结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂注册技术审查指导原则.docx
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结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂注册技术审查指导原则
结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂注册技术审查指导原则（第一次征求意见稿）
一、前言
本指导原则旨在指导注册申请人对结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。
本指导原则是对结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
二、适用范围
中国是结核病高负担国家之一，结核病患者人数居世界第二位。
结核病是由结核分枝杆菌、牛结核分枝杆菌和非洲分枝杆菌等引起的慢性传染性疾病，可累及全身各个器官，以肺结核最为多见。
其
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中，结核病的病原菌主要是结核分枝杆菌，牛结核分枝杆菌次之。
结核分枝杆菌主要是经空气传播，大多数人在感染结核分枝杆菌后
并无症状，称为潜伏感染。
潜伏感染可持续几十年，仅有
5-10%的
潜伏感染者发展为活动性肺结核[1，2]。
在结核病的细菌学检验中，通常将分枝杆菌分为结核分枝杆菌复
合群（Mycobacteriumtuberculosiscomplex）和非结核分枝杆
菌（Nontuberculosismycobacteria,NTM）。
结核分枝杆菌复合
群包括结核分枝杆菌（M.tuberculosis）、牛结核分枝杆菌（M.
bovis）、非洲分枝杆菌（M.africanum）和田鼠分枝杆菌
（M.microti）。
在结核分枝杆菌复合群内各种中，除田鼠分枝杆菌对人无致病力外，其他三种菌均可对人致病，产生大致相同的临床表现。
因此，临床上往往只做结核分枝杆菌复合群的鉴定而不进行亚种水平的鉴定[1]，用于结核辅助诊断的核酸检测试剂也常采用结核分枝杆菌复合群共有的基因序列作为靶标来进行检测。
核酸检测是肺结核病原学诊断的重要参考。
2009年，美国CDC更新了肺结核的诊疗指南，将核酸检测作为肺结核的辅助诊断方法，明确：
对所有疑似肺结核患者，应至少进行一个呼吸道样本的核酸
检测。
我国《临床诊疗指南-结核病分册》也明确：
结核分枝杆菌的
DNA检测可作为肺结核诊断的参考。
与其他实验室检查方法比较，
核酸检测的价值在于：
（1）可快速鉴别结核分枝杆菌复合群与非结
核分枝杆菌，提高涂片阳性肺结核的诊断特异性；
（2）与涂片比较，灵敏度较高，可提高涂片阴性肺结核的检出率；（3）与培养相比，操作快速，可及早进行正确的医疗处置。
2
结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂是指：
利用分子生物学检测技术，如聚合酶链式反应（PCR）等，以特定的结核分枝杆菌复合群共有的基因序列为检测靶标，对源于人呼吸道的临床样本（痰、支气管肺泡灌洗液）中的结核分枝杆菌复合群进行体外定性检测的试剂，用于肺结核的辅助诊断。
本指导原则的技术要求是基于荧光探针PCR方法建立的，对于其他分子生物学检测技术，可能部分要求不完全适用或本文所述技
术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分进行修订或补充其他的评价和验证，但需阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。
本指导原则适用于以结核分枝杆菌复合群共有的基因序列作为靶标进行检测的试剂，对于某些以结核分枝杆菌特有的基因序列为靶标进行检测的试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分进行修订或补充其他的评价和验证，但需阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。
本指导原则适用于预期用途为肺结核辅助诊断的、以痰或支气管肺泡灌洗液作为适用样本类型的结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂。
对于用途相同的其他呼吸道样本类型，或者预期用途为肺外结核辅助诊断的结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分进行修订或补充其他的评价和验证。
本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产
品。
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三、注册申报资料要求
（一）综述资料
综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及国内外同类产品上市情况介绍等内容。
其中，同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、检验原理、最低检测限及被测靶基因序列的特性等方面写明申报试剂与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。
若被测物为新的靶基因序列，则应详细论述作为检测靶标的基因序列的临床意义，即其与临床应用（可用于肺结核辅助诊断）的相关性，并提供充分的支持资料。
综述资料应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（以下简称《办法》）和《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》的相关要求。
（二）产品说明书
产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，境外试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书一致，翻译力求准确且符合中文表达习惯。
产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。
结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，下面对结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地编制说明书。
【预期用途】应至少包括以下几部分内容：
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1．试剂盒用于体外定性检测人xx样本中的结核分枝杆菌复合群
核酸。
2．简单介绍结核分枝杆菌复合群包括哪些种的细菌、致病性、感染后的临床表现，靶基因序列的特征（靶基因在结核分枝杆菌复合
群中的存在情况、基因位置、拷贝数等）及选择依据，其他病原体
（如：
非结核分枝杆菌NTM）中是否存在靶基因。
3．待测人群特征介绍：
具有结核病相关体征/症状和X线检查结
果的疑似结核病患者、地域要求或年龄限制（如有）等。
4．强调：
实验操作人员应接受过基因扩增或分子生物学方法检测的专业培训，具备相关的实验操作资格，实验室应具备相关的生物安全防备设施及防护程序。
【主要组成成份】
1．说明试剂盒包含组份的名称、数量、比例或浓度等信息，说明
不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。
2.试剂盒中不包含但对该项检测必须的组份，企业应列出相关试剂/耗材的名称、货号及其他相关信息。
3.如果试剂盒中不包含用于核酸提取/纯化的试剂组份，则应在此
注明经过验证后推荐配合使用的商品化核酸提取/纯化试剂盒的生
产企业、产品名称以及产品货号等详细信息。
【检验原理】
1.对试剂盒检测的靶基因进行详细描述（长度、基因位置及拷贝数等），对引物及探针设计、不同样品反应管组合、对照设置及荧光信号检测原理等进行逐项介绍。
2.核酸提取/纯化方法、原理等。
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3.试剂盒技术原理的详细介绍，建议结合适当图示进行说明。
【储存条件及有效期】
说明试剂盒的效期稳定性、开封稳定性、复融稳定性、运输稳定
性、冻融次数要求等，应明确具体的储存条件及有效期。
【样本要求】重点明确以下内容：
1.样本的收集：
应参照《临床技术操作规范（结核病分册）》（中
华医学会编著）或者《结核病诊断实验室检验规程》（中国防痨协会
基础专业委员会编著）现行有效版本推荐的采样要求，并详细描述
采样步骤和注意事项。
2.临床样本的前处理（如适用）：
应参考《临床技术操作规范（结核病分册）》（中华医学会编著）或者《结核病诊断实验室检验规程》（中国防痨协会基础专业委员会编著）现行有效版本推荐的前处理
方法，尤其是痰标本，如碱处理-直接法、N-乙酰-L-半胱氨酸（NALC）
-NaOH法等，详细描述具体的前处理方法。
3.样本的其他处理、运送和保存：
明确核酸提取/纯化前的其他处理（如离心、洗涤等）、保存条件及期限（短期、长期）、运送条
件等。
冷藏/冷冻样本检测前是否需要恢复至室温，冻融次数的限制。
【适用仪器】所有适用的仪器型号，并提供与仪器有关的重要信息以指导用户操作。
【检验方法】详细说明实验操作的各个步骤，包括：
1.实验条件：
实验室分区、实验环境的温度、湿度、空调气流方向控制等注意事项。
2.试剂配制方法、注意事项。
3.详述待测样本及相关对照（如适用）核酸提取/纯化的条件、步
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骤及注意事项。
4.扩增反应前准备：
加样体积、顺序等。
5.PCR各阶段的温度、时间设置、循环数设置及相关注意事项。
6.仪器设置：
特殊参数、结合探针的荧光素标记情况、对待测基因及内标的荧光通道选择。
7.基线、循环阈值（Ct值）的选择方法。
【检验结果的解释】
结合阳性对照、阴性对照、内对照（内标）、核酸提取/纯化对照
（如适用）以及样本管检测结果的Ct值，以列表的形式对所有可能出现的结果组合及相应的解释进行详述。
如存在检测灰区，应详述对于灰区结果的处理方式。
【检验方法的局限性】
1.本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。
2.有关假阴性结果的可能性分析
（1）不合理的样本采集、运送及处理、样本中细菌含量过低均有
可能导致假阴性结果。
（2）待测靶基因的变异或其他原因导致的序列改变可能会导致假
阴性结果。
（3）未经验证的其他干扰或PCR抑制因子等可能会导致假阴性结果（如有）。
3．有关假阳性结果的可能性分析（如适用）
除结核分枝杆菌复合群外，其他病原体可能含有待测基因，因而
导致假阳性，列出可能导致假阳性结果的病原体目录。
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【产品性能指标】详述以下性能指标：
1.对国家参考品检测的符合情况，简要描述采用国家参考品进行检测的结果（如适用）。
2.最低检测限：
说明试剂的最低检出浓度，简单介绍最低检测限的试验方法及结果。
3.企业阳性、阴性参考品的检测符合情况，简单介绍阴阳性参考品的组成、浓度和符合率结果等信息。
4.精密度：
精密度参考品的组成、浓度及结果。
5.分析特异性
（1）交叉反应：
对出现在相应临床标本中可能产生交叉反应的其他病原体的验证情况，建议以列表的方式明确经过交叉反应验证的病原体名称、菌株特性、浓度等信息；
（2）干扰物质：
样本中常见干扰物质对检测结果的影响，如血液、粘液或药物等；
6.对比试验研究（如有）：
简要介绍对比试剂（方法）的信息、所采用的统计学方法及统计分析结果。
7.境外（如适用）和境内临床试验数据总结。
【注意事项】应至少包括以下内容：
1.有关人源组份（如有）的警告，如：
试剂盒内xx组份可能含有人源物质，虽已经通过了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等项目的检测，但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍
应将这些组分作为潜在传染源对待。
2.临床实验室应严格按照《医疗机构临床基因扩增实验室管理办法》（卫办医政发〔2010〕194号或现行有效版本）等有关分子生物
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学实验室、临床基因扩增实验室的管理规范执行。
（三）产品技术要求
产品技术要求应符合《办法》和《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》的相关规定。
申请人应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的有关要求，编写产品技术要求，内容主要包含产品性能指标和检验方法，并在附录中明确主要原材料、生产工艺及半成品要求。
产品技术要求中的产品性能指标应与说明书保持一致。
如申报试剂已有相应的国家或行业标准发布，则产品技术要求不得低于上述标准要求。
（四）产品注册检验报告
根据《办法》要求，首次申请注册的第三类产品应在具有相应医疗器械检验资质和承检范围的医疗器械检验机构进行连续三个生产批次样品的注册检测。
如申报试剂有适用的国家参考品，应采用国家参考品进行注册检验，并符合国家参考品的相关要求。
（五）主要原材料的研究资料
应提供主要原材料如引物、探针、酶、阴性对照、阳性对照以及企业参考品等的选择与来源、制备过程、质量分析和质量控制标准
等的研究资料。
若主要原材料为企业自己生产，其生产工艺必须相对稳定；如主要原材料购自其他供货商，应提供的资料包括：
供货商提供的质量标准、出厂检定报告或性能指标证书，以及该原材料到货后的质量检验资料。
申请人应提供企业参考品的详细的制备过程，包括组成、来源、菌株特性（如名称、种属、靶基因的拷贝数、浓度等）等信息。
企
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业参考品的项目应包括：
阴性参考品、阳性参考品、最低检测限参考品、重复性参考品等。
阳性参考品应着重考虑结核分枝杆菌复合群的代表菌株，阴性参考品则主要涉及对分析特异性（交叉反应）
的验证情况。
建议采用灭活的菌株建立企业参考品，不宜采用质粒、菌株的基因组提取/纯化物或临床样本（如痰液）。
申报试剂的质控体系通过设置阳性、阴性、内对照（内标）等各
种对照来实现，需考虑对样本核酸提取/纯化、配液及加样、试剂及
仪器性能、扩增反应抑制物（管内抑制）、交叉污染、靶核酸降解
等因素可能造成的假阴性或假阳性结果的质量控制。
阳性对照的核
酸性质应与待测样本的核酸性质一致，如同为DNA或RNA。
企业
应对各种对照的Ct值做出明确的范围要求。
申报资料应详细描述对
照的原料选择、制备、定值过程等试验资料。
本指导原则的技术要求是基于荧光探针PCR方法建立的，对于采
用该方法学的结核核酸检测试剂，建议至少设置阳性对照、阴性对照和内对照。
1．内对照（内标）
内对照可对整个实验过程可能存在的扩增反应抑制物、仪器、试
剂和操作等所导致的假阴性结果进行质量控制。
内对照可采用不含
靶序列的质粒或线性DNA、非结核分枝杆菌复合群的病原体或克隆
菌株（推荐），靶核酸为RNA时可采用包装的RNA等。
申请人应
对内对照（内标）的引物、探针和模板浓度做精确的验证，既要保
证内标荧光通道呈明显的阳性曲线又要尽量降低对靶基因检测造成
的抑制而导致假阴性。
2．阳性对照
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阳性对照对整个实验过程进行质控。
阳性对照可为：
含有靶序列
的结核分枝杆菌复合物菌株或其他病原体（推荐）、含有靶序列且
浓度在最低检测限附近的核酸（如含有靶序列的质粒、结核分枝杆
菌复合群菌株的基因组核酸提取/纯化物，靶核酸为RNA时可采用
包装的RNA等）等。
企业应对各种阳性对照的Ct值做出明确的范
围要求。
阳性对照需参与样本核酸的平行提取/纯化（如有必要）。
3．阴性对照
阴性对照对可能存在的交叉污染进行假阳性结果的质控。
阴性对
照可以是空白对照。
阴性对照需参与样本核酸的平行提取/纯化。
由于申报试剂所适用的临床样本比较复杂，其中可能含有各种
影响PCR反应的抑制物，从而影响后续试验结果，造成假阴性的
可能性。
因此，申报试剂应充分考虑对样本核酸提取/纯化环节的
质量控制，通过设置各种对照进行质控。
比如，采用克隆菌株作为
内对照，或者采用菌株作为阳性对照并参与样本核酸的平行提取/
纯化，或者设置专门的核酸提取/纯化对照（如菌株）等，以对样
本核酸提取/纯化的质量及效率进行评估。
4.核酸提取/纯化组分（如适用）的主要组成、原理介绍及相关的验证资料。
5.PCR组分的主要材料（包括引物、探针、各种酶、内标及其他主要原料）的选择、制备、质量标准及实验研究资料，主要包括以下内容：
（1）脱氧三磷酸核苷（dNTP）
核酸的组成成分，包括：
dATP、dUTP、dGTP、dCTP和dTTP，
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对纯度、浓度、保存稳定性等的详细验证资料。
（2）引物
由一定数量的dNTP构成的特定序列，通常采用DNA合成仪人工合成，合成后经聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）或其他适宜方法纯化。
需提供对序列准确性、纯度、稳定性、功能性实验等的验证资
料。
如为外购，应提供合成机构出具的合成产物的质检证明，如PAGE电泳结果或高效液相色谱法（HPLC）分析图谱。
（3）探针
特定的带有示踪物（标记物）的已知核酸片段（寡聚核苷酸片段），能与互补核酸序列退火杂交，用于特定核酸序列的探测。
合成后经PAGE或其他适宜方法纯化，在5'-端（和/或3'-端）进行标记，如荧光素报告基团或其他发光标记物，在3'-端标记荧光素淬灭基团，并经HPLC或其他适宜方法纯化，纯度应达到高效液相色谱纯。
如为
外购，应提供合成机构出具的合成产物的质检证明，如HPLC分析
图谱；应对探针的核酸序列及标记的荧光素或化学发光物进行核实，并作HPLC分析。
（4）PCR反应所需酶
DNA聚合酶，应具有DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性，具
热稳定性，如：
94℃保温1小时后仍保持50%活性；尿嘧啶糖基化
酶（UNG），具有尿嘧啶糖基化活性，无核酸外切酶及核酸内切酶活
性，应对酶活性有合理验证；应提供有关保存稳定性、活性及功能实验等的验证资料。
6.核酸类检测试剂的包装材料和耗材应无脱氧核糖核酸酶
（Dnase）或核糖核酸酶（Rnase）污染。
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（六）主要生产工艺及反应体系的研究资料
主要生产工艺主要包括：
配制工作液、半成品检定、分装和包装。
配制工作液的各种原材料及其配比应符合要求，原材料应混合均匀，
配制过程应对pH、电导率等关键参数进行有效控制。
生产工艺研究资料应能对反应体系涉及到的基本内容，如样本
用量、试剂用量、反应条件、质控体系设置、Ct（临界）值确定等，提供确切的依据，主要包括以下内容：
1.
主要生产工艺介绍，可以图表方式表示。
2.
反应原理介绍。
3.
基因序列的选择、PCR方法学特性介绍。
4.
核酸提取/纯化方法的优化。
5.
确定最佳PCR反应体系的研究资料，包括酶浓度、引物
/探
针浓度、dNTP浓度、阳离子浓度、样本量及反应体积等。
6.确定PCR反应各阶段温度、时间及循环数的研究资料。
7.对于基线阈值（threshold）和阈值循环数（Ct）确定的研究资料。
（七）分析性能评估资料
企业应提交在产品研制阶段对申报试剂进行的所有性能验证的
研究资料，包括具体的试验方法（操作步骤）、内控标准、实验数
据、统计分析等详细资料。
对于结核分枝杆菌复合群核酸定性检测
试剂，建议着重对以下分析性能进行研究。
1.最低检测限（分析灵敏度）
（1）最低检测限的确定
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建议使用结核分枝杆菌标准菌株、牛结核分枝杆菌标准菌株或
BCG标准菌株（如适用）的梯度稀释液来确定最低检测限。
每个梯
度进行不少于20次的重复检测，将具有95%阳性检出率的菌株浓度作为最低检测限。
应明确每份菌株的来源、基因型特性、浓度、
制备方法等信息。
企业可采用铺板计数细菌集落形成单位（colony
formingunit，CFU）的方法进行菌株浓度的确认，以CFU/mL作
为菌株浓度的表示方式；也可采用国家参考品对菌株的浓度进行标定，以“个菌/mL”作为菌株浓度的表示方式。
为确定痰样本的最低检测限，建议将已知浓度的菌株与结核分枝杆菌复合群阴性的痰样本进行混合，完全按照申报试剂的操作步骤
对此“制备痰液”进行样本前处理、核酸提取/纯化扩增等。
对结核分枝杆菌复合群阴性痰样本的确认，应采用涂片、培养鉴定、临床
诊断和其他已上市的核酸检测试剂盒进行联合确认。
最低检测限的浓度应是“制备痰液”的最终菌株浓度。
（2）最低检测限的验证
应在最低检测限的菌株浓度对结核分枝杆菌、牛结核分枝杆菌或
BCG菌株（如适用）进行至少20次的重复试验验证，每种菌株的阳性检出率应至少为95%。
企业应能够提供用于最低检测限验证的各个菌株的来源、制备方法及浓度等信息。
“最低检测限的验证”
的试验方法可参考“最低检测限的确定”。
2.分析特异性
（1）交叉反应
用于结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂交叉反应验证的病原体种
类主要考虑以下几方面：
核酸序列具有同源性、易引起相同或相似
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的临床症状、采样部位正常寄生或易并发的其他病原体。
主要包括：
非结核分枝杆菌复合群（NTM）、常见的口腔和呼吸道共生的病原
体等，具体目录参见表1和表2。
建议在病原体感染的医学相关水平进行交叉反应的验证。
建议进
行交叉反应验证的分枝杆菌、细菌或者真菌的最低浓度为106
CFU/mL；进行交叉反应验证的病毒的最低浓度为105PFU/mL
（plaqueformingunit，PFU，空斑形成单位）。
应提供用于交叉反应验证的病原体的制备方法、来源、种属和浓度等信息。
对于某些难以培养或者因为生物安全性无法培养的病原体，可采用病原体核酸样本进行交叉反应的验证。
应提供用于交叉反应验证的病原体核酸的来源、组成和浓度等信息。
采用病原体核酸样本进
行试验时，应将核酸样本视为实际使用过程中参与PCR反应的核酸
样本，根据试剂说明书的要求配制PCR反应体系，进行扩增。
有关交叉反应验证的信息应以列表的方式在产品说明书的【产品性能指标】项中体现。
表1用于交叉反应性研究的其他分枝杆菌（非结核分枝杆菌复合
群）
堪萨斯分枝杆菌苏加分枝杆菌
海分枝杆菌龟分枝杆菌
土地分枝杆菌偶发分枝杆菌
次要分枝杆菌耻垢分枝杆菌
溃疡分枝杆菌脓肿分枝杆菌
戈登分枝杆菌胃分枝杆菌
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蟾蜍分枝杆菌胞内分枝杆菌
鸟分枝杆菌草分枝杆菌
瘰疬分枝杆菌
表2：
用于交叉反应研究的其他病原体
肺炎链球菌金黄色葡萄球菌
流感嗜血杆菌巴西诺卡氏菌
大肠杆菌绿脓杆菌
表皮葡萄球菌白色念珠菌
人类副流感病毒（1,2,3型）鼻病毒
人流感病毒（A型和B型）腺病毒
风疹病毒水痘-带状疱疹病毒
隐球菌
（2）干扰物质
潜在的干扰物质主要包括：
内源性物质（如血液、粘液、人细胞
等）和外源性药物。
建议使用医学相关水平的干扰物浓度进行验证，另外，建议申请
人在每种干扰物质的潜在最大浓度（最差条件）条件下进行评价。
对于
常见药物干扰试验，建议参照相应药物药代动力学研究确定的治疗
药物浓度添加相应药物进行干扰验证。
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表5：
建议用于干扰研究的外源性药物
异烟肼乙胺丁醇
利福平吡嗪酰胺
卡那霉素链霉素
抗生素（如：
阿莫西林、左氧氟沙星）抗病毒药（如：
扎那米韦）
鼻腔喷雾剂或滴鼻剂（如：
肾上腺素、羟甲唑鼻腔糖皮质激素（如：
倍氯米松、地塞
啉、含防腐剂的氯化钠溶液）米松、氟尼缩松、曲安西龙、布地奈德、
莫美他松、氟替卡松）
鼻用软膏类（
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