SVPL018101R L0181工艺验证报告.docx

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SVPL018101RL0181工艺验证报告

L018-1工艺验证报告

产品名称

验证编号

5-（1-羟基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙烯基）-2,2-二甲基-1,3-氧代-4,6-二酮

SVP-L018-1-01R

江西隆莱生物制药有限公司

目录

一、报告的起草与审批1

二、概述2

三、验证目的2

四、范围2

五、验证小组成员及职责2

六、验证要求2

七、工艺描述3

八、取样计划及可接受标准：

5

九、产品质量标准5

十、验证内容6

十一、附加性研究：

6

十二、偏差处理6

十三、验证结果评定与结论：

6

一、报告的起草与审批

1.1验证报告的起草

起草人

部门

职位

签名

日期

陈志凡

生产部

车间主任

1.2验证报告的审核

审核人

部门

职位

签名

日期

刘洪峰

生产部

副总经理

王海祥

设备工程部

副总经理

胡仁志

质量部

QA主管

李光福

质量部

QC主管

1.3验证报告的批准

批准人

部门

职位

签名

日期

周国平

质量部

质量副经理

二、概述

2.1产品描述

本公司生产的5-（1-羟基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙烯基）-2,2-二甲基-1,3-氧代-4,6-二酮（以下使用产品代码L018-1）为医药中间体。

为了保证产品质量，须对本品的生产工艺进行验证。

2.2验证采用同步验证，取连续三批生产批的数据进行评估，验证批为正常生产批量xxkg/批。

2.3本验证是在设备确认已完成的基础上进行的。

三、验证目的

为证明L018-1的生产工艺处于控制状态，此工艺能稳定地生产出符合预定质量标准的产品，且具有良好的重现性和可靠性。

四、范围

适用于公司L018-1生产工艺的验证。

五、验证小组成员及职责

5.1验证小组成员及其职责

姓名

职位

岗位

职责

周国平

质量副经理

组长

负责验证方案和验证报告的批准和协调各部门工作

刘洪峰

副总经理

副组长

生产计划的安排和验证方案和验证报告的审核

王海祥

副总经理

副组长

负责验证所需设备验证方案和验证报告的审核

胡仁志

QA主管

成员

负责对产品生产、质量的现场监控

李光福

QC主管

成员

负责检验并出具检测报告

陈志凡

车间主任

成员

负责验证方案和验证报告的起草和验证报告的实施

六、验证要求

6.1所用原料情况

在进行工艺验证前，所有原料供应商应确保为已批准的合格供应商，且均应符合相应原料的质量标准。

步骤

编号

物料名称

供应商

质量标准

投料量（Kg）

L018-1

M02-054

2,4,5-三氟苯乙酸

纯度≥98.0%，水分≤0.5%

220

M02-058

丙二酸环亚异丙酯

纯度≥99%，水分≤0.5%

185.2

M02-121

4-二甲氨基吡啶

纯度≥99%

11.4

M06-003

浓盐酸

含量≥35%

226

M01-067

N,N-二异丙基乙基胺

纯度≥99%，水分≤0.2%

322

M01-032

乙腈

纯度≥99%，水分≤0.,3%

540

M01-066

特戊酰氯

纯度≥99%，水分≤0.,1%

154

/

水

符合质量标准

2400

结论：

检查人：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　复核人：

6.2所有仪器、仪表均校验合格，所有设备性能确认完好。

6.2.1主要生产设备情况

序号

设备名称

设备编号

规格

材质

验证文件编号

1

反应罐

R408

3000L

搪玻璃

2

高位罐

G408

300L

PP

3

调酸罐

R421

5000L

搪玻璃

4

配制罐

R429

1000L

搪玻璃

5

离心机

S407

PS1000

不锈钢

6

热风干燥箱

D401

FZG-15

不锈钢

结论：

检查人：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　复核人：

6.2.2主要仪器仪表校验情况（含温度计、压力表、色谱仪等）

序号

仪器仪表

名称

出厂编号

公司计量编号

校验日期

有效期至

1

2

3

4

5

6

结论：

检查人：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　复核人：

6.3验证所需文件

在进行工艺验证前，各种管理规程SMP，各岗位的标准操作规程SOP，各设备的标准操作规程，各设备的清洁标准操作规程以及设备的维修保养规程等与生产有关的各种文件均已经制定并签字生效。

序号

文件编号

文件名称

生效日期

1

搪玻璃反应釜标准操作规程

2

离心机标准操作规程

3

热风干燥箱标准操作规程

4

2,4,5-三氟苯乙酸质量标准及检验规程

5

丙二酸环亚异丙酯质量标准及检验规程

6

4-二甲氨基吡啶质量标准及检验规程

7

浓盐酸质量标准及检验规程

8

N,N-二异丙基乙基胺质量标准及检验规程

9

乙腈质量标准及检验规程

10

特戊酰氯质量标准及检验规程

11

L018-7中间体或L018-1质量标准及检验规程

结论：

检查人：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　复核人：

6.4培训

在本次验证开始前，相关人员必须经过培训并合格，该培训记录附在最终的验证报告中。

结论：

检查人：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　复核人：

七、工艺描述

7.1在反应罐R408中加入540Kg乙腈，开启搅拌，按顺序加入220Kg2,4,5-三氟苯乙酸，185.2Kg丙二酸环亚异丙酯和11.4Kg4-二甲氨基吡啶。

升温至30~35℃，通过高位罐G408向反应罐R408滴加154Kg特戊酰氯，滴加过程中温度不超过50℃，滴加时间约6h。

滴毕45~50℃保温反应3h后取样,HPLC检测反应终点，以2,4,5-三氟苯乙酸残留≤2.5%为反应终点。

终点确认后，将反应液降温至0~5℃，转至5000L反应釜R421。

事先在R429分两次配制2326Kg1N稀盐酸，并降温至0~5℃，将R429中的稀盐酸滴入R421反应液中，滴加过程控制温度在0~5℃，调节体系PH=1~2，继续0~5℃保温2h。

最后离心分离，离心过程中用饮用水淋洗3次，每次用水量50Kg。

湿品入热风干燥箱30~40℃干燥，出干品取样检测。

7.2工艺流程图

7.3工艺关键控制点及其参数

工艺阶段

关键工艺参数与变量

控制标准

批记录步骤编号

酰化反应

反应温度

45-50℃

5.6

中控

2,4,5-三氟苯乙酸≤2.5%

5.7

调pH值

反应温度

0-5℃

5.10

中间体

全检

符合质量指标

6.1

7.4收率范围

产品名称

收率范围（按2,4,5-三氟苯乙酸计）

L018-1

92%~97%

八、取样计划及可接受标准：

8.1取样计划及可接受标准

工艺阶段

关键参数

取样计划及实施

检测项目

检测方法

可接受标准

取样时间

取样或检测位置

取样量

酰化反应

反应温度（每小时监测一次）

保温1h

罐中上部

/

温度

温度计

45-50℃

保温2h

罐中上部

/

保温3h

罐中上部

/

终点控制（保温2h起，每0.5h监控一次）

保温2h

罐中部

2-3ml

2,4,5-三氟苯乙酸残留

HPLC

≤2.5%

保温2.5h

罐中部

2-3ml

保温3h

罐中部

2-3ml

保温3.5h

罐中部

2-3ml

调pH值

温度（每小时监测一次）

保温1h

罐中部

/

温度

温度计

0-5℃

保温2h

罐中部

/

中间体

全检（取不低于3袋的混合样）

包装时取样

随机取不同的3袋以上

10-15g

全检

HPLC

KF

符合质量指标

九、产品质量标准

9.1L018-1中间体质量标准

项目

质量标准

外观

类白色粉末至淡黄色粉末

水分（KF）

≤0.50%

纯度（HPLC，A%）

≥97.0%

十、验证内容

10.1验证批次

按照批准的工艺规程连续生产三批产品，对生产工艺进行全面考察。

批次为L018-1-，L018-1-，L018-1-。

10.2原料批次

验证方法：

根据L018-1工艺规程，对所用原料进行记录。

接受标准：

三批生产所用原料数量无误，所用批号均已批准放行。

验证批次

编号

物料名称

投料量（Kg）

投料批号

M02-054

2,4,5-三氟苯乙酸

M02-058

丙二酸环亚异丙酯

M02-121

4-二甲氨基吡啶

M06-003

浓盐酸

M01-067

N,N-二异丙基乙基胺

M01-032

乙腈

M01-066

特戊酰氯

/

水

M02-054

2,4,5-三氟苯乙酸

M02-058

丙二酸环亚异丙酯

M02-121

4-二甲氨基吡啶

M06-003

浓盐酸

M01-067

N,N-二异丙基乙基胺

M01-032

乙腈

M01-066

特戊酰氯

/

水

M02-054

2,4,5-三氟苯乙酸

M02-058

丙二酸环亚异丙酯

M02-121

4-二甲氨基吡啶

M06-003

浓盐酸

M01-067

N,N-二异丙基乙基胺

M01-032

乙腈

M01-066

特戊酰氯

/

水

结论：

检查人：

复核人：

10.3L018-1生产的验证

10.3.1酰化反应生产L018-1关键工艺参数验证

验证方法：

根据L018-1产品的合成过程，对酰化反应中涉及到的关键工艺参数进行验证。

接受标准：

三批生产的实际关键参数控制符合工艺规程规定的要求。

验证批次：

工艺阶段

关键参数

取样计划及实施

检测项目

检测方法

结果

取样时间

取样或检测位置

取样量

酰化反应

反应温度（每小时监测一次）

温度

温度计

终点控制（保温2h起，每0.5h监控一次）

2,4,5-三氟苯乙酸残留

HPLC

调pH值

温度（每小时监测一次）

温度

温度计

中间体

全检（取不低于3袋的混合样）

全检

HPLC

KF

验证批次：

工艺阶段

关键参数

取样计划及实施

检测项目

检测方法

结果

取样时间

取样或检测位置

取样量

酰化反应

反应温度（每小时监测一次）

温度

温度计

终点控制（保温2h起，每0.5h监控一次）

2,4,5-三氟苯乙酸残留

HPLC

调pH值

温度（每小时监测一次）

温度

温度计

中间体

全检（取不低于3袋的混合样）

全检

HPLC

KF

验证批次：

工艺阶段

关键参数

取样计划及实施

检测项目

检测方法

结果

取样时间

取样或检测位置

取样量

酰化反应

反应温度（每小时监测一次）

温度

温度计

终点控制（保温2h起，每0.5h监控一次）

2,4,5-三氟苯乙酸残留

HPLC

调pH值

温度（每小时监测一次）

温度

温度计

中间体

全检（取不低于3袋的混合样）

全检

HPLC

KF

结论：

检查人：

复核人：

10.3.2L018-1反应收率情况验证

验证方法：

将三批产品的收率与理论收率相比较。

接受标准：

三批产品的收率符合理论收率范围。

验证批次

产品名称

实际收率（按2,4,5-三氟苯乙酸计）

L018-1

L018-1

L018-1

结论：

检查人：

复核人：

10.3.3中间体质量情况验证

验证方法：

将三批L018-1中间体质量检验情况与相应的中间体质量标准相比较。

接受标准：

三批中间体的的质量符合既定的质量标准。

验证批次

外观

水分（KF）

纯度（HPLC,A%）

是否符合质量标准

结论：

检查人：

复核人：

十一、附加性研究：

贮存时间

为证明L018-1中间体在中间体库的存放时间，将L018-1中间体装于5L带盖纸板桶中，在中间体库贮存60天，分别于第0天、第15天、第30天和第60天取样测试。

验证批次

0天

15

30天

60天

外观

水分

纯度

外观

水分

纯度

外观

水分

纯度

外观

水分

纯度

结论：

检查人：

复核人：

十二、偏差处理

验证过程中如果验证的数据产生偏差，则应及时进行偏差调查，并给出合理的偏差处理结果，并上报验证领导小组，记录备案，后根据调查结果进行相应的处理，出现偏差的批次不应作为同步验证的合格批。

十三、验证结果评定与结论：

验证小组根据数据做出相应的评定与结论，报请验证领导小组批准。