10盐酸小檗碱片制造工艺规程.docx
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10盐酸小檗碱片制造工艺规程
TS-MF-1010-00
盐酸小檗碱片
（盐酸黄连素片）
工
艺
规
程
山西信谊制药有限公司
质量保证部
二OO二年
1、产品概况
2、处方和依据
3、生产工艺流程图
4、操作过程及工艺条件
5、设备一览表及主要设备生产能力
6、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护
7、原辅料消耗定额、技经指标及计算方法
8、包装要求、说明书、贮藏方法
9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数
10、劳动组织与岗位定员
11、支持文件
12、附页
盐酸小檗碱片
（盐酸黄连素片）
工艺规程
1.产品名称、剂型、规格与性状
1.1产品名称：
盐酸小檗碱片
英文名称：
BerberineHydrochlorideTablets
剂型：
糖衣片剂
1.2规格：
0.1g
1.3含量限度：
应为标示量的93.0-107.0%。
1.4性状：
本品为黄色糖衣片,除去外层其中为黄色。
2.处方和依据
2.1处方:
原辅料名称用量原辅料处理
盐酸小檗碱1000g过16目尼龙筛
滑石粉300g过100目筛
50%乙醇500ml95%乙醇250ml+水250ml
干淀粉60g过100目筛
硬脂酸镁10g过40目筛
制成10000片，再进行包糖衣
2.2每片成份及含量（见下页）
序号
成份
每万片处方量
每50万片处方量
每片含量
1
盐酸小檗碱
50kg
100.0kg
100mg
2
滑石粉
15.0kg
30.0kg
30.0mg
3
淀粉
3.0kg
6.0kg
6.0mg
4
硬脂酸镁
0.5kg
1.0kg
1.0mg
5
砂糖
22.0kg
44.0kg
44.0mg
6
滑石粉
22.0kg
44.0kg
40.0mg
7
柠檬黄
0.0112kg
0.0224kg
0.0224mg
8
川蜡
0.08kg
0.16kg
0.16mg
9
硅油
0.0008kg
0.0016kg
0.0016mg
总量
112.59kg
225.184kg
221.184mg
2.3制粒处方：
（见下页）
序号
原辅料名称
50万片处方量
100万片处方量
1
2
3
4
5
盐酸小檗碱
滑石粉
50%乙醇（95%）
淀粉
硬脂酸镁
50.0kg
15.0kg
10.16kg
3.0kg
0.5kg
100.0kg
30.0kg
20.32kg
6.0kg
1.0kg
总量
78.66kg
157.32kg
2.4依据：
中国药典2000年版二部。
3、生产工艺流程图：
3.1生产工艺流程总图（另附）
3.2制粒生产工艺流程图（50万片/锅）:
（见下页）
盐酸小檗碱滑石粉50%乙醇
进风温度出料温度
80℃约45℃
3.3包衣工艺流程图:
4、操作过程及工艺条件
4.1原辅料予处理
4.1.1按前处理的SOP执行
4.1.2盐酸小檗碱如有结块,过6目尼龙筛。
4.1.3乙醇配成70%后备用。
4.1.4滑石粉、淀粉分别过100目筛后使用，硬脂酸镁过
40目筛后使用。
4.1.5分锅配料。
4.2混合、制粒（搅拌制粒、沸腾干燥工艺）：
4.2.1按制粒的SOP执行
4.2.2制粒准备:
4.2.2.1按工艺处方将盐酸小檗碱、滑石粉全量加入高效湿法混合制粒机中。
4.2.2.2搅拌干湿7-8分钟后,加入50%乙醇含量,搅拌湿混10-12分钟,即做好软材。
4.2.3制粒:
4.2.3.1起动制粒器（慢档）,将软材粉碎成粒状.然后制粒器开快档,搅拌器也开快档,功率直到12.0-14.0kw,维时约10-15分钟,停机放料。
4.2.3.2干燥:
将湿颗粒放入沸腾干燥器内进行干燥,进风温度控制80℃+/-,物料温度达45℃+/-即可出料。
4.2.4制粒工艺参数及注意事项:
4.2.4.1工艺参数
序号
项目
参数
备注
1
2
3
4
5
6
7
8
原辅料干混时间
原辅料湿混时间
制粒搅拌时间
搅拌功率
干燥温度
出料温度
整粒筛目
总混时间
7-8分钟
10-12分钟
10-15分钟
12.0-14.0kw
80℃+/-
45℃+/-
14目尼龙筛
30分钟
充分
4.2.4.2注意事项:
本品原料下料需折去游离水后计算。
本品性粘，故颗粒不要制得太硬以免压片时产生花斑。
4.2.5整粒:
经装有14目筛网的摇摆颗粒机进行干颗粒整粒。
4.2.6总混:
将整粒后的干颗粒,硬脂酸镁0.5kg，干淀粉3.0kg全量的吸入三维混合机中,进行混合,时间30分钟,即可放料,QA抽样送验。
4.2.7颗粒的质量标准
含量:
70.0-75.0%
水份:
5.0-7.0%
外观:
黄色颗粒
干得率:
≥97.0%
4.3压片（工艺参数及工艺要求）
4.3.1根据颗粒含量和本批颗粒总重量,计算出应压片重和应压万片数。
4.3.2冲头规格:
直径为7.0mm涤凹石园冲,片型为大鼓面。
4.3.3片芯硬度:
≥3㎏
4.3.4片芯外观:
黄色
4.3.5溶出度:
45分钟溶出70%以上.
4.3.6平均片重:
0.137g+/-5%（n=20）
4.3.7重量差异:
+/-7.0%（n=20）
4.3.8含量:
按盐酸小檗碱计算标示量应在94.0-106.0%
4.3.9片芯要符合外观质量要求标准
4.3.10开机试压,按规定进行片重,片重差、外观等检查。
4.3.11符合要求后,正式开机生产,每30分钟检查一次片重及外观。
4.4包衣
4.4.1包衣配方
序号
辅料名称
25万片用量
50万片用量
1
2
3
4
5
6
7
砂糖
纯水
滑石粉
柠檬黄
纯水
川蜡
硅油
11.0kg
4.7kg
11.0kg
1.0056kg
1.10kg
1.04kg
0.0004kg
22.0kg
9.43kg
22.0kg
1.0112kg
1.20kg
1.08kg
0.0008kg
总量
22.046kg
44.092kg
4.4.2糖浆配制:
4.4.2.1单糖浆配制:
将9.43kg纯水和22.0kg砂糖锅内,蒸汽加热不断搅拌,至糖浆完全沸腾后,以80目过筛倒入盛浆桶中,保温备用。
4.4.2.2色糖浆的配制:
将11.2g柠檬黄倒入适量（200g+/-）的100℃的纯水中,使其完全溶解,过80目筛后逐步加入2kg单糖浆中搅匀,保温备用.
4.4.3包衣:
4.4.3.1按包衣SOP执行。
4.4.3.2备素片50万片分二锅,每锅25万片。
4.4.3.3根据荸荠式糖衣锅操作规程操作。
4.4.3.4工艺参数:
项目
参数
间隔时间
转数
物料温度
粉衣层（单糖浆、滑石粉）
糖衣层（单糖浆）
色糖衣层（色糖浆）
增重量
打光（川蜡、硅油）
工时
32数/分
45-50℃
500ml/次，共10-15次300ml/次，共8-10次
150ml/次，共10-15次
1．09g/片
0．5-1小时
9小时+/-
15-25分钟
15分钟
5分钟
4.4.4操作要点:
4.4.4.1素片重0.137g+/-5%,糖衣片0.215-0.23g,色泽黄色,工时大约9小时。
4.4.4.2加单糖浆撒滑石粉,包一次,热风干燥15-25分钟,至片重0.197g/片。
4.4.4.3加单糖浆,每次热风干燥15分钟,至片重0.21g+/-。
4.4.4.4加色糖浆由浅入深,分次进行,至片重0.215-0.23g,每次热风干燥5分钟。
4.4.4.5趁热加适量川蜡,硅油在锅内打光。
4.4.5盐酸小檗碱糖衣片质量标准:
外观:
呈黄色糖衣片
平均片重:
0.227g/片
4.5包装:
4.5.1包装材料见包材卡。
4.5.2按包装SOP执行。
4.5.3按塑瓶包装机操作规程操作。
4.5.4包装规格:
100片/瓶（20ml）。
4.5.5包装质量要求:
应符合片剂外观包装等级标准通则（附件）。
5、设备一览表及主要设备生产能力:
（见下页）
工作区域
装备名称
型号
数量
生产能力
前处理
粉碎机
振荡筛
制粒
高效湿法混合制粒机
沸腾干燥器
摇摆颗粒机
三维运动混合机
压片
旋转式压片机
ZP-35
包衣
荸荠式糖衣机
包装
塑瓶包装机
6、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护：
6.1工艺（环境）卫生:
6.1.1生产车间内除拆包间、除尘间、外包材料存放间、大包间、一更外，均为三十万级洁净区。
6.1.2生产环境、设施根据GMP要求，房顶、墙壁清洁无颗粒状剥落，通风良好。
6.1.3操作人员进入洁净区，必须执行“洁净制度”和“人流SOP”。
6.1.4前处理:
场地四壁无尘、干燥，用吸尘吸墙壁、地面和屋顶之尘。
6.1.5制粒:
料车的使用和清洗,按其SOP进行。
6.1.6压片:
生产场地不应有与生产无关的物品。
做好定置安放工作，保持工作台等的整洁。
使用冲模，按其管理制度执行。
包衣:
包衣结束后,送往干燥间干燥6-8小时
6.1.7包装:
进入生产车间的包装材料必须整洁、采取除尘措施，任何废弃物必须及时投入废弃袋中。
包装线发生故障及时清理，整洁后开车生产。
6.1.8中间站:
保持中间区域,公共通道清洁。
保持每个货位堆放整齐。
周转桶必须按定位要求堆放，清洗干净后备用，定好的标志状态牌，注明日期，在时限内按先进出和程序使用。
6.1.9包装材料仓库：
必须保持整洁。
6.1.10生产设备、生产容器、生产工具的使用和清洁，按工艺装备操作SOP、工艺装备清场SOP、生产容器清洁SOP执行。
6.1.11操作前生产场地必须符合清洁标准,并持有QA签证的清场合格证。
6.1.12交班前必须做好地面、机器、工具的清洁工作，并擦净周围门窗、玻璃，保持下水管道畅通。
6.1.13前处理：
制粒、压片包装、辅助工段的操作按各工序的岗位SOP执行。
6.1.14调换品种按设备、场地的清洁SOP进行（品种暂停时，须及时清场，不得超过24小时）。
6.1.15清洁时用真空吸尘系统或真空吸尘器除尘后,用抹布,拖布清洁.
6.1.16清场标准:
6.1.16.1无上一品种的任何遗留物。
6.1.16.2场地四壁整洁无尘,装备无尘。
6.1.16.3先由组长检查后,再由QA检查,确认达到标准后,签发清场合格证。
6.1.17定期做好技术廊的清洁除尘工作。
6.1.18运货车（车间内）垫仓板的使用与清洁根据装备SOP进行。
6.1.19衡器使用按衡器使用SOP进行。
6.1.20非操作人员不得擅自进入工作室。
6.1.21操作人员要定期进行身体检查,符合健康标准者才能上岗。
6.2技术安全、劳动保护：
6.2.1操作人员必须经技术培训、安全教育后，方能上岗。
6.2.2各工序所有设备,在运转时均勿将手伸入,以免发生工伤及事故。
6.2.3车间岗位严禁烟火,需动火时必须事先办理动火手续,以防火灾发生。
6.2.4生产中使用的乙醇,机油,纸张,包材等易燃易爆品要安全存放及时清理.
6.2.5各工序所有设备,按工艺装备操作SOP,工艺装备清场SOP执行。
加、点油量要到位，做好生产过程中各设备的保养和防护工作。
6.2.6加强对用电设备的管理,安全用电,严禁用湿布擦抹或用水冲开关。
7、原辅料消耗定额、技经指标及其计算方法：
7.1原辅料消耗定额
原辅料名称
消耗定额（kg/万片）
原辅料名称
消耗定额（kg/万片）
盐酸小檗碱
淀粉
硬脂酸镁
滑石粉
乙醇（95%）
2.0309
1.06196
1.01031
1.7629
0.2095
砂糖
柠檬黄
川蜡
硅油
0.4536
0.
0.0016
0.
7.2技经指标及其计片算方法:
项目
计算方法
指标
颗粒工序收率压片工序收率
包装工序收率
产品成品率
产品优级品率
应压片重/理论片重
压片总重量/颗粒总重量
入库数/实际万片数
入库数/投料万片数
优级品数/入库数
≥98.5%
≥98.5%
≥99.3%
≥97.0%
≥50.0%
8、包装要求、说明书，贮藏方法：
8.1包装要求
8.1.1用塑料瓶包装机包装,100片/瓶（20ml）。
8.1.2片子装瓶、塞纸、旋盖、盖子旋紧不松动。
8.1.3标签贴正。
8.1.4每中盒装10瓶,并放相应数量的说明书.
8.1.5每纸箱装24中盒,并放产品合格证。
8.1.6包装箱口用印有商标和厂名的封箱带封口。
8.2包装材料规格、尺寸、型号，参照包装材料卡。
8.3说明书等内容应与国家药监局统一下发的一致。
8.4贮藏方法:
遮光、密封、在干燥处保存。
8.5有效期：
暂定二年。
9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数：
9.1原辅料的质量标准:
原辅料名称
质量标准
产地
盐酸小檗碱
滑石粉
淀粉
乙醇
硬脂酸镁
蔗糖
柠檬黄
CP-2000
CP-2000
CP-2000
CP-2000
CP-2000
CP-2000
食用标准
广西桂林
山东聊城
山东兖州
9.1.1辅料控制项目（见下页）
品名
控制项目
淀粉
硬脂酸镁
乙醇
蔗糖
滑石粉
鉴别干燥失重≤14%菌检<50个
鉴别含量:
MgO应为6.5-7.5%
测相对密度（≤0.8129）
菌检
鉴别、铁盐、菌检
9.2中间产品质量标准
9.2.1前处理的质量标准
项目
质量标准
细度
外观
原料:
100目,淀粉:
100目,硬脂酸镁:
40目
滑石粉:
100目,单糖浆趁热过80目
杂黑点数≤6点（平板法）
9.2.2制粒质量标准
项目
质量标准
含量
70.0-75.0%
水份
5.0-7.0%
干得率
97.0%
外观
1.无黑点、异物、变色粒，细粉均匀稳定。
2.黄色颗粒粒经分布均匀，颗粒流动性好，可压性好。
9.2.3片芯的质量标准（见下页）
项目
质量标准
片芯外观
片芯硬度
平均片重
重量差异
溶出度
含量限度
黄色（符合片剂外观标准通则），见附件。
≥3.0kg
0.137g+/-5%（n=20）
+/-7%（n=20）
45分钟出70%以上
为标准量的94.0-106.0%
9.2.4糖衣片的质量标准:
项目
质量标准
平均片重
外观
1.227g（n=20）
2.黄色糖衣片
2．参照附件:
片剂外观包装等级标准通则。
9.3半成品的检查方法
9.3.1前处理
9.3.1.1QA在抽取原辅料的样品时目测鉴定原辅料外观质量应符合质量标准：
无异物、杂点符标。
9.3.1.2平板法:
称取样品20g,置白色背景下,铺成10c㎡,用清净的玻璃板压平,在光亮处观察,如有杂黑点就拣出,然后翻动样品再压平,如此检查三次,累计拣出的杂黑点数≤6点。
9.3.1.3检查原辅料的细度,应符合标准。
9.3.2颗粒:
9.3.2.1目测:
粒径分布均匀,松密度、色泽（包括杂黑点）合适。
9.3.2.2QC分析:
含量、水份、理论片重、压片片重，应符合标准。
9.3.3片芯的检查方法:
9.3.3.1随机抽取正常运转中的压片机左右路轨各20片。
9.3.3.2用已核对“O”点的“扭力天平”称量，检查片芯的重量是否在标准范围内。
9.3.3.3目测片芯的外观（参照附件:
片剂外观包装等级标准通则）。
9.3.3.4控制片芯硬度≥3.0kg（以硬度测试）;控制片芯的溶出度：
4分钟溶出70%以上。
9.3.4糖衣片的检查方法:
目测:
取干燥后的糖衣片数百片,平摊于一不锈钢的平盘上,观察其外观质量是否符合附件:
片剂外观包装等级标准通则。
9.4过程控制（附技术标准、质量标准），QA根据盐酸小檗碱片的技术标准、质量标准及每道工序SOP的检查，负责生产全过程的监控。
9.4.1前处理:
9.4.1.1检查清仓SOP的执行情况。
9.4.1.2检查清场SOP的执行情况。
9.4.1.3检查筛圈、筛目是否符合要求。
9.4.2配料:
9.4.2.1检查岗位SOP执行情况。
9.4.2.2检查清场SOP执行情况。
9.4.2.3检查计量器具的有效期、校零工作。
9.4.2.4检查原辅料的称量、配比等的准确性。
9.4.2.5检查批生产记录,要求完整、正确、整洁。
9.4.3制粒
9.4.3.1检查岗位SOP执行情况。
9.4.3.2检查清场SOP执行。
9.4.3.3检查工艺装备SOP执行情况。
9.4.3.4检查工艺装备清场SOP执行情况。
9.4.3.5检查批生产记录、复核制度执行情况。
9.4.3.6检查分锅配料、混合、糖浆等的配制情况。
9.4.3.7检查工艺参数是否符合要求。
9.4.3.8检查房间的状态标志是否与批生产记录一致。
9.4.3.9混合后,抽样送检。
9.4.4压片
9.4.4.1以QC化验结果合格为依据,黄牌翻绿牌。
9.4.4.2检查岗位SOP执行情况。
9.4.4.3检查清场SOP执行情况。
9.4.4.4检查工艺装备SOP执行情况。
9.4.4.5检查工艺装备清场SOP执行情况。
9.4.4.6检查复核制度、状态标志及批生产记录填写情况。
9.4.4.7开车检查:
9.4.4.7.1确认片重、硬度、溶出度。
9.4.4.7.2确认外观标准（附件:
片剂外观包装等级标准通则）。
9.4.4.7.3确认车速。
9.4.4.8正常生产中的检查:
9.4.4.8.1检查开车时的各项内容。
9.4.4.8.2QA每班循回检查二次（不稳定时不定时抽查）。
9.4.4.9该批结束前抽样送验。
9.4.5包衣
9.4.5.1以QC化验结果合格为依据,黄牌翻绿牌。
9.4.5.2检查岗位SOP执行情况。
9.4.5.3检查清场SOP执行情况。
9.4.5.4检查工艺装备SOP执行情况。
9.4.5.5检查工艺装备清场SOP执行情况。
9.4.5.6检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。
9.4.5.7检查包衣液配料是否符合要求。
9.4.5.8检查工艺参数是否符合要求。
9.4.5.9检查外观是否符合标准（参照附件：
片剂外观包装等级标准通则）。
9.4.5.10抽样送验。
9.4.6包装（附件：
包装材料卡）:
9.4.6.1以QC化验结果合格为依据，黄牌翻绿牌。
9.4.6.2检查岗位SOP执行情况。
9.4.6.3检查清场SOP执行情况。
9.4.6.4检查工艺装备SOP执行情况。
9.4.6.5检查工艺装备清场SOP执行情况。
9.4.6.6检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。
9.4.6.7开车检查，确认塑料瓶包装的包装质量（参照附件：
片剂外观包装等级标准通则）。
9.4.6.8正常生产检查:
9.4.6.8.1检查开车时的各项内容。
9.4.6.8.2QA每班循回检查二次（不稳定时抽查）。
9.4.6.9外包装:
9.4.6.9.1核对品名、规格、批号、有效期，检查装量是否正确，不允许装量不足。
9.4.6.9.2检查批号、生产日期、有效期代号章的正确与清晰。
9.4.6.9.3检查外包装的包装质量（参照附件:
片剂外观包装等级标准通则）。
9.4.6.9.4留样。
9.4.7装箱:
9.4.7.1检查岗位SOP执行情况。
9.4.7.2检查装箱工作记录。
9.4.7.3检查内外包装是否一致、装量是否正确。
9.4.7.4检查箱内是否有产品合格证、装箱代号。
9.4.7.5检查印刷内容是否正确，要求字迹清楚、整齐、封箱牢固。
9.5片剂质量控制点（见下页）
工序
质量控制点
质量控制项目
前处理
原辅料
粉碎过筛
配料
异物
细度、异物
品种、数量
制粒
颗粒
粘合剂浓度、吃浆量、物料
温度、含量、水份、干得率
压片
片芯
平均片重、片重差异、片芯硬度、崩解时间、含量、外观
包衣
包衣
物料温度、喷液速度、浆量、增重量、外观
包装
塑瓶包装
装量、封口、瓶签、填充物、外观、批号、生产日期、有效期
装中盒
装量、说明书、批号、生产日期、有效期、印刷内容
装箱
数量、装箱单、印刷内容、批号、生产日期、有效期、产品合格证
9.6成品的质量标准:
此略（见附件）。
10、劳动组织与岗位定员：
（见下页）
岗位
人数
车间主任
车间工艺员
制粒组长
筛粉
颗粒
压片（胶囊）组长
压片
包衣组长
包衣
包装组长
包装工人
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
15
合计
28
11、支持文件
11.1支持文件:
文件1:
岗位SOP
文件2:
清场SOP
文件3:
工艺装备操作SOP
文件4:
工艺装备清场SOP
11.2附件:
附件1:
批生产记录
附件2:
包材卡
附件3:
片剂外观包装等级标准通则
附件4:
技术标准、质量标准。
附件5：
固体制剂QA控制流程图。
附件6：
批件。
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