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呼吸道合胞病毒感染的药物治疗进展

呼吸道合胞病毒感染的药物治疗进展

作者：

白华王刚，刘恩梅，陆彪

【关键词】呼吸道合胞病毒感染

呼吸道合胞病毒（RSV）是婴幼儿下呼吸道感染的重要病原，其主要病变累及毛细支气管，亦可累及支气管和肺泡而致RSV肺炎，临床表现为发热、咳嗽和呼吸困难、喘憋等，RSV所致肺炎临床表现较危重，病死率高，故受到极大的关注。

长期以来，临床上尚无抗RSV感染的特效药物，亦无安全有效的抗RSV感染的疫苗。

多年研究表明西医治疗RSV感染疗效不理想。

中药是中华医学的瑰宝，来源广泛，抗病毒作用正日益受到人们的重视。

故本文就RSV下呼吸道感染的中、西药治疗进展作一介绍：

1RSV的特性

RSV属副粘病毒科肺炎属，是一种有胞膜的单股负链RNA病毒，有大约15000个氨基酸，有1个血清型可分为A、B两个亚型。

RSV的传播方式主要是通过飞沫传播，其次污染的手指直接将病毒接种到鼻粘膜和眼粘膜也是引起感染的重要传播途径［1］。

RSV是一个世界范围内严重危害婴幼儿健康的最常见的呼吸道感染性病原体，首次感染多发生在1岁以内的婴儿，尤其是2～6个月的婴幼儿，是造成婴儿期住院的主要原因之一［2］，同时也是儿童支气管哮喘发生的重要危险因素之一。

Martinez等［3］发现一部分患儿在生命早期发生RSV下呼吸道感染后，75%～95%患儿可能发展为反复咳嗽和喘息，其喘息症状可反复发生，持续到3岁以上，23%的患儿发展为儿童哮喘，如果存在过敏体质和（或）哮喘家族史可增加这种危险性。

RSV也能造成成年人感染，大约50%的成人哮喘加重由RSV感染引起。

RSV感染后形成的免疫机制中，呼吸道局部免疫占主导地位。

感染在6个月以下婴儿较为严重，与免疫方面尚不成熟有关。

2抗RSV下呼吸道感染化学药物治疗进展

2.1抗病毒药物

2.1.1利巴韦林利巴韦林是美国食品药品管理局（FAD）批准治疗RSV感染的药物，是公认对RSV有一定疗效的广谱抗病毒药物。

该药的抗病毒机制除能抑制磷酸肌苷脱氢酶外，还是一种免疫调节因子，最重要的是它可以通过RNA聚合酶结合于病毒基因组中，导致病毒基因出现致命的基因突变，直接产生抗病毒效应［4］。

但用该药病人需监护以及药物对病人和医护人员可能存在潜在毒性，因此，专家建议对患严重RSV感染或具有高危因素的RSV感染患儿考虑使用该药［5］。

2.1.2干扰素干扰素为人体在外源性或内源性诱因作用下产生的一种有广谱抗病毒活性的低分子糖蛋白，通过抑制病毒进入细胞，抑制病毒蛋白的翻译及病毒颗粒的装配，激活巨噬细胞及自然杀伤细胞，增加细胞因子的产生和调节免疫球蛋白的合成［6］，从而发挥抗病毒的生物学功能。

有学者对毛细支气管炎患儿在常规抗炎、平喘等综合治疗的基础上加用重组人干扰素α1b，结果治疗组在咳嗽、喘憋、肺部哮鸣音、湿啰音消失时间上较对照组明显缩短，差异均有统计学意义［7］。

α1b干扰素雾化吸入治疗RSV肺炎，可促进临床症状和体征恢复，缩短病程，还可调节该病毒感染后的免疫功能紊乱，诱导产生内源性干扰素，对预防RSV肺炎后的哮喘有积极意义［8］。

但某些患者在应用干扰素过程中，除了常见的不良反应如发热畏寒、肌肉疼痛、头痛、疲乏、纳差、恶心外，还可能出现一些少见的、严重的不良反应，如血糖增高、急性再生障碍性贫血、过敏性紫癜、过敏性休克、骨髓造血功能停滞等，临床应予以足够的重视。

2.2支气管扩张剂

支气管扩张剂用于治疗RSV感染患儿的喘鸣，但其疗效也有争议。

Bertrand等［9］观察了雾化吸入肾上腺素或沙丁胺醇的疗效及安全性，发现了肾上腺素较沙丁胺醇可更快地降低临床评分，且两者同样安全。

但另一项研究则显示肾上腺素雾化吸入并不比安慰剂或一般支持治疗效果更好。

支气管扩张剂用于治疗RSV感染的疗效不肯定。

2.3激素类抗炎药

糖皮质激素能有效抑制气道中免疫细胞的活动及减少炎性物质的分泌，对RSV感染引起的炎症和免疫病理的不同阶段均有明显的非特异性抑制作用，可明显抑制小支气管及肺泡炎症，抑制变态反应，使呼吸功能较快地恢复正常，肺部啰音消失更快，有利于减少呼吸道感染诱发的气道高反应。

万永霞［10］在RSV感染传统综合治疗的基础上，治疗组加用小剂量的泼尼松龙，结果显示治疗组在改善患儿的症状和体征、缩短住院时间、临床总有效率等明显优于对照组，能够迅速缓解毛细支气管炎的喘憋症状，缩短病程。

2.4免疫调节剂

2.4.1丙种球蛋白丙种球蛋白可活化TH1细胞，促进IL2的产生，纠正TH2优势免疫应答，抑制炎症细胞趋化和阻断其激活［11］。

刘承梅［12］在RSV感染患儿常规治疗基础上加用丙种球蛋白400mg/（kg·d），连用3d，喘憋症状和肺部体征消失时间均较对照组明显缩短（P<0.001）。

提示静脉免疫球蛋白治疗毛细支气管炎能缩短患儿病程、较快减轻患儿的临床症状。

但应用丙种球蛋白时可能发生类过敏反应，如不适、荨麻疹、咳嗽、发热，严重者可发生过敏性休克。

2.4.2呼吸道合胞病毒免疫球蛋白（RSVIGIV）是一种含高浓度的特异性抗RSV的保护性中和抗体，可用于高危儿预防。

以往临床研究显示在RSV肺炎或毛细支气管炎的患儿中，静脉注射能明显减少RSV排毒，并明显提高患儿的血氧饱和度，有一定的治疗作用。

但Rodriguez等［13］研究表明用RSVIGIV治疗因RSV感染而住院的高危儿效果并不明显。

因此有必要进行更规范的研究和探讨。

2.4.3单克隆抗体Palivizumab是FAD于1998年批准进入临床试验的人源化单克隆抗体，它与RSVF蛋白（FusionProtein）的A抗原决定基结合，从而中和病毒，抑制其入侵宿主细胞，主要用于早产儿、支气管肺发育不良等高危患儿预防RSV引起的下呼吸道严重疾病，已证明其对RSVA株和B株均有效。

高危患儿对每四周肌肉注射或静脉注射Palivizumab15mg/kg耐受良好，无严重副作用出现，并能达到目标血清浓度（>40μg/mL）。

但其价格昂贵，不适于普遍推广。

3抗RSV下呼吸道感染的基因治疗

目前有几种靶向病毒核苷酸的反义基因治疗方式：

反义寡核苷酸、核酶、脱氧核酶和近几年新发现的RNA干扰技术。

反义寡核苷酸须与靶序列结合，通过改变其空间构象或依赖细胞内的核糖核酸酶才能发挥作用，而不同细胞内核糖核酸酶活性水平变化较大，对反义寡核苷酸转移敏感性可能大不相同，使其应用受到限制，另外，反义寡核苷酸转移的效率、靶向特异性以及半衰期长短都是目前应用反义寡核苷酸治疗RSV感染需要进一步解决的问题。

针对RSV核酶的研究目前尚未见文献报道。

脱氧核酶能明显改善RSV所致的细胞病变，推迟病毒感染早期细胞的超微结构变化，并能明显提高感染RSV后细胞的存活率，但其也面临着如何有效的进入细胞、准确的细胞内定位、对抗核酸酶降解等问题。

RNA干扰能抑制RSVP蛋白和F蛋白的表达及细胞间的融合改变，并且其作用是特异性的，没有启动干扰素系统。

但这些都是在体外实验研究证实的，尚没有应用于临床。

4抗RSV下呼吸道感染的疫苗

目前候选疫苗的开发主要基于RSV的分子病毒学，策略包括亚单位疫苗、减毒活疫苗和DNA疫苗。

其中，亚单位疫苗和减毒活疫苗最有前途，已被用于临床试验。

多肽类疫苗、病毒载体疫苗和DNA疫苗的研究仍在动物实验阶段，尚有许多问题有待解决。

5抗RSV下呼吸道感染的中药治疗进展

近年来有许多关于传统中药治疗RSV感染的实验研究，发挥中草药的优势，从整体出发，标本兼治，并通过临床验证取得了较好疗效。

给药途径也从传统的口服汤剂发展到口服液、静脉注射、雾化吸入、敷贴给药等多种途径。

我国传统中药治疗RSV感染有着广阔的发展前景，现分述如下：

5.1单味药

5.1.1柴胡柴胡具有解热、镇痛、镇静、镇咳、抗炎、抗病原体和抗溃疡等药理作用［14］。

临床上常用于治疗感冒、上呼吸道感染、肺炎等，还用于治疗肝炎、流行性腮腺炎和单纯疱疹病毒性角膜炎等病毒感染性疾病［15］。

刘萍等［16］将长成单层的Vero细胞分别用10、100和1000半数细胞感染量（TCID50）的病毒感染，每个TCID接种8管，其中4管做柴胡组，4管做病毒对照组，另设4管正常药物细胞对照组，把所有培养管放入培养箱中旋转1周，每天记录细胞病变（CPE），当病毒对照组有50%～75%CPE时判断结果，发现当病毒感染量等于100TCID50时，柴胡组有25%CPE，而病毒对照组有50%～75%CPE；当病毒感染量小于100TCID50时，柴胡组无CPE出现，而病毒对照组有25%CPE，正常药物细胞对照组无CPE出现，表明柴胡具有抗RSV作用。

5.1.2喜炎平其主要成分为水溶性穿心莲内酯磺化物，具有解热、抗炎、促进肾上腺皮质功能及镇痛作用，能提高体液免疫能力，具有灭活呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒等多种病毒的作用。

杨晋等［17］在对症治疗基础上采用喜炎平注射液静脉滴注治疗毛细支气管炎，并与利巴韦林比较，结果喜炎平组总有效率95%，利巴韦林组总有效率为75%（χ2=4.80，P<0.05），表明喜炎平注射液是一种有效抗RSV的中药制剂，治疗毛细支气管炎效果好。

此外有众多文献报道荔枝核、甘草、艾叶、穿心莲、莪术、败酱草等均有一定的抗RSV的作用。

5.2复方制剂

5.2.1五虎汤五虎汤为中医学治疗小儿外感喘证的传统名方，经多年的临床经验证实，五虎汤治疗小儿阵发性喘憋性肺炎疗效可靠。

体外实验研究显示在对RSV空斑和病毒繁殖量有降低作用，在动物体内对小鼠肺组织病毒滴度有降低作用，对小鼠肺组织炎症有改善作用［18］。

5.2.2金贝清肺颗粒金贝清肺颗粒具有清热解毒、化痰止咳、宣肺平喘之功效，金贝清肺颗粒所含金银花、连翘等具有抗病毒作用。

有研究表明将金贝清肺颗粒用于RSV肺炎动物模型，结果显示该药物在0.36g/kg剂量开始对RSV有抑制作用，到1.45g/kg剂量即可完全抑制RSV在肺组织的增殖，而使动物免于感染RSV性肺炎，该作用在0.72g/kg剂量以上明显优于利巴韦林［19］。

5.2.3双黄连粉针双黄连粉针剂是由金银花、连翘、黄芩三味组成的纯中药制剂，具有清热解毒功效。

早在1988年张兴录体外实验已证实双黄连对RSV具有抑制作用［20］，对RSV感染模型动物雾化给药证明其可降低小鼠肺病毒滴度，且无毒副作用［21］。

双黄连粉针有抑制病毒复制的作用，也可使患儿RSV检出率降低，加速病情缓解，减轻患儿呼吸道症状、体征，减慢呼吸率，加快退热过程；可提高氧分压和改善喘憋，使X线胸片中肺气肿阴影减轻及加快炎症吸收。

此外，为了减少全身用药造成的不良反应，有学者采用雾化吸入、局部敷贴等方法治疗RSV感染，并取得良好疗效。

中药在治疗RSV下呼吸道感染有很大的发展潜力，孟秀芳等将临床应用30年的验方“柴葛退热汤”制成的“柴葛退热灵”口服液，退热效果较双黄连口服液快而持久，并且未发现体温异常回升现象［22］。

在以上基础上利用现代制剂工艺将其进一步制成柴葛口服液供临床观察应用多年，证明对多种病毒（包括RSV）、细菌所致的上感、腮腺炎、高热等症有确切的疗效［23］，为RSV所致下呼吸道感染治疗提供了又一良药。

综上所述，抗病毒化学药物治疗RSV感染疗效不够理想，存在潜在的毒副作用；激素、支气管扩张剂疗效又不肯定；被动免疫药物IVIG、RSVIGIV和Palivizumah防治RSV感染价格昂贵，很难为大众所接受；基因治疗和疫苗预防尚在研究阶段；而中药治疗小儿RSV感染疗效显著，不良反应相对较少，价格低廉，而且中药在剂型及给药途径等方面都有所创新，并针对小儿服药较为困难的特点，在科学实验的基础上进行剂型改革，将开发出更多疗效突出、安全方便、口感良好、质量可靠的中药新制剂。

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