治疗性血液成分单采.docx
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治疗性血液成分单采
治疗性血液成分单采进展
一、概述
治疗性血液成分单采〔Therapeuticapheresis，TA〕借助可以连续流动的血液成分别离机，去除引起疾病的特定成分，回输其余的、或者是替代的成分。
可以快速地改变血液的组成成分，对于血细胞或血浆数量和质量异常所导致的疾病可以起到快速而有效的初始治疗作用。
按照不同目的TA可以分成三类：
血细胞去除〔bloodcelldepletion〕、血液成分置换（bloodcomponentexchange）和血液成分调整（bloodcomponentmodification）［表1］。
血细胞去除主要用以去除过多的血小板和白细胞，以及用于造血干细胞、淋巴细胞的采集，通常在血液科开展较多；血浆置换以红细胞和血浆为目标，对大量抗体介导的疾病有效，其中以非血液系统疾病多见。
由于采取了连续的血液流动方式，对心血管系统影响微小；一次性密闭式管道防止了别离过程的污染，所以单采过程的平安性毋容置疑，目前已经广泛用于健康献血者的成分献血中，但本文重点讨论治疗性单采的进展，不包含此局部内容。
表1.治疗性血液成分单采分类
分类
原理和目标
I.血细胞去除
A.血小板单采
别离并采集患者血小板，以减少血小板计数。
B.白细胞单采
别离并采集患者白细胞〔如，白血病细胞〕，以晶体或胶体液替代，有时需补充采集过程中丧失的红细胞，其目的是减少循环血中异常的白细胞。
a.治疗性白细胞去除
b.采集血液祖细胞
c.采集淋巴细胞
II.血液成分置换
A.血浆置换
别离含有致病因子的患者血浆，以正常供者的血浆、白蛋白或胶体∕晶体代替，减少患者血浆内致病因子〔如致病的抗体〕。
B.红细胞置换
别离患者的红细胞以正常供者红细胞和∕或胶体代替，减少红细胞量〔如，镰刀形红细胞〕。
III.血液成分调整
A.选择性提取血浆成分
别离血浆并经过过滤，选择性的去除致病的免疫球蛋白。
B.光别离置换法
别离采集患者血浆，在体外以补骨脂素和紫外线A处理，然后回输。
二、适应症及不良反响
美国血细胞别离协会〔TheAmericanSocietyforApheresis，ASFA〕复习大量文献后提出治疗性血液成分单采适应症的四大分类：
Ⅰ类：
治疗性单采是标准的治疗程序〔原始治疗或首选治疗〕，但不是强制性的〔基于良好设计的随机对照试验或者大量没有争论的文献资料〕。
Ⅱ类：
被广泛接受的，作为支持性的或辅助性的治疗〔随机对照研究仅对此局部疾病有效，或者是病例数量有限〕。
Ⅲ类：
现有证据缺乏以证实治疗性单采的有效性或说明风险∕收益比，对照试验结果不一致或非对照研究数量太少不能得出肯定的结论，TA可用于常规治疗无效或是临床研究。
Ⅳ类：
对照研究显示无益处或是非对照研究结论有争议，TA不被推荐，只能用于被批准的临床研究。
表2例举了各种不同疾病的最适宜选择程序。
表2治疗性血液成分单采适应症、程序和ASFA分类
适应症
程序
ASFA分类
神经∕精神病学
急性播散性脑脊髓炎
TPE
Ⅲ
急性炎症性脱髓鞘病（Guillain-Barré综合征）
TPE
Ⅰ
肌萎缩性侧索硬化
TPE
Ⅳ
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根性神经病
TPE
Ⅰ
Lambert-Eaton肌无力综合征
TPE
Ⅱ
多发性硬化
TPE
Ⅱ〔急性中枢神经系统炎症性脱髓鞘病〕；Ⅲ〔视神经脑脊髓病〕；Ⅲ〔慢性进展性MS〕
重症肌无力
TPE
Ⅰ
副肿瘤性神经系统综合征
TPE或IA
Ⅲ
儿童链球菌相关自身免疫性神经精神疾病（PANDAS）及Sydenham’s舞蹈病
TPE
Ⅰ〔（PANDAS及Sydenham’s舞蹈病急剧恶化）
异种蛋白增多的多发性神经病
TPE
IA
Ⅰ〔IgG/IgA性脱髓鞘性多神经病〕；
Ⅱ〔IgM型多发性神经病〕；
Ⅲ〔多发性骨髓瘤神经病变〕
Ⅲ〔IgG/IgA性脱髓鞘性多神经病〕或〔IgM型多发性神经病〕
Rassmussen脑炎
TPE
Ⅱ
僵人综合征〔SPS〕
TPE
Ⅲ
精神分裂症
TPE
Ⅳ
血液学
ABO血型不合造血干细胞移植
TPE
Ⅱ
再障，纯红再障
TPE
Ⅲ
自身免疫性溶血性贫血〔温抗体型〕
TPE
Ⅲ
巴贝西虫病
RBCx
Ⅱ〔重症〕
凝固因子抑制物
TPEorIA
Ⅲ
皮肤T细胞淋巴瘤
ECP
I（红皮病）;IV（非红皮病）
真性红细胞增多症
RBCx
II（有病症）
GVHD
ECP
II〔皮肤型〕；III〔非皮肤型〕
白细胞增多症
白细胞去除
Ⅰ（白细胞淤滞）；Ⅲ（预防）
单克隆球蛋白性高粘症
TPE
Ⅰ
ITP
IA
TPE
II难治性ITP
IV
疟疾
RBCx
II（严重）
骨髓瘤急性肾衰
TPE
Ⅲ
输血后紫癜
TPE
Ⅲ
妊娠红细胞异源免疫
TPE
Ⅱ
镰状红细胞病
RBCx
Ⅰ（致死性并发症）；Ⅱ（预防卒中）；Ⅱ（防止输血性铁过多）
血小板增多症
血小板去除
Ⅱ（病症）；Ⅲ（预防或继发性）
血栓性血小板减少性紫癜
TPE
Ⅰ
移植
ABO不相合实体器官移植
TPE
Ⅱ〔肾，心〕；Ⅲ〔肝〕
心脏移植排斥
ECP
TPE
Ⅰ（预防排斥）；Ⅱ〔治疗〕
Ⅲ
肺移植
ECP
Ⅲ
代谢性疾病
急性肝功能衰竭
TPE
Ⅲ
系统性淀粉样变
TPE
Ⅳ
家族性高胆固醇血症
去除LDL
TPE
Ⅰ〔纯合子〕；Ⅱ〔杂合子〕
Ⅱ
高甘油三脂性胰腺炎
TPE
Ⅲ
过量和中毒
TPE
Ⅱ〔毒蕈中毒〕；Ⅲ〔其他〕
植烷酸贮积病〔Refsum’s病〕
TPE
Ⅱ
败血症
TPE
Ⅲ
甲状腺危象
TPE
Ⅲ
肾脏疾病
ANCA相关快速进展肾小球肾炎
TPE
Ⅲ
抗肾小球基底膜病
TPE
Ⅰ
局灶性节段性肾小球硬化症
TPE
Ⅲ〔原发或复发〕
溶血尿毒综合征（HUS）；血栓性微血管病；移植相关微血管病
TPE
Ⅲ（不典型lHUS，血栓性微血管病，移植相关微血管病）；Ⅳ（腹泻型儿童HUS）
急进性肾小球性肾炎
TPE
Ⅲ
肾脏移植：
抗体介导的排斥和HLA脱敏
TPE
Ⅱ
风湿∕自身免疫性疾病
抗磷脂综合征
TPE
Ⅲ
冷球蛋白血症
TPE
Ⅲ
皮肌炎或多发性肌炎
TPE
Ⅳ
包涵体肌炎
TPE
Ⅳ
寻常天疱疮
TPE或ECP
Ⅲ
POEMS综合征
TPE
Ⅳ
银屑病
TPE
Ⅳ
类风湿性关节炎,难治性
IA
TPE
Ⅱ
Ⅳ
硬皮病〔进行性全身性硬化症〕
TPE
ECP
III
Ⅳ
系统性红斑狼疮
TPE
Ⅲ〔TPE〕；Ⅳ〔SLE肾炎〕
I,II,III,IV见ASFA分类。
缩写：
ASFA_美国血细胞别离协会；TPE_治疗性血浆置换；IA_免疫吸附；ECP_体外光别离置换法；RBCx_红细胞去除。
治疗性血液成分单采去除了异常的血浆和细胞成分，但并没有改变疾病本身，所以仅是一种对症治疗。
对于一些特定的疾病，如高白细胞性白血病和淋巴瘤、血小板增多症、血栓性血小板减少性紫癜、镰形细胞贫血、异常免疫球蛋白增多性疾病、急性炎症性脱髓鞘病（Guillain-Barré综合征）、重症肌无力等，有较好的疗效。
尤其是在疾病的初期、或病症显著而危急时，治疗性血液成分单采可以快速控制病症、改善病情，为进一步的病因治疗创造条件。
尽管有经验丰富的操作人员和精良的设备，治疗性血液成分单采的总不良反响还有5%左右，包括输血反响、恶心/呕吐、低血压、迷走神经功能亢进、苍白、心动过速、呼吸窘迫、肌肉痉挛或寒战等。
别离需要静脉通道，静脉插管可能带来血肿、静脉硬化、血栓形成、出血及感染等风险。
别离过程中随着液体的流出和流入可导致某些病人血容量过低而另一些病人血容量过高，其病症的严重程度取决于病人的红细胞压积、心脏或肾脏的功能。
别离过程需要枸橼酸盐抗凝，大多数病人枸橼酸盐可以被快速代谢而不产生延后的效应，但碳酸氢盐排泄受损的肾脏病人可能发生碱中毒。
枸橼酸盐可引起低钙血症，如口周或肢端的刺痛麻木、头晕、恶心和味觉改变，心电图表现为OT间隙延长。
此外，低钙血症还可能是钙与置换液中的白蛋白结合所致，或者是输入的供者血浆中所含的枸橼酸盐所致。
轻症者口服补充钙剂即可，病症持续或严重者，须静脉滴注补充钙剂；假设不及时治疗，可以产生严重的病症：
如肌肉收缩、手足抽搐和癫痫发作。
由于TA可能需要大量的血液制品，增加了感染性疾病的风险，如HIV、人类T淋巴细胞病毒、肝炎病毒以及细菌和寄生虫的传播；非感染性疾病的风险，如溶血、发热、变态反响、同种异体免疫的过敏反响、输血相关急性肺损伤等。
因为造血祖细胞及淋巴细胞采集的供者主要是正常人〔自体除外〕，操作者必须对别离过程的所有不良反响都有了解，并制定相应措施，才能保证整个过程的平安有效，所以尽管发生率不高，还是应该提请注意。
三、血细胞去除
1、白细胞单采
白细胞过多症〔Hyperleukocytosis,HL〕是白细胞单采的主要适应症，通常指外周血中白细胞计数大于1*109/L，常见于各种急性、慢性白血病。
HL时可引起白细胞淤滞与血栓形成，损害肺血管造成肺梗死和肺出血，出现气急、呼吸窘迫，甚至早期死亡。
也可引起冠状动脉堵塞、脾梗死、阴茎异常勃起、脑血管坏死和脑出血。
治疗性白细胞单采可以快速去除过多的白细胞，消除白细胞淤滞状态，同时可以防止化疗杀伤大量细胞后引起的肿瘤溶解综合征，减少因高尿酸血症、高磷酸盐血症、高钾血症、低钙血症、氮质血症和急性肾功能衰竭等影响治疗进程。
因此美国血细胞别离协会〔ASFA〕把白细胞淤滞列为Ⅰ类适应症，同时把预防白细胞淤滞列为Ⅲ类适应症。
最早血细胞别离机就是用于慢粒病人的，通过去除过多的细胞可以减轻脾肿大、改善病症，但是对延长生存或延缓急变无效，故除非存在特殊情况〔如，怀孕〕，一般不推荐长期进行白细胞单采。
每次治疗性白细胞单采最适处理血量为患者血容量的1.5倍，单采前血细胞计数越高，去除的细胞比例也越大，通常一次单采可使白细胞下降25%-50%。
单采后白细胞下降的幅度往往少于根据采集细胞量计算的结果，这与单采后血容量减少、白细胞增生和白细胞从组织中发动有关。
如果单采是唯一的治疗，通常需要3-4次才能到达治疗目的。
屡次单采后，视情况给患者输注红细胞或血小板以补充损耗。
单采所得的细胞不应输给白细胞缺乏的病人，因为此种白细胞有可能在受者骨髓中种植成功。
Sézary综合征是皮肤T细胞淋巴瘤的白血病期，屡次白细胞单采可以减低外周血的肿瘤细胞并减轻皮肤损害。
体外光化学治疗可以用于本病的治疗，口服8-甲氧基补骨脂素后作白细胞单采，所采集的白细胞用紫外线照射，然后回输，由于紫外线激活药物损伤白细胞的DNA，改变了肿瘤细胞的免疫特性，刺激了宿主的抗肿瘤能力。
对于本病的红皮病期可以取得较长期的稳定疗效，被ASFA列为I类适应症。
随着血细胞别离技术的完善，以及造血干细胞发动技术的建立，外周血造血干细胞移植大有取代骨髓移植的势头，因为前者免除了全身麻醉的痛苦和潜在的意外，对异基因移植的健康供者意义重大；外周造血干细胞移植后的造血恢复较骨髓移植快；且与骨髓移植比，并不增加急性重型GVHD的发生，但慢性GVHD发生率较高。
另外，造血干细胞采集所得的产物也是基因治疗的良好选材。
虽然血细胞别离技术是平安的，但粒细胞集落刺激因子发动后有发生脾破裂的文献报道，以及一例轻症血红蛋白镰状细胞病患者在发动后发生致死性危象的事件。
没有被“发动〞过的单个核细胞可以认为含有T细胞、NK细胞、树突状细胞等对肿瘤或病原体具有免疫应答作用的细胞。
输入一定量的HLA相合供者的T细胞可以增强移植物抗宿主效应，促进完全嵌合体的产生，来防止复发。
目前正在进一步研究如何体外处理自体单个核细胞以提升其对肿瘤细胞或病原体的免疫应答能力。
2、血小板单采
血小板增多症可以用羟基脲或阿那格雷治疗，在有显著临床病症需要尽快减少血小板计数时、或者患者不能耐受药物治疗时，可以选择血小板单采。
每次采集通常可以减少一半的血小板量，但实际计数情况不能到达，是由于别离时血小板从增大的脾脏内释放出。
血小板单采可以减轻心肌梗死、脑缺血、肺栓塞和胃肠道出血的临床表现，但是能否预防血栓和出血的危险并不太明确，有报道可以防止血小板增多症妊娠妇女发生胎盘梗死和死胎。
四、红细胞单采
其实红细胞单采〔erythrocytapheresis〕的实质是红细胞置换术〔redcellexchange〕，是用含正常血红蛋白的红细胞替换掉异常的红细胞，以减轻红细胞危象的致命表现。
所以镰状红细胞病发生致死性并发症时属于ASFA推荐的Ⅰ类适应症，妊娠妇女和全身麻醉前可以实施预防性红细胞单采，以使血红蛋白A水平高于70%，大大减少由于过度依赖输血导致的铁负荷过重的并发症。
红细胞单采用来治疗恶性间日疟和巴贝西虫病，可以减少寄生虫的数量，为药物治疗创造条件。
以代血浆替换患者红细胞可以快速降低红细胞压积而不减少血容量，可用以早期治疗真红；比血色病的单纯静脉放血去铁治疗更快速有效。
以红细胞替换患者血浆可以快速提高红细胞压积而不增加血容量，可用以治疗亚甲蓝无效的急性高危型高铁血红蛋白血症。
五、血浆置换
在治疗性血浆单采〔therapeuticplasmapheresis〕除去患者体内血浆的同时，以同等速率等量回输正常血浆或置换液给患者，即血浆置换〔plasmaexchange，PE〕，可用于血浆成分异常疾病的治疗〔表3〕。
表3血浆置换不同类型
目标
举例
去除免疫球蛋白
异常的免疫球蛋白
高粘滞综合征
特异性抗体
肺出血肾炎综合征
去除非免疫球蛋白
家族性高胆固醇血症
因子替代
血栓性血小板减少性紫癜
理论上置换一个血浆容量的血浆可以降低65%的异常物质浓度，第二个血浆容量的置换只能降低约23%的浓度，可见置换前期效率更高，所以通常限定每次一个血浆容量的置换量。
根据不同的疾病及治疗需要，可以选择不同的置换液，包括血浆、5%白蛋白、或晶体液等。
4%-5%的白蛋白是等渗液，不良反响比血浆少，不会传播病毒、没有过敏反响，但是缺乏凝血因子及其他血浆蛋白。
血浆含有凝血因子及血浆蛋白，但是必须考虑ABO血型相合、过敏反响、传播病毒以及供给缺乏的问题，所以可能的话，尽量防止以血浆作置换液。
在一个血浆容量的置换后，约65%的内容物可被析出，包括纤维蛋白原、补体C3和免疫球蛋白等；由于存在置换后再平衡的情况，另一些物质下降幅度略小：
乳酸脱氢酶和肝酶〔55%-60%〕、凝血因子〔25%-50%〕、副蛋白〔30%-60%〕。
由于快速再平衡作用，PE对去离子作用不大。
PE还可以丧失30%血小板、10%血红蛋白，但对白细胞影响不大。
除此之外，PE对血浆中的药物浓度也有影响，尤其是在血管中存在的药物，如静脉用丙种球蛋白、巴利昔单抗〔IL-2R单克隆抗体〕。
据报道蛋白结合率高的〔大于80%〕或分布容积低的〔小于/kg〕药物更易于被置换掉，其他影响因素还包括：
PE频率、血浆置换量、药物的半衰期等。
环孢霉素A、他克莫司、泼尼松、泼尼松龙、苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、卡马西平等不易被去除。
由于缺乏正式的PE对药物代谢动力学方面的研究，仅有在药物过量时PE的个例报告，且结论不一致，所以推荐在PE之后再行药物治疗。
PE取得疗效的可能机制：
①在不减少血容量的前提下，去除患者血浆中致病的抗体、抗原或免疫复合物、毒素、代谢产物以及异常物质等；②在不增加血容量的同时，大量补充治疗所需要的血浆成分；③改变抗原、抗体之间的比例，或封闭单核巨噬细胞系统。
由异常增多的单克隆免疫球蛋白引起的巨球蛋白血症〔IgM〕，是最早应用PE的疾病。
因为IgM主要分布于血浆中，而不是血管外液中，产生严重的高粘滞并发症，即使用手工法去掉500到1000ml的血浆也能显著改善出血和缺血的病症，更大量的自动去除效果就更好了。
PE对血管炎、肾小球肾炎、雷诺现象（肢端动脉痉挛紫绀坏死现象）也有较好疗效。
值得一提的是，PE只能作为暂时的对症治疗，必须有针对产生蛋白的细胞的治疗，只有在特定的情况下，才能长期进行PE。
引起多发性骨髓瘤合并肾功能衰竭的患者进行PE，可去除导致肾功能损害的游离轻链。
有前瞻的随机对照临床试验说明：
只有PE联合化疗才能使此局部患者肾功能恢复。
但是也有结论不同的临床试验研究，所以PE去除游离轻链的作用还存在争议。
血液中的特定抗体可以引起很多疾病，可以是自身抗体，也可以是外源性的抗体〔如引起输血后紫癜的抗人血小板抗原HPA-1a〕。
输血后紫癜指的是在输血后一周突然出现的血小板减少症，是对血小板特异性抗原产生的同种异体抗体反响，发病机理不详。
PE可以快速起效，比静脉丙球输注更佳。
PE对急性ITP有益，但很快被大剂量静脉丙种球蛋白输注替代了。
PE对温抗体型自身免疫性溶血性贫血效果不佳，但有报道联合大剂量静脉丙种球蛋白或加上环磷酰胺对难治性病例有效。
冷凝集素病者PE可以显著但暂时地降低抗体滴度和溶血程度，操作时要注意体外回路和置换液的保暖，防止温度过低引发溶血。
PE可以去除凝血因子抑制物〔包括自体和异体〕，单单去除高滴度的抑制物并不能控制出血表现，但可以让置换的新鲜冰冻血浆在体内循环。
ABO血型不一致的干细胞移植时，可通过去除抗A和抗B控制术后溶血性贫血。
Rh阴性的母亲再次怀孕发生母婴Rh不合，应于妊娠18-20周前早期PE，以去除抗体，防止婴儿严重溶血的发生。
急性炎症性脱髓鞘病（Guillain-Barré综合征）早期PE可以减少与空场弯曲杆菌感染有关的髓磷脂抗体，随机对照临床试验提示本病对PE疗效显著，属ASFA的Ⅰ类推荐。
单克隆丙种球蛋白引起的多神经病变对PE的治疗反响也不错。
重症肌无力症和类重症肌无力综合征是由于对神经肌肉接头处细胞上的乙酰胆碱受体产生自身抗体而致病，前者以肌细胞上的乙酰胆碱受体为目标，后者直接针对神经末梢的结构。
二者对PE都有效，尤其是急性重症。
其他由于自身抗体阻断中枢神经系统神经传递而引起的疾病，比方，僵人综合征（SPS）是谷氨酸脱羧酶抗体抑制神经递质γ-氨基丁酸的合成；副肿瘤性SPS也是由于自身抗体致病，都对PE治疗有效。
但另外一些由自身抗体引起的神经疾病对PE疗效欠佳，包括脑脊髓炎-抗Hu，小脑变性-抗Yo,视性眼阵挛-抗Ri等。
肺出血肾炎综合征是由于肺和肾脏基底膜的自身抗体，导致肾小球肾炎和肺出血，早期PE联合环磷酰胺，效果较好。
但是，SLE肾炎仅对口服环磷酰胺有效，联合PE无益处。
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎的引起的肾功能损害，往往快速急进，PE疗效优于糖皮质激素。
PE可降低家族性高胆固醇血症者LDL和胆固醇的浓度，促使黄瘤和动脉粥样硬化斑块的吸收。
PE可降低Refsum病时血和组织中植烷酸的堆积，改善多神经炎引起的运动失调。
急性肝功能衰竭时，PE可去除促凝血因子和其他活性因子并补充白蛋白等营养物质，改善病情。
PE可以去除与白蛋白结合的小分子药物、故可用于药物中毒及甲亢危象等。
血栓性血小板减少性紫癜〔TTP〕在1970年前病死率高达80%以上，使用PE后病死率明显下降，现已认为是一种可治好的疾病。
很多TTP患者严重缺乏vWF裂解酶ADAMTS13，PE治疗补充大量低分子量vWF多聚物和vWF裂解酶，去除异常大分子量vWF多聚物和vWF裂解酶的抗体，所以效果极佳。
但有文献报告，高ADAMTS13患者与低ADAMTS13患者相比，血小板计数和血清肌酐更高，接受同样的PE联合免疫抑制、抗血小板治疗，结果高ADAMTS13组患者恢复更快，且复发率低，似乎不能用现有的理论解释。
在药物治疗领域，近年来进展飞速，包括免疫抑制药物、生物制剂等大量应用，但总有局部病人因为器官损害、过敏反响或是药物不良反响等原因不能耐受药物治疗。
由于治疗性单采能平安有效地去除细胞，而减轻药物引起的组织损伤，所以尽管近年在别离机方面没有很大的开展，但进一步说明其工作原理，扩大机器的适用范围，还是很值得关注的。
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