艾拉莫德联合稳定剂量的甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎患者的临床试验日本.docx

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艾拉莫德联合稳定剂量的甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎患者的临床试验日本

艾拉莫德联合稳定剂量的甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎患者：

一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验

摘要

目的研究艾拉莫德（T-614）对单用甲氨蝶呤（MTX）不能完全缓解的活动性类风湿关节炎日本患者的疗效和安全性。

方法在此多中心、双盲、对照临床试验中，总共253名患者按照2：

1的比例被随机分入艾拉莫德组或安慰剂组。

艾拉莫德口服给药，前4周剂量为25mg/日（每天一次，每次25mg），后20周剂量为50mg/日（每天两次，每次25mg）。

两组患者均给予MTX，剂量为6或8mg/周。

结果第24周时，艾拉莫德组中达美国风湿病学会20%改善标准（ACR20）的比例为69.5%，而安慰剂组为30.7%（P<0.001）。

同时观察到ACR50、ACR70、健康调查问卷残疾指数、疾病活动分数28<3.2及类风湿因子均有显著改善。

最常报告的不良事件（AEs）是血清铁减少、鼻咽炎和淋巴细胞减少。

这些AEs是轻度或中度的。

未发生死亡。

结论研究结果表明，艾拉莫德和MTX联合治疗是有效的，且安全性可控。

关键词病症缓解性抗风湿药物；艾拉莫德；甲氨蝶呤；类风湿关节炎；T-614

简介

类风湿关节炎（RA）是一种可导致永久性关节损伤的全身炎症性关节炎，发病率和致死率高。

甲氨蝶呤（MTX），一种病症缓解性抗风湿药物（DMARDs），由于其有效性、可接受的安全性和价格低，被广泛用于初期RA治疗。

最近，报道了MTX与生物制剂，如英夫利昔单抗、阿达木单抗或其他小分子抗风湿药物如柳氮磺胺吡啶、来氟米特和布西拉明联合治疗的疗效优于其单独治疗。

美国风湿病学会（ACR）2008指南推荐，非生物和生物DMARDs的使用，应根据RA的疾病持续时间、疾病活动性、预后因素及使用DMARDs的前期经验，包括MTX单独治疗之前的失败经验。

最近，治疗方法的选择主要由患者和医生的偏好、副作用和价格来决定。

由于患者在疗效、毒性和不可预测的停药需求方面对可用药物的响应表现出差异，因此使用新型小分子抗风湿药物与MTX联合治疗比生物制剂可提供更多选择，特别是在变更药物和减少治疗费用方面。

艾拉莫德（T-614）是一种小分子抗风湿药物，对于活动性RA的日本患者，达ACR20%改善标准（ACR20）的比例不劣于柳氮磺胺吡啶（艾拉莫德63.1%，柳氮磺胺吡啶57.7%）。

在培养的人滑膜细胞和急性单核细胞性白血病细胞中，艾拉莫德抑制了肿瘤坏死因子α诱导的白介素（IL）-6、IL-8的生成，并通过抑制NF-kB的活性来抑制单核细胞趋化蛋白1。

通过直接作用于人B淋巴细胞而不影响B淋巴细胞的增殖，艾拉莫德也减少了免疫球蛋白（Ig）的生成。

在临床试验中，与安慰剂相比，艾拉莫德显著减少了活动性RA患者的类风湿因子及IgG、IgM和IgA的生成。

因此，认为艾拉莫德是作用机制独特的有临床效果的DMARD。

最近研究显示，细胞外腺苷释放的增加和淋巴毒素如氨和超氧化物生成的减少与MTX的抗炎机制有关。

因此，MTX与艾拉莫德联合可能对RA治疗有协同作用，但至今仍未见RA患者使用艾拉莫德与MTX联合治疗的疗效报道。

此随机、双盲临床试验将对MTX响应不足的患者使用艾拉莫德+MTX治疗和安慰剂+MTX治疗进行对比，并用ACR20、ACR50、ACR70、健康调查问卷残疾指数（HAQ-DI）、对28个关节计数的疾病活动分数（DAS-28）和类风湿因子评价了疗效。

患者和方法

患者

签署了知情同意书的患者可入组本研究。

合格的患者是根据ACR标准诊断为活动性RA少于10年的患者。

他们的年龄为20至<70岁，MTX治疗（≥6mg/周）12周以上仍患有活动性RA，包括了在研究入组前使用低剂量MTX（6-8mg/周）至少8周的患者。

合格的患者也满足以下标准：

6个以上关节压痛（末梢指间关节除外）、4个以上关节肿胀（末梢指间关节除外）、红细胞沉降速度（ESR）大于28mm/h或血清C反应蛋白（CRP）浓度在1.0mg/dL以上。

在开始研究治疗之前设立了4周的洗脱期以清除之前服用的DMARDs（除MTX外）或免疫抑制药物。

为了清除生物抗风湿制剂，设立了3个月的洗脱期；为了清除来氟米特和其他RA临床试验药物，设立了6个月的洗脱期。

如果患者在给研究药物之前一直服用稳定剂量的非甾体抗炎药（NSAIDs）和皮质类固醇长达4周以上，可以在研究期间使用等同于7.5mg以下泼尼松龙的此类药物作为伴随治疗。

排除标准如下：

由肝功能试验结果异常显示的肝功能损伤[即，天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）高于正常上限]，已知的造血障碍（绝对白细胞数<4000/µL，血小板数<100,000/µL，血红蛋白浓度<9.0g/µL），血清乙肝或丙肝检查结果为阳性，怀孕或哺乳，有药物或酒精滥用史，持久或严重的感染，活动性消化系统疾病，之前用艾拉莫德治疗过、体重<40kg及诊断为SteinbrockerⅣ级的RA。

研究设计

在2009年8月至2011年2月之间，本研究在日本的99个医疗机构内进行。

由研究申办方（日本东京ToyamaChemicalandEisai）提供研究用药。

组织了一个独立的疗效和安全性评估委员会，来讨论研究方案的修改和研究的提前终止。

研究的进行符合赫尔辛基宣言。

各机构的伦理委员会均批准了本研究方案。

此研究已在http:

//clinicaltrials.gov网上登记（NCT00965757）。

研究包括4周的观察期和24周的双盲治疗期。

合格的患者按照2：

1的比例被随机分入艾拉莫德组（艾拉莫德+MTX）或安慰剂组（安慰剂+MTX）。

艾拉莫德口服给药，前4周剂量为25mg/日（每天一次，每次25mg），后20周剂量为50mg/日（每天两次，每次25mg）。

两组患者均给予MTX，剂量为6或8mg/周。

在治疗期间，两组患者均给予低剂量的MTX6或8mg/周和叶酸5mg/周。

疗效和安全性的测定

主要疗效终点是在第24周或末次观测值结转（LOCF）时达ACR20的患者比例（整个分析集）。

对临床好转的评价是根据68个疼痛关节数量和66个肿胀关节数量得到20%改善，或以下5个标准中有3个出现20%改善：

患者以视觉模拟评分法对疼痛强度的评价（VAS，0-100mm）、患者以VAS法对疾病活动性的整体评价（0-100mm）、医生以VAS法对疾病活动性的整体评价（0-100mm）、HAQ-DI和CRP或ESR。

次要终点包括ACR50、ACR70、各ACR组分、DAS28-CRP和HAQ-DI。

HAQ-DI分数降低表示有改善，降低超过0.22代表最低的临床重要差异。

根据DAS28分数评价疾病的活动状态，缓解（<2.6）、轻度疾病活动性（<3.2）、中度疾病活动性（≥3.2且≤5.1）或重度疾病活动性（>5.1）。

每隔8周，进行一次这些评价。

以不良事件报告，实验室对血液学、血液化学、尿分析和肝功能变化的分析，及身体检查来评估安全性。

这些评估在观察期和治疗期的每次访问时（治疗开始后第0、2、4、6、8、10、12、16、20和24周）进行。

统计学分析

假设艾拉莫德组的ACR20为50%，而安慰剂组为25%，为了使ACR20缓解率在以Fisher’s精确检验为90%把握度且α为0.05的情况下显示出25%的差异，估计两组所需的样本量分别为128名和64名患者（随机比例为2：

1）。

考虑到患者可能脱落，估计需240名受试者（艾拉莫德组160名患者，安慰剂组80名患者）。

比较组间的人口统计学和基线参数，用t检验比较连续变量，用Fisher’s精确检验比较分类变量。

所有疗效分析主要以整个分析集进行，整个分析集定义为至少接受一个剂量研究药物的所有随机患者，其中至少一个双盲药物的疗效评价是可用的。

以Fisher’s精确检验，比较了艾拉莫德组和安慰剂组之间的主要疗效终点，即第24周时的ACR20（LOCF）。

对于ACR20，也列出了符合方案集的结果。

汇总统计并列出了每组中各ACR核心组分、免疫检测值、HAQ-DI和DAS28相对于基线值的变化，用配对t检验进行组内比较，用t检验进行组间比较。

所有安全性分析以安全性分析集进行，安全性分析集定义为至少接受一个剂量研究药物的所有随机患者，其中至少一个双盲药物的安全性评价是可用的。

计算了不良事件的发生率，用Fisher’s精确检验进行了两组间的比较。

检验的显著性水平如下：

组间均匀性双侧15%，组间和组内比较双侧5%。

结果

患者参数

总共评价了389名患者的入组资格。

在这些患者中，将253名合格患者以2：

1的比例随机分入艾拉莫德组（n=165）和安慰剂组（n=88）（图1）。

由于疗效和安全性数据不可用，艾拉莫德组中的1名患者被排除出安全性分析集和整个分析集。

因违背方案、违反资格或/和提前中断药物治疗（少于16周或因症状恶化少于8周），共有34名患者（艾拉莫德组的20名患者和安慰剂组的14名患者）被排除出符合方案集。

被评估资格的患者

（n=389）

筛选期脱落的患者

（n=136）

治疗的患者

（艾拉莫德+MTX；n=165）

（安慰剂+MTX；n=88）

分析时排除的患者

（艾拉莫德+MTX；n=1）

（安慰剂+MTX；n=0）

安全性分析集

（艾拉莫德+MTX；n=164）

（安慰剂+MTX；n=88）

整个分析集

（艾拉莫德+MTX；n=164）

（安慰剂+MTX；n=88）

分析时排除的患者

（艾拉莫德+MTX；n=20）

（安慰剂+MTX；n=14）

符合方案集

（艾拉莫德+MTX；n=144）

（安慰剂+MTX；n=74）

图1随机方案和患者配置。

合格的患者按照2：

1的比例被分入艾拉莫德组（艾拉莫德+MTX）或安慰剂组（安慰剂+MTX）。

MTX甲氨蝶呤

未完成24周治疗的患者百分比，艾拉莫德组为10.3%，安慰剂组为20.5%；由于症状恶化中断研究的患者，艾拉莫德组为4.2%，安慰剂组为12.5%；由于不良事件中断研究的患者，艾拉莫德组为4.2%，安慰剂组为3.4%。

表1列出了基线时的人口统计学资料，表2列出了基线时安全性分析集和整个分析集的患者临床参数。

基线时，组间没有统计学意义的显著性差异（P<0.15）。

每组中均有92%患者用NSAIDs治疗过。

每组中均仅有1名患者以前用生物DMARDs治疗过。

艾拉莫德和安慰剂组中，分别有37.2%和31.8%患者有非生物DMARDs（MTX除外）和/或免疫抑制剂的治疗史。

表1基线时，活动性类风湿关节炎患者的人口统计学资料（整个分析集）

艾拉莫德+MTX

（n=164）

安慰剂+MTX

（n=88）

女性，n（%）

134（81.7）

70（79.5）

年龄（SD），岁

54.8±9.9

53.5±10.0

年龄≥65岁，n（%）

32（19.5）

16（18.2）

RA持续时间（SD），月

53.8±35.0

50.3±34.0

类风湿因子阳性，n（%）

128（78.0）

67（76.1）

抗-CCP抗体阳性，n（%）

144（87.8）

78（88.6）

以前用除MTX外的DMARDs

治疗过，n（%）

61（37.2）

28（31.8）

伴随药物治疗，n（%）

NSAIDs

151（92.1）

81（92.0）

皮质类固醇

86（52.4）

48（54.5）

叶酸

164（100）

88（100）

基线时的MTX，n（%）

6mg/周

53（31.1）

27（30.7）

8mg/周

113（68.9）

61（69.3）

数值为患者数量（%）或均值±SD

RA类风湿性关节炎，CCP环瓜氨酸肽，DMARDs病症缓解性抗风湿药物，NSAIDs非甾体抗炎药，MTX甲氨蝶呤

ACR缓解率

ACR20缓解率是本研究的主要疗效终点，用艾拉莫德治疗24周后ACR20缓解率（LOCF）比用安慰剂治疗后有显著改善：

整个分析集内，69.5%（艾拉莫德）与30.7%（安慰剂）（P<0.001）。

相似地，次要疗效终点第24周时的ACR50和ACR70，艾拉莫德组显著高于安慰剂组：

ACR50分别为38.4%和15.9%（P<0.001），ACR70分别为17.1%和5.7%（P=0.010）。

图2展示了ACR20缓解率在治疗期间的变化，表明用艾拉莫德治疗8和16周后，ACR20也比安慰剂得到了显著改善。

图2中的数据是基于观察实例所得。

根据符合方案集分析ACR20时，艾拉莫德组的ACR20（71.5%）显著高于安慰剂组（35.1%）（P<0.001）。

表2第24周时次要变量相对于基线值的平均变化（LOCF）（整个分析集）

艾拉莫德+MTX

（n=164）

安慰剂+MTX

（n=88）

P值a

压痛关节数量（n）

基线值

12.5±6.5

13.3±8.1

相对于基线值的变化

-7.4±6.0

-4.6±7.8

0.001

肿胀关节数量（n）

基线值

11.5±6.3

11.1±5.7

相对于基线值的变化

-6.5±5.9

-2.9±6.7

<0.001

患者对于疼痛的评价（mm）

基线值

47.5±22.2

46.4±23.1

相对于基线值的变化

-22.0±23.8

-2.5±27.0

<0.001

患者对于疾病活动性的整体评价（mm）

基线值

47.7±24.3

50.1±23.5

相对于基线值的变化

-21.2±26.4

-5.0±27.1

<0.001

医生对于疾病活动性的整体评价（mm）

基线值

52.6±18.3

53.2±19.0

相对于基线值的变化

-27.1±19.3

-10.4±26.6

<0.001

HAQ-DI

基线值

0.82±0.55

0.73±0.51

相对于基线值的变化

-0.35±0.45

0.03±0.55

<0.001

C反应蛋白浓度（mg/dL）

基线值

1.84±1.94

1.71±1.58

相对于基线值的变化

-0.53±2.07

0.47±2.03

<0.001

红细胞沉降速度（mm/h）

基线值

45.6±21.0b

41.8±22.5

相对于基线值的变化

-9.3±20.8b

2.6±19.7

<0.001

类风湿因子（U/mL）

基线值

117.1±181.9

147.9±279.1

相对于基线值的变化

-37.4±63.0

31.7±190.9

<0.001c

IgG（mg/dL）

基线值

1535±377

1517±350

相对于基线值的变化

-152±190

15±151

<0.001c

IgM（mg/dL）

基线值

129±154

124±63

相对于基线值的变化

-15±25

5±22

<0.001c

IgA（mg/dL）

基线值

311±123

307±109

相对于基线值的变化

-42±41

-2.3±38

<0.001c

DAS28-CRP

基线值

4.87±0.89

4.97±0.86

相对于基线值的变化

-1.51±1.22

-0.66±1.28

<0.001

HAQ-DI缓解患者（>0.22），n（%）

104（63.4）

32（36.4）

<0.001

数值以均值±SD的形式表示。

a除非另有说明，以t检验对变化值进行组间比较。

bn=163

c以Wilcoxon秩和检验进行组间比较。

HAQ-DI健康调查问卷残疾指数、DAS28用28个关节计数的疾病活动分数、CRPC-反应蛋白浓度

第24周时整个分析集中艾拉莫德组的ACR20缓解率与RA疾病持续时间无关；发生ACR20缓解的比例：

<2年的占71.1%（45名患者中的32人），2-5年的占64.0%（32/50），5-10年的占72.5%（50/69）。

安慰剂组的相应值分别为29.2%（7/24）、34.5%（10/29）和28.6%（10/35）。

而且，第24周时艾拉莫德组的ACR20不受是否有DMARDs（MTX除外）和/或免疫抑制剂治疗史的显著影响；有和没有此治疗史时，出现ACR20缓解的患者分别占65.6%和71.8%（P=0.483）。

安慰剂组的相应值分别为21.4%和35.0%。

各ACR核心组分、免疫检测值、HAQ-DI和DAS28相对于基线值的变化

第24周时次要变量相对于基线值的变化（LOCF）列于表2。

艾拉莫德组中，第24周时的压痛关节数量、肿胀关节数量、患者对疼痛的评价、患者对疾病活动性的整体评价、医生对疾病活动性的整体评价、CRP浓度和ESR速度较基线时均有显著改善（所有值的P≤0.001；组内配对t检验比较）。

安慰剂组中，第24周时的压痛关节数量、肿胀关节数量及医生对疾病活动性的整体评价较基线时有显著改善，但患者对疼痛的评价、患者对疾病活动性的整体评价及ESR速度较基线时未见显著改善。

而且，安慰剂组的CRP浓度显著恶化（P=0.032；组内比较）。

第24周时艾拉莫德组压痛关节数量、肿胀关节数量、患者对疼痛的评价、患者对疾病活动性的整体评价、医生对疾病活动性的整体评价、CRP浓度及ESR较基线值的变化显著大于安慰剂组（所有值的P≤0.001）。

第24周时艾拉莫德组的类风湿因子较基线值有显著改善（P<0.001；组内比较），但是安慰剂组的类风湿因子更为严重，尽管不显著（P=0.652；组内比较）。

第24周时艾拉莫德组的血清IgG、IgM和IgA总量较基线值显著减少（所有值的P<0.001；组内比较），而安慰剂组较基线值无显著变化。

第24周时艾拉莫德组类风湿因子较基线值的变化显著大于安慰剂组（P<0.001）（表2）。

相似地，艾拉莫德组IgG、IgM和IgA总量的变化也显著大于安慰剂组（所有值的P<0.001）（表2）。

图2艾拉莫德组和安慰剂组中达到美国风湿病学会类风湿关节炎20%改善标准（ACR20）的患者比例在治疗期间的变化。

数据的依据是观察到的实例

第24周时艾拉莫德组以HAQ-DI表征的身体功能较基线值有显著改善（P<0.001；组内比较），但安慰剂组几乎未见变化。

艾拉莫德组HAQ-DI的平均变化为-0.35，与安慰剂组的平均变化0.03有显著差异（P<0.001）。

第24周时艾拉莫德组HAQ-DI达到最低临床重要差异（-0.22）的患者（LOCF），明显多于安慰剂组（分别为63.4%和36.4%；P<0.001）。

第24周时整个分析集中艾拉莫德组的疾病活动分数（DAS28-CRP）均值为3.37±1.18，显著低于安慰剂组的分数4.31±1.31（P<0.001）。

艾拉莫德组缓解（DAS28-CRP<2.6）的患者（LOCF），显著多于安慰剂组（分别为27.4%和9.1%；P<0.001）。

艾拉莫德组出现轻度疾病活动性（DAS28-CRP<3.2）的患者，明显多于安慰剂组（分别为47.6%和20.5%；P<0.001）（图3）。

艾拉莫德+MTX安慰剂+MTX

轻度疾病活动性

重度疾病活动性

轻度疾病活动性

重度疾病活动性

中度疾病活动性

缓解

缓解

中度疾病活动性

%患者

图3基线和24周治疗末期（LOCF）时低、中和重度RA疾病活动性和缓解的患者百分比（整个分析集）。

疾病活动的度量为DAS28-CRP；缓解（DAS28<2.6），轻度疾病活动性（<3.2），中度疾病活动性（≥3.2且≤5.1），重度疾病活动性（>5.1）。

DAS28用28个关节计数的疾病活动分数、CRPC-反应蛋白

安全性

艾拉莫德组80.5%的患者报告了不良事件（AEs），安慰剂组为75.0%，两组间无明显差异。

发生AEs的老年（≥65岁）患者，在艾拉莫德组占96.9%，在安慰剂组占81.3%，而发生AEs的年轻（<65岁）患者，分别为76.5%和73.6%。

表3列出了≥5%患者发生的AEs。

表3中列出了所有AEs的发生率，均未见组间有统计学意义的显著性差异。

艾拉莫德组和安慰剂组中最常报告的AEs是用药事管理医学词典-首选词编码的血清铁减少、鼻咽炎和淋巴细胞数量减少。

这些AEs是轻度或者中度的。

艾拉莫德组中有7名患者因以下AEs中断了研究：

细胞标记物（KL-6）增加、间质性肺病、口腔炎、白细胞数量减少、背痛、腹泻/侧腹部疼痛和贫血/白细胞数量减少/红细胞数量减少/血红蛋白减少/红细胞比容减少。

安慰剂组中有3名患者因以下AEs中断了研究：

滑膜破裂、心力衰竭和关节扭伤。

艾拉莫德组中有5名患者报告了严重AEs（胃十二指肠溃疡、腱断裂、一氧化碳中毒、间质性肺病和视网膜出血），安慰剂组中有3名患者报告了严重AEs（滑膜破裂、输卵管癌和心力衰竭）。

未报告死亡。

表3≥5%患者发生的不良事件

艾拉莫德+MTX

（n=164）

安慰剂+MTX

（n=88）

鼻咽炎

28（17.1）

14（15.9）

咽炎

7（4.3）

6（6.8）

上呼吸道炎症

9（5.5）

2（2.3）

口腔炎

11（6.7）

2（2.3）

淋巴细胞数量减少

23（14.0）

8（9.1）

AST增加

16（9.8）

5（5.7）

ALT增加

9（5.5）

7（8.0）

β2-微球蛋白增加

13（7.9）

2（2.3）

β2-微球蛋白尿增加

11（6.7）

1（1.1）

血清铁减少

35（21.3）

16（18.2）

数值为患者数量（%）

AST天冬氨酸转氨酶，ALT丙氨酸转氨酶

艾拉莫德组和安慰剂组均报告了ALT和AST升高（表3）。

观察到艾拉莫德组中有3名患者（1.8%）的ALT和AST浓度高于100U/L，安慰剂组中有2名患者（2.3%）。

没有患者因ALT和AST升高而中断研究治疗。

艾拉莫德组中有1名患者的白细胞（<2.0╳103/µL）和红细胞（<2.5╳106/µL）数量出现了显著减少；这些异常的实验室结果在患者停止研究治疗后得以恢复。

所有组内均未观察到血压较基线值变化的明显趋势。

讨论

本研究首次证实了两个小分子RA制剂，艾拉莫德和MTX联用，相较于安慰剂和MTX，对MTX响应不足的活动RA患者有统计学和临床意义的改善。

第24周时艾拉莫德组的主要终点ACR20缓解率为69.5%，而安慰剂组为30.7%（P<0.001）。

第8周和第16周时艾拉莫德组的ACR20缓解率比安慰剂组有显著改善（图2）。

用艾拉莫德治疗24周，ACR50、ACR70、HAQ-DI和DAS28-CRP均优于安慰剂组。

最近，治疗指南提议临床实践中RA的治疗目标是缓解病情，轻度疾病活动性被设为可接受的治疗目标，特别是对于长期患病、大量关节损伤和之前几个治疗均失败的患者。

在当前研究中，基线时，两组RA的平均持续时间是4年以上，压痛和肿胀关节的数量分别为≥6和≥4。

因此，我们认为入选至当前研究的患者的治疗目标是“轻度疾病活动性”（DAS28-CRP<3.2）。

治疗24周后，艾拉莫德组中达到此目标的患者占47.6%，安慰剂组中占20.5%。

基线时，艾拉莫德组轻度疾病活动性的患者占1.2%，安慰剂组占0%。

而且，艾拉莫德组中临床缓解（DAS28-CRP<2.6）的患者占27.