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氮气系统的验证

类别：

编号：

部门：

设备部页数：

氮气系统的验证

氮气系统的验证方案

起草：

年月日

审核会签：

质量部：

生产部：

设备部:

批准：

年月日

实施打算：

从年月日到年月日

一、概述

二、验证小组成员与职责

三、编制依据

四、验证目的

五、验证内容

六、验证周期

七、验证结果的分析与评判

八、附件

一、概述

在小容量注射剂的生产进程中，氮气要紧用于：

①注射剂生产进程防氧化；②成品的充氮爱惜。

如维生素C注射液的配制进程及灌封进程，葡萄糖酸钙注射液灌封进程。

氮气系统由空气紧缩机、空气净化组件、氮气发生器、储气罐、分派系统组成。

由于接触药物，它的干净度直接阻碍药液的质量，因此必需对整个氮气供给系统进行验证。

一、设备概况

设备编号：

设备名称：

PSA碳分子筛制氮机

型号：

ZYND-10型

生产厂家：

北京中彧空分科技

利用部门：

小容量注射剂车间

二、验证小组成员及职责

一、验证小组成员

姓名

部门与职务

验证分工

签名

日期

设备部经理

验证小组组长

生产部经理

组员

质量部经理

组员

GMP办主任

组员

质量部QA主管

组员

质量部QC

组员

车间操作工

组员

二、小组及成员职责

验证小组职责：

预备、检查和实施验证方案；设计、组织和和谐验证实验；搜集整理验证数据，准验证报告。

验证小组组长职责：

组织编写验证方案；领导和谐验证项目的实施，和谐验证小组的工作；对验证进程的技术质量负责；参加验证方案的会签、终审、批准；参加验证报告的批准。

验证小组组员职责：

***：

组织和执行验证实验，负责验证数据，资料的搜集和记录，并参加本项目验证方案、验证报告的会审会签。

***：

负责完成和核准所有必需实验检测项目的检测报告的签发。

***：

检查、监督验证明施情形。

***：

负责验证进程中尘埃粒子计数器、浮游生物采样器操作。

***：

负责微生物项目的检测及终端利用点水、油检测、细菌内毒素检测。

***：

负责为验证进程提供氮气。

三、编制依据

《药品生产质量治理标准》2020年修订版（即GMP2020年修订版）

GMP2020年修订版附录1：

无菌药品

《中国药典》2020年版二部

药品生产验证指南（2003年）

四、验证目的

一、进行验证的目的是确信氮气系统的技术指标、型号及设计标准要求；对制氮系统及管路分派系统的安装进程、安装条件进行检查，安装后进行试运行，以证明设备性能够达到设计要求及规定的技术指标。

二、为达到上述验证目的，特制订本验证方案，对氮气系统进行验证。

验证进程应严格依照本方案规定的内容进行，假设因特殊缘故确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。

五、验证内容

一、安装确认

目的：

安装确认是对安装的设备的规格、安装环境、安装进程及安装后进行确认，目的是证明所供给的设备规格应符合要求，设备的技术资料齐全，然后开箱验收应合格，并确认安装条件（或场所）及整个安装进程符合设计标准要求。

氮气系统工艺流程图：

车间氮气利用点及其编号：

编号

安装位置

备注

粗滤一室

500L浓配罐

粗滤一室

1000L浓配罐

精滤一室

1500L稀配罐

精滤一室

2000L稀配罐

灌封一室

粗滤二室

1500L浓配罐

精滤二室

2000L稀配罐

精滤二室

2500L稀配罐

灌封二室

粗滤二室

3000L浓配罐

精滤二室

3000L稀配罐

精滤二室

3500L稀配罐

灌封二室

安装确认所需文件资料

1.4.1图纸类——工艺流程图、设备总装图、平面布置图等是不是齐全。

1.4.2证书类——各类随机合格证、材质报告、压力容器鉴定证书、仪器仪表检定证书及安装单位资质证、特殊安装工种操作许可证等是不是齐全。

1.4.3记录类——设备开箱验收记录、备品备件及随机专用工具记录（清单）、安装调试等记录是不是齐全。

1.4.4其他文件——设备利用说明书、专用仪器利用说明等是不是归档。

1.4.5检查记录：

安装所需的文件资料及寄存处记录（见附表1）。

关键性仪器仪表校正及备品查对记录

列出关键性仪器仪表校正及备品的目录，查对记录，作为设备的关键资料，用来与以后的变更做比较。

氮气系统各部件安装确认：

评判氮气安装是不是符合设计标准、GMP及供给商合同的要求：

对照设备设计标准、GMP要求和供给商合同的要求，检查设备安装条件，检查内容包括：

1.6.1氮气系统的设备安装确认：

1.6.1.1氮气系统设备安装确认记录（见附表2）

1.6.2管路分派系统的安装确认：

1.6.2.1管道、阀门材质及加工质量确认

检查供给商提供的管道、阀门等材质与加工质量是不是与系统设计方案及设备定单一致；检查并确认所有管路是不是安装稳固。

管道、阀门材质及安装质量确认记录（见附表3）。

1.6.2.2管道连接确认

依照设计要求，氮气输送管道应采纳自动氩弧热熔式焊机焊接，焊接后内壁应滑腻，焊接质量用X光机拍片检查。

由于管路焊接后在技术夹层中难以拍片，因此正式焊接前应先确信焊接参数。

依照焊接机操作手册选择不同的焊接参数，试焊后，做X光拍片检查，依照检查结果，确信适合的焊接参数。

正式焊接进程中，严格依照确信的参数进行焊接（自动焊接设备确认记录和管道焊接参数选择与确信记录见附表4，附表5）。

焊接进程中，记录接头数量及位置，记录编号，焊接后对接头进行外观检查（氮气系统管道焊接质量检查确认记录见附表6）。

1.6.2.3管道保压实验

启动并运行PSA碳分子筛制氮机，待系统压力达到，用阀门把氮气发生器和系统隔离开来。

系统的压力应在必然的时刻内维持在必然的水平，无明显的损失（氮气系统管道保压实验记录见附表7）。

1.6.2.4氮气系统管道清洗、钝化、消毒；

1.6.2.用专用管道将浓配纯化水管道出口与氮气管道的清洗口进行连接，各利用点用软管连接，排放口放入地漏。

1.6.2.纯化水预冲洗：

在纯化水罐中注入足够量的纯化水，开启水泵进行对氮气管道进行冲洗，每一个利用点冲洗15分钟。

1.6.2.碱液清洗：

将氢氧化钠（化学纯）用热水（温度在70℃以上）在纯化水储罐内配制成1%（w/v）的溶液，开启纯化水泵对氮气管道进行冲洗，调整好各用气点的流量，保证每一个利用点冲洗40分钟。

1.6.2.纯化冲洗：

在纯化水罐中注入足够量的纯化水，开启水泵进行对氮气管道进行冲洗，排放时刻应很多于30分钟，直至各出水口水的电导率与纯化水的电导率一致。

1.6.2.钝化：

将硝酸（化学纯）用热水（温度在49～52℃）在纯化水储罐内配制成8%的酸液，开启纯化水泵对氮气管道进行冲洗，调整好各用气点的流量，保证每一个利用点冲洗40分钟。

1.6.2.纯化水冲洗：

在纯化水罐中注入足够量的纯化水，开启水泵进行对氮气管道进行冲洗，排放时刻应很多于15分钟，直至各出水口水的电导率与纯化水的电导率一致。

1.6.2.纯蒸汽消毒：

纯蒸汽通入整个管道中，每一个利用点至少排放30分钟。

1.6.2.氮气吹干：

让制氮机运行，对氮气系统进行氮气吹干，至少每一个利用点进行20分钟排气。

（注意：

一、操作进程中要专门注意房间的换气，幸免氮气浓度在房间内升多发生不平安事故；二、操作人员在操作开始30分钟内不得在利用点房间内停留）

1.6.2.氮气系统清洗、钝化、消毒记录（见附表8）

1.6.2.过滤器安装检查确认及完整性检测：

应按GMP要求及设计要求安装过滤器，并对过滤器进行完整性测试（滤芯完整性检测记录见附表9）或规定改换周期。

过虑器的利用寿命及改换

过滤器名称

使用寿命

备注

C级过滤器

6000小时

压差表读数大于必须更换滤芯

T级过滤器

6000小时

压差表读数大于必须更换滤芯

A级过滤器

6000小时

压差表读数大于必须更换滤芯

H级过滤器

6000小时

压差表读数大于必须更换滤芯

空气精密过滤器

12个月

除菌过滤器

6个月-12个月

除油器活性炭

16000小时

必须更换

对安装确认结果的评判（安装确认汇总记录见附表10）。

二、运行确认

目的：

证明氮气系统的每一部份及整体，能在预期的及设计范围内正常运行，并能完全达到规定的技术指标和利用要求。

对设备每一部份的确认一样采纳空机运行的方式。

内容：

空气压缩机、冷冻式紧缩空气干燥机、氮气发生器及管路分派系统进行联机运行1小时，各部件运行正常无异样声，空压性能保证氮气发生器的正常运行，管路分派系统进行保压应无泄露，各仪式表显示正常，氮气纯度和压力符合设计要求及GMP要求。

设备运行确认记录（见附表11）

3、性能确认

目的：

考察系统设备负荷运行是不是达到设计要求并能稳固运行，氮气系统对生产工艺的适用性，和所产氮气符合质量标准，做好知足GMP的要求。

而且确认通过氮气系统各级过滤能保证工艺用氮气也符合GMP的要求。

确认标准

氮气纯度、无油、无水、微生物限度、细菌内毒素、尘埃粒子均应符合规定。

性能确认内容及方式：

3.3.1氮气纯度检测：

3.3.1.1方式：

将制氮机打开运行1小时，待氮气发生器上的数字显示仪上的读数稳固在%以上，打开车间送气阀门，通过各级过滤，在各个利用点取样口用余氧量测试仪取样检测。

3.3.1.2判定标准：

氮气纯度≥%

3.3.1.3氮气系统终端利用点纯度检测记录（见附表12）

3.3.2无油、无水检测：

3.3.2.1方式：

将周密滤纸对准各利用点出气口，打开阀门，吹3分钟，滤纸上不得有水迹及油迹迹象。

3.3.2.2判定标准：

周密滤纸无变湿，变油迹象。

3.3.2.3氮气系统终端利用点水检测记录（见附表13）、氮气系统终端利用点油检测记录（见附表14）

3.3.3微生物限度检查：

3.3.3.1方式：

在进行各利用点微生物限度检查前，先给取样点房间进行自净（C级区房间自净15-20分钟，A级或B级区自净40分钟）。

浮游微生物采样器同时也放进房间内自净。

房间内人数不要太多。

先给待测利用点取样口、浮游微生物采样器（尤其为采纳口）用75%酒精溶液擦拭，再用灭过菌的软硅胶管将待测利用点和采样器采样口连接，调整氮气利用点流量到适合位置（幸免压力过大阻碍采样器），吹5分钟以上，关掉氮气，在给采样器放置灭菌过的含大豆酪蛋白琼脂培育基的培育皿，打开氮气到先前测试好位置，进行采样（A级或B级区采样量为1000L，C级区的采样量为500L）。

采样终止后，将培育皿盖好（半途操作注意无菌），在30-35℃培育箱中培育48-72h，同时用一样灭过菌的培育基做阴性对照。

3.3.3.2判定标准：

微生物量＜1CFU/皿。

3.3.3.3微生物限度检测记录（见附表15）

3.3.4细菌内毒素检查：

3.3.4.1方式：

氮气用软硅胶管（硅胶管要求灭菌，利历时并用75%酒精溶液对软管进行消毒）向已通过灭菌处置后，并加入5ml检查用水的带磨口的试管吹气5分钟，进行检测。

3.3.4.2检查标准：

细菌内毒素≤

3.3.4.3细菌内毒素检查记录（见附表16）

3.3.5尘埃粒子检测：

3.3.5.1方式：

在各个利用点终端用激光尘埃粒子计数器采样，A级或B级区采样量为1000L，C级区的采样量为500L。

3.3.5.2判定标准：

粒子数量（≥μm）≤粒/L

3.3.5.3尘埃粒子检测记录（见附表17）

性能确认及要求记录（见附表18）

4、异样情形处置：

安装确认进程中应严格按设计方案进行检查和判定，显现个别项目不符合标准时应按以下程序进行处置：

6.1.1.1要求供应商进行改进或重新调试设备。

6.1.1.2取样检测时，出现个别项目不符合规定，应重新取样进行检测，重新检测的项目必须合格。

6.1.1.3若属设备、系统方面的原因，应报验证领导小组，对系统和设备进行处理。

六、验证周期

一、氮气系统每一年进行一次验证。

二、氮气系统在改换滤芯后进行验证。

七、验证结果的分析与评判

一、验证小组负责搜集各项验证、实验结果记录，修订氮气系统标准操作规程、清洁、保护保养规程，起草验证报告，诉报验证小组。

二、验证领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书。

对验证结果的评审应包括：

验证实验是不是有遗漏？

验证明施进程中对验证方案有无修改？

修改缘故、依据和是不是通过批准？

验证记录是不是完整？

验证实验结果是不是符合标准要求？

误差及对误差的说明是不是合理？

是不是需要进一步补充实验？

3、验证证书（见附表19）

八、附件

附表

记录名称

备注

附表1

安装所需的文件资料及存放处记录

附表2

氮气系统设备安装确认记录

附表3

管道、阀门材质及安装质量确认记录

附表4

自动焊接设备确认记录

附表5

管道焊接参数选择与确定记录

附表6

氮气系统管道焊接质量检查确认记录

附表7

氮气系统管道保压试验记录

附表8

氮气系统清洗、钝化、消毒记录

附表9

滤芯完整性检测记录

附表10

安装确认汇总记录

附表11

设备运行确认记录

附表12

氮气系统终端使用点纯度检测记录

附表13

氮气系统终端使用点水检测记录

附表14

氮气系统终端使用点油检测记录

附表15

微生物限度检测记录

附表16

细菌内毒素检查记录

附表17

尘埃粒子检测记录

附表18

性能确认及要求记录

附表19

验证证书

附表1：

安装所需的文件资料及寄存处记录

资料名称

编号

存放处

设备采购定单

安装调试记录

仪器仪表检定记录及鉴定证书

操作手册

设备操作、清洁、维护保养程序（草案）

备件清单

压力容器检定证书

各类设计图纸、安装图纸

其它文件

检查人：

检查日期：

复核人：

复核日期：

附表2：

氮气系统设备安装确认记录

项目

技术参数

检查情况

开箱检查

设备主机及辅助设备、零部件、备品备件、仪器仪表等符合要求；设备材质与确认书、合同、GMP要求一致

安装环境

安装于一般生产区的制氧制氮室，直接放置于水平的水磨石场面，与其它设备之间的距离大于80cm。

电

空压机组：

380V/50Hz；制氮机组：

220V/50Hz

空气压缩机

流量≥min,压力≥,型号：

LU30E-8A，柳州富达机械有限公司

储气罐

储气量1m3，耐压，上海奉贤设备容器厂

C级过滤器

处理气量7Nm3/min，过滤精度3μm，最高工作压力，广州汉粤净化科技有限公司

冷冻干燥机

处理气量min,工作压力，型号：

HAD-6HTF，广州汉粤净化科技有限公司

T级过滤器

处理气量7Nm3/min，过滤精度1μm，,最大工作压力，广州汉粤净化科技有限公司

A级过滤器

处理气量/min，过滤精度μm，最大工作压力，广州汉粤净化科技有限公司

活性炭过滤器

处理气量8Nm3/min，最大工作压力，设计压力

氮气发生器

产气量：

10m3/h，工作压力，型号：

ZYND-10，北京中彧空分科技有限公司

储气罐

储气量1m3，耐压，上海奉贤设备容器厂

A级过滤器

处理气量min，过滤精度μm，最大工作压力，广州汉粤净化科技有限公司

H级过滤器

处理气量min，过滤精度μm，最大工作压力，广州汉粤净化科技有限公司

空气精密

过滤器

上海一鸣过滤技术有限公司

除菌过滤器

μm疏水性过滤器

安装质量

严格按设计要求进行安装，清除安装过程中遗留的杂物、润滑油等；将润滑油贮桶注满润滑油；检查所有动力管道的接口，确认法兰和紧固件已拧紧

检查人：

日期：

复核人：

日期：

附表3：

管道、阀门材质及安装质量确认记录

检查项目

检查要求

检查结果

外观

管道阀门外观光洁，无损坏和缺陷

材质

氮气输送管道为316L的不锈钢材质，阀门采用316L的不锈钢材质的隔膜阀门

安装

按照设计图纸进行安装，焊接采用自动焊机按确定的参进行焊接，管道应采用管支架进行固定。

检查人：

日期：

复核人：

日期：

附件4：

自动焊接设备确认记录

设备名称

制造厂家

检查项目及标准

检查结果

规格

型号

电压

电流

微机控制电源

摇控器

水冷器

焊头

管定位卡环

钨极

主机型号

焊头型号

电极

夹具

夹块

检查人：

日期：

复核人：

日期：

附件5：

管道焊接参数选择与确信记录

焊样

项目

1号

2号

3号

4号

5号

系统名称

施工单位

焊接号

焊接操作者

焊接规格

焊接日期

焊接程序号

焊接技术X光检查参数

电弧长度

设定间隙

平均电流

平均电压

氩气气流结果

焊头流量（ml/s）

管内流量（ml/s）

检查人：

日期：

复核人：

日期：

附件6：

氮气系统管道焊接质量检查确认记录

焊接工艺

描述

接头编号

检查结果

接头编号

检查结果

接头编号

检查结果

检查人：

日期：

复核人：

日期：

附件7：

氮气系统管道保压实验记录

管道材质

直径

长度

接头数量

保压压力

保压时间

保压后压力

压力损失

接头编号

检查结果

接头编号

检查结果

接头编号

检查结果

检查人：

日期：

复核人：

日期：

附件8：

氮气系统清洗、钝化、消毒记录

系统名称

纯化水预冲洗

纯化水用量

开始时间

结束时间

氢氧化钠清洗

氢氧化钠纯度

用量

加水量

水温

开始时间

结束时间

纯化水冲洗

冲洗开始时间

结束时间

电导率测试（µs/cm）

取样口位置

电导率（µs/cm）

取样口位置

电导率（µs/cm）

纯化

硝酸用量

纯化水用量

水温

开始时间

结束时间

纯化水冲洗

冲洗开始时间

结束时间

电导率测试（µs/cm）

取样口位置

电导率（µs/cm）

取样口位置

电导率（µs/cm）

消毒

蒸汽压力

温度

开始时间

结束时间

操作人

日期

复核人

日期

附件9：

滤芯完整性检测记录

安装位置

过滤器材质

过滤器精度

检测结果

检查人：

日期：

复核人：

日期：

附件10：

安装确认汇总记录

系统名称

项目

结果确认

安装所需的文件资料

仪器仪表的校正及备品核对

制氮设备的安装确认

管路分配系统的安装确认

确

认

生产部

年月日

设备部

年月日

质量部

年月日

评价

验证小组年月日

附件11：

设备运行确认记录

设备名称

设备编号

型号

运行日期

项目

结果记录

空气压缩机运行

冷冻干燥机运行

PSA碳分子筛制氮机（氮气发生器）运行

管路分配系统

确

认

生产部

年月日

设备部

年月日

质量部

年月日

评价

验证小组年月日

附件12：

氮气系统终端利用点纯度检测记录

测量仪器名称

仪器型号

仪器厂家

编号

次数

纯度（%）

编号

次数

纯度（%）

第一次

第二次

第三次

第一次

第二次

第三次

第一次

第二次

第三次

第一次

第二次

第三次

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