GMP对制药厂房设计的要求.docx
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GMP对制药厂房设计的要求
GMP对制药厂房设计的要求
1.总则
制药厂房的工程设计是为药品生产能达到保障质量要求而创造合格的布局、合理的生产场所。
它是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料生产中所需的建筑物以及与工艺配套的空气调节、水处理等公用工程。
GMP要求制药企业消除混药和污染，最大限度地减少任何药品生产所包含的、通过检验最终产品不能消除的风险。
要做到符合生产流程要求并防止交叉污染和混杂（所谓混杂是指因厂房平面布局不当及管理不严，造成不合格的原料、中间体及半成品的误操作使不合格品继续加工包装出厂，或生产中遗漏任何生产程序或控制步骤），厂房的合理布局显得特别重要，在进行新厂建设或老厂改造时，必需认真地反复推敲平面布置。
2.医药工业洁净厂房洁净度等级划分
药品生产微生物检查要求
类别
剂型
含细菌量
含霉菌量
附注
固体
不含生药原料
口服剂
≤1000个/g或ml
≤100个/g或ml
不得检出大肠杆菌
含动物药或脏器药不得检出沙门菌、活螨
含生药原料
片剂
≤1000个/g
500个/g
丸剂
≤5000个/g
≤500个/g
散剂
≤10000个/g
≤500个/g
液体制剂
≤100个/ml
≤100个/ml
外用药
眼药
≤100个/g或ml
不得有
不得检出绿脓杆菌
阴道创伤用药
≤1000个/g或ml
≤100个/g或ml
不得检出破伤风杆菌、绿脓杆菌。
药品生产洁净室（区）空气洁净度级别
洁净度级别
尘粒最大允许数/个.m-3
微生物最大允许数
≤μm
≥5μm
浮游菌/个.m-3
沉降菌/个.皿－1
100级
3500
0
5
1
10000级
35000
2000
100
3
100000级
3500000
20000
500
10
300000级
60000
15
注：
①300000级是参考美国联邦标准洁净室和洁净区内空气浮游粒子洁净等级。
②空气洁净度的测试以静态条件为依据，测试方法应符合国家医药管理局《医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》的规定。
③对于空气洁净度为100级的洁净室，室内100尘粒的计数，应进行多次采样，当其多
次出现时，方可认为该测试数据是可靠的。
3.药品生产洁净区划分
药品生产洁净区的划分
原料药
洁净等级
百级及万级背景下的百级
万级
10万级
>10万级
法定药品标准中列有无菌检查项目的原料
药
其他原料药的生产暴露环境
无菌药品：
指有无菌检查项目（不存在活的生物）的药品。
洁净等级
百级及万级背景下的百级
万级
10万级
>10万级
最终灭菌
药品
大容量注射剂（≥50ml）的灌装加塞；
①注射剂的稀配、过滤；②小容量注射剂的灌封；③直接接触药品的包装材料的最终处理
注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。
非灭菌
药品
①罐装前不需过滤的药液配
置；
②注射剂的灌封、分装和压塞；③直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。
罐装前需除菌过滤的药液
配置
轧盖，直接接触药品
的包装材料最后一
次精洗的最低要求
非无菌药品：
法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂
洁净等级
百级及万级背景下的百级
万级
10万级
>10万级
①非最终灭菌口服液药品的暴露工序：
•片剂、硬胶囊剂、颗粒剂中的称量、配料、制粒、干燥、混合、压片包衣；
•颗粒式胶囊灌装；
•内包装及相应中间开口工序；
•粉针剂的清洗瓶工序、干燥灭菌室、无菌服配备和轧盖工序；②深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；③除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。
①最终灭菌口服液体药品的暴露工序；
②口服固体药品的暴露工序；
③表皮外用药品的暴露工序。
生物制品
洁净等级
百级下及的万百级级背景万级10万级>10万级
下的百级
①罐装前需经除菌过滤的制品及其配置、合并、精制、添加稳定剂、
①原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴士消毒、轧盖及制品最
罐装前不经除菌
佐剂、灭活剂除菌过
终容器的清洗等；
过滤的制品及其
滤、超滤等；
②口服制剂其发酵培养密闭系统
配置、合并、灌封、
②体外免疫诊断试剂
环境（暴露部分需无菌操作）；
冻干、加塞、添加
的阳性血清的分装、抗
③酶联免疫吸附试剂的包装、配
稳定剂、佐剂、灭
原－抗体分装；
液、分装、干燥；胶体金试剂（PCR）、
活剂等；
③粉针剂中的灭菌瓶
纸片法试剂等体外免疫试剂；
胶塞冷却储存室、分装
④深部组织创伤用制品和大面积
室、无菌更衣室、无菌缓冲走廊。
体表创面用制品的配制、灌装。
4.制药生产简介及洁净区的划分
无菌原料药精制、干燥、包装生产流程及环境划分
用于口服剂生产的生产流程示意及环境划分
注:
浓缩液
品
剂
或铝瓶
水
用水
炭
塞
局部100级环境；
万级环境；
10万级环境
口服液生产布置方案
人员
成品包装
包装材料库
中间品库
洗
瓶
更衣
配药
存外衣
男更
女更
溶媒处理室
原材料库
原料
粉针剂生产、包装流程及洁净环境划分
粉针剂生产：
以青霉素制剂为例。
1粉剂制作：
为了取得纯菌种，必须在没有其他杂菌的试管中保存单一的细菌孢子。
从试管中取出少许孢子后，把它涂布在斜面培养基上，再从斜面上选种，置入母瓶摇动发芽。
待种子量扩大后，置入冰库备用。
接种时，先将母瓶中的种子投入小罐生长，再从管道进入中罐而后过渡到大发酵罐。
利用细菌的尸体溶液反复多次提炼，从溶液中分离出结晶，再进行过滤提纯、烘干。
粉针剂制作车间，发酵部分因设备尺寸大并且成组布置，需要安排在较大的空间内，适合用局部净化气流装置等加强其炉口操作环境的净化。
其余各工序对平面尺寸和净空都没有特殊要求。
一般需在洁净工作台配合下进行全室空气净化。
房间之间流水关系不强，布置较为灵活。
2．粉剂分装：
粉针剂装在西林瓶内再封胶塞和轧盖。
瓶与塞都要事先清洗与干燥灭菌。
从清洗分装直到轧盖前，仍容易混入尘埃和微生物。
一旦混入，则粉剂制作阶段的净化工作将前功尽弃。
因而瓶与塞的清洗用水/清洗与干燥的环境/分装设备及其操作环境都需要高洁净度。
为了确保药品质量，后工序的抽检/轧盖也需要较高的净化条件。
粉剂分装车间的工艺流水性极强，用分装线顺序串通各有关房间。
容器与药品从传递窗进入。
分装间尺寸取决于分装线的设备数量与组合，但单台设备尺寸不大。
厂房净高一般在－之间。
因此制药工业厂房往往布置成多层的形式。
粉针布置示意
无菌药粉
包材
100
瓶子
灭菌隧道
分装
加
塞
轧盖
成品
10
万洗瓶1
万分装
0万
无菌分装注射剂生产流程及环境区域划分
擦洗消毒擦洗消毒
胶塞冷却贮藏室、分装室、无菌更衣室、无菌缓冲走廊均为万级净化区域。
注:
局部100级净化区域；
万级净化区域；
万级净化区域。
可灭菌大容量注射剂的生产流程及净化区域划分
局部100级净化区域；
万级净化区域；
10万级净化区域。
水针剂布置示意
可灭菌小容量注射剂工艺流程示意及净化区域划分
粉剂加注射用水配制注射液,将注射液进行配药过滤后即可进行灌封.安瓶在清洗前要先进行割园.从安瓶清洗干燥灭菌到灌封都需要环境净化.水针剂在灌封之后还有无菌检漏工序,故在灭菌方面较之粉针剂条件有利一些,但是水针剂对非生物粒子的控制更为严格。
平面布置的情况与粉针剂分装车间类似。
可灭菌小容量注射剂工艺流程示意及净化区域划分
胶囊剂生产流程及环境区域划分
注:
10万级净化区域
局部100级净化区域
片剂的生产
原料药的粉碎、制粒与干燥工段会产生大量粉尘（根据生产情况不同可能达到空气浓度5mg/m3左右），一方面需要加强排风，一方面还要净化。
压片工作既不能吸收水分又不能混进灰尘。
片剂生产还要注意的一条就是要对生产区的粉尘进行有效的控制,防止粉尘通过空气系统发生混药或交叉感染。
粉尘控制的目的：
－对原辅料、中间品和成品的防交叉污染。
－对生产人员的防护。
－防止粉尘从生产区逸出污染环境。
粉尘控制措施：
－在产尘点上和产尘区设隔离罩和除尘设备。
－控制室内压力，产生粉尘的房间应保持相对负压。
－多品种换批生产的片剂车间，产生粉尘的房间不宜采用循环风。
片剂生产流程及环境区域划分
崩解剂湿润剂
粉碎
粗筛
精筛
制粒
配料
注
中药材前处理流程示意及净化区域划分
◆清除杂质和去除非药用部分◆用饮用水浸泡，浸过一种药材的水不能再浸泡另一种药材◆及时淋干或甩干
干燥
◆包括切、镑、刨、劈等过程，切过后及时干燥◆包括炒、炙、蒸、炖、禅、烫、煅、制霜、制炭、水飞、复制、发酵、发芽、提净等
◆依药材的性质制定不同的干燥方法。
◆定时倒盘和翻料，防止糊化。
灭菌◆包括干热、湿热、化学、物理等灭菌方法。
混合
中间站◆温度18-28℃/湿度50-60%
注:
10万级净化区域
大蜜丸生产流程示意及净化区域划分
水密丸、水丸生产流程示意及净化区域划分
中药冲剂生产流程示意及净化区域划分
中药散剂生产流程示意及净化区域划分
注:
10
万级净化区域
中药糖浆剂生产流程示意及净化区域划分
蔗糖
浸膏
其他辅料
转化糖
纯水
单糖浆
制
配
加热煮沸
粗滤＋精滤
玻璃瓶
挥发性物质
内塞
冷却
调节检测
洗瓶
干燥消毒
加内塞
灌装
成品
包装
万级净化区域
10
中药药酒剂生产流程示意及净化区域划分
药材
白酒
注
消毒
包装材料
注:
10
万级净化区域
5厂房平面布置形式
窄矩形平面
主要人口
洁净辅助区
洁净区
次要入口
次要入口洁净动力区
洁净动力区
次要入口
主要人口
次要入口洁净辅助区
洁净区
洁净动力区
主要人口
主要人口
洁净区
洁净动力区
洁净动力区
洁净辅助区
洁净辅助区
次要入口
注:
主要入口;
窄矩形平面特点:
①以多层厂房占多数
②建筑占地少,能有较好的建筑体形
③可直接或间接采光
④由于进深受限制
⑤管道走相比较复杂
宽矩形平面
次要入口次要入口
平面灵活性差,各层之间容易产生相互干扰
洁净动力区
宽矩形平面特点
1以单跨或连续单跨与局部多层组成。
2洁净区与洁净辅助区、洁净动力区相贴，有利于保温与防尘。
3空调净化机房靠近负荷中心，管线布置比较合理。
4工艺布置紧凑，缩短运输距离。
内部布置的灵活性大。
5洁净生产区上部便于设技术夹层。
6占地相对较大，厂房内部得不到自然采光，防火疏散要妥善处理。
7
梳形平面
梳矩形平面特点①厂房由几幢窄形单层与多层相连组合而成。
2可直接或间接采光。
3内部没有柱子,工艺布置方便灵活。
4有利于改建或分期扩建,相互不干扰。
5因外形复杂,占地面积大.外墙面积也大,不利于保温、节能与防尘。
6.车间布局即要求
制药厂房的组成：
1生产部门
1）厂房按工艺和质量要求划分为：
一般生产区：
无洁净级别规定。
控制区：
洁净级别分10000级和>10000级。
洁净区：
洁净级别为10000级及局部100级。
2）生产辅助部门物料净化室。
包括：
原辅料外包装清洁室、外包装材料清洁室、灭菌室等。
称量室。
包括：
配料室、设备容器具清洁室、清洁工具洗涤存放室、洁净工作服洗涤干燥室等。
3）其他公用工程用房。
包括空压机室、冷冻真空泵房、变配电室等。
分析室：
设置相应的监测场所，各测试室按要求设置防尘、防震、防潮、净化等设施。
维修保养室
生活部门
①人员净化室。
包括：
雨具存放室、管理间、换鞋室、存外衣室、盥洗室、洁净工作服室、空气吹淋室等。
2办公用房。
包括：
厕所、淋浴室与休息室、吸烟室（根据需要设置）等。
生产区布置的总体要求
1）工艺流程合理紧凑布置，避免人流、物料交叉混杂。
2）生产区域的布局要顺应工艺流程，避免生产流程的迂回、往返。
3）洁净厂房中的人员和物料的出入口应分别设置。
原辅料和成品的出入口也宜分开设置。
4）物料传递路线应尽量短捷，相邻房间的物料传递尽量利用室内的传递门窗，减少在走廊内输送。
5）人员和物料电梯宜分开。
电梯不宜设置在洁净区内，必须设置时，电梯前应设气闸室。
一般货梯与洁净货梯也应分开设置。
对空气洁净度有要求的房间宜按下列要求布局：
1）空气洁净度高的洁净室宜靠近空调机房，并布置在上风侧。
2）空气洁净度相同的房间或区域应相对集中。
3）洁净局部和卫生要求不同的房间相互联系中应有防污染措施，如设立必要的气闸、缓冲间、传递窗等；洁净区出入口处宜布置洁净等级较低的工作室。
）在有窗厂房中一般应将洁净级别较高的房间布置在内侧或中心部位；有外窗的房间要做双层窗，其中一层为固定窗。
门要关闭严密，并朝洁净度高的房间方向开启。
在有窗的情况下，布置时又需将无菌洁净室安排在外侧时，可设一封闭式外走廊以缓冲，在无窗厂房中无此要求。
4）人员和物料进入洁净区应有各自的净化用室和设施。
净化用室的设置要求与生产区的洁净级别相适应。
5）洁净区内应设与生产规模相适应的原材料、半成品、成品存放区，并应分别设置待检区、
合格品区和不合格品区。
设备布置要求：
1）洁净室内只设置必要的工艺设备。
宜造成污染的工艺设备应布置在靠近排风口位置。
2）设备尽量不采用设备基础，必要设置时，采用可移动光洁基础。
3）合理考虑设备起吊、进场运输路线。
门窗留孔要能容纳进场设备通过，必要时把间隔墙设计成可拆卸的轻质墙。
4）当设备安装跨越不同洁净等级的房间或墙面是，应采取密封的隔断装置，以保证到达不同等级的洁净要求。
5）不同洁净等级房间之间的的物料如采用传送带传送时，传送带不宜穿越隔墙，而宜在隔墙两边分别传送。
6）吊装孔宜布置在电梯井道旁侧，每层吊装孔布置在同一垂直线位置上。
7）吊装孔不宜开得过大，（一般控制在以内），对外形尺寸特别大的设备吊装时，可采用安装门或安装墙，一般宜布置在厂房内走廊的终端。
若电梯能满足所有设备的搬运，则不设吊装孔。
安全出入口设计要求：
由于洁净室需要经过曲折的卫生通道才能进入内部，当事故发生或火警时，为了人员及时疏散，在洁净区要有一紧急出口，直接对洁净区外的交通道。
紧急出口门，应向疏散方向单向开启。
卫生通道的安排
1）控制区与一般生产区连接要有缓冲室。
到控制区去的人员均需更衣后经缓冲室才能进入操作室。
2）洁净室与通道不在同一层的布置
通常将换鞋、存外衣、淋浴更内衣放在底层，然后通过一专用楼梯至有关各层，并进入各层的二次更衣（即穿无菌衣、鞋和手消毒室），最后通过风淋室进入洁净区。
3）洁净室与卫生通道在同一层布置
适用于洁净区面积小或严格要求分隔的洁净室。
不论洁净室与卫生通道设在同一层与否，其进入洁净区的入口位置均很重要，理想的入口应尽量接近洁净区中心。
管道敷设于厂房设计的关系
1）洁净厂房内的管线很多，特别是风道，须占很大空间，其余如照明、动力电线上下水管、压缩空气管、蒸汽管、物料管等。
物料洁净要求通常均需暗敷。
因此在布置时，水平管线宜设置技术夹层或技术夹道，穿越楼层的竖向管线宜设技术竖井。
在10万级洁净厂房内管道不强求暗敷，可以用明管，但要排列整齐，万级厂房中尽可能采用暗敷管道。
2）多层厂房技术竖井其设置位置及大小应根据具体情况决定，一般设在纵横向转角的通道上，设在非洁净区或10万级区。
厂房应有防止动物和昆虫进入的设施。
厂房面积与生产规模相适应，有足够的空间放置设备和物料。
室内墙面、地面、顶棚应光
滑、无缝隙、不得有颗粒性物质脱落、并能耐受清洗和不同消毒剂的消毒。
进入控制区、洁净区的空气，需经过相应空气净化系统过滤。
室内一般应保持正压。
厂房室内排水系统的设计要求
1）排水主管应设置在靠近杂质最多、最脏及排水量最大的点处，以减少管道堵塞的机会；
2）洁净室（区）内的排水设备以及和排水管相连的设备，必须在排水口以下部位设水封装
置。
3）排水管安装位置应有足够的空间以利拆换管件和疏通维护工作的进行。
4）排水主管不宜穿过洁净室，如必须穿过时，主管上不得设置检查口，检查口要采用暗装方式，可设在管槽内或竖井内，或靠墙安装后由土建装饰。
5）100级洁净室（区）不得设置地漏，万级和10万级洁净室（区）内，也应少设地漏；如
必须设置时，要求地漏材质不易腐蚀（如采用不锈钢地漏）、内表面光滑、不宜结垢、有密封盖、开启方便、能防止废水废气倒灌，必要时还应根据生产工艺要求可消毒灭菌。
7.人净设计要求
设计中必须特别注意人净用房的排列顺序，使工作人员不致因为行走顺序上的逆转形成交叉污染。
但人净用房的组成并非一成不变的，会因为生产与洁净室的不同特点而增减调整。
以空气吹淋为例，当洁净区仅采用了垂直层流洁净室或全部为10万级洁净室时，也可将吹淋室换成气闸室；某些仅对细菌敏感的生产也可能不需设置吹淋室；相反，在某些特殊情况下，还需要设置局部地段的第二次吹淋室。
人净组成单元及设计参考指标：
①水洗：
用水洗去手、脸、甚至全身体表临时附着物和积存的体表排出物。
应设洗手和消毒设备，一般洁净多为洗手；无菌行业则需洗澡。
水龙头按最大班人数10人1只计。
洗手设备应避免用手开关龙头，洗手后避免用织物去揩干，必须用感应的烘干设备。
②换鞋：
进入门厅首先将鞋上泥土除去。
目前常用的是挂泥格板。
为了进一步控制泥沙带入，在门厅设置换鞋区，在此脱去外出鞋，并将外出鞋放入鞋柜。
有的厂采用加鞋套的方式。
鞋柜不论工作鞋和外出鞋一律采用深300mm，宽度方向每米四格，高度每格120mm，竖
向6格。
面积指标：
存鞋柜。
雨具存放：
人。
3换衣
外用存放室：
工人外衣及生活用品均在此存放，并换车间工作服。
衣柜数量按车间定员人数，每人一个。
面积指标：
采用单层衣柜：
人
采用双层衣柜：
人
洁净工作服
洁净工作服设在洁净室中净化洗涤干燥和封装的，而后存放在洁净工作服衣柜中。
取出拆封、穿衣时，必然暴露在空气中，所以，洁净工作服存放室的洁净度应与生产操作环境的洁净度相当。
一般以降低一个洁净度等级。
面积指标与外出工作服相同。
4厕所和淋浴室
厕所和淋浴室的设置一直是一个难以统一的问题。
设计规范中建议设在换鞋处外面，当然这是最保险的，但这样给使用带来很大不便，但是将厕所和淋浴室设在洁净区也是不合理的。
厕所面积指标：
人;前室防治烘手设备.
淋浴室面积指标:
人如设置在洁净区时，应采取通风和除湿措施，并应设置前室。
5空气吹淋（风淋）室空气吹淋是用高速的洁净空气吹扫全身服装及裸露体表上的临时附着物。
可以在一定程度上减少人体与服装携带的外界污染物；减少因直接接触造成的污染。
面积指标:
人
设置单人空气吹淋室时，按最大班每30人设1台；洁净区工作人员超过5人时，空气吹淋室一侧应设旁通门。
6气闸、风幕和气幕
气闸：
一般由风淋室兼顾。
由于风淋室往往设在洁净区入口处，同洁净区直接相连，而且两端的门往往相互连锁启闭，所以它不仅用于人员净化，而且兼有气闸的作用，内部气压高于低洁净度房间的气压，用来防止来自低洁净度房间的污染。
风幕：
设置悬挂式的高效过滤机组，引进洁净室内新风，过滤后向下射流，称为风幕。
气幕：
顶部设置带有中、高效过滤器的机组，通过条缝向下喷射气流形成遮挡污染的气幕。
7人净生活用室面积参考指标按在册人数计算部分:
人按最大班人数计算部分:
人（一般洁净厂房）人（无菌洁净厂房）设计人员可将上述两个部分给予综合。
8.物净程序及要求
传递路线
较小件物料净化程序
真空吸尘等净化处理
较大件货流净化程序
传递设施
一般传递窗为两道平开门式传递窗。
早期往往将两道门作成机械连锁开关，即一道门处于关闭状态时，另一道门才能打开。
近年大部分已简化成非连锁式，依靠使用人自行管理。
箱体内部有设置紫外灯的用于对传递物进行灭菌。
在开关频繁或开启较长的情况下，有的还在箱体内设置高效过滤的空气幕。
回转式传递窗：
它是两个相套的圆筒，依靠内套筒的旋转传递物料。
通过式灭菌设备：
无菌洁净室中常用它来传递容器与工具。
如：
电烘箱，一端从有菌室开门，输入物料后经过电烘箱灭菌后，再从无菌室内开启电烘箱的另一端门取物。
药液通过式传递窗。
传递设施高洁净度一侧应保持正压。
物料净化用房布置要求
1）原辅料外包装清洁室设在洁净区外，经处理后由气闸室或传递窗送入（贮藏室）称量室。
2）包装材料清洁室，设在洁净区外，处理后送入贮藏室。
3）凡进入无菌区的物料及内包装材料除设清洁室外，还要设置灭菌室。
清洁室与灭菌室设在
10万级区域内，并通过气闸室或传递窗送入万级区域内。
4）生产过程中产生的废弃物出口不应与物料进口合用一个气闸或传递窗，应单独设置专用传递设施。
9.洁净室的布置要求
1）不同级别的洁净室应该相对集中布置，以减少相互干扰，有利空调系统布置，也有利于同一类级别的洁净室组合在一个大空间内。
2）洁净度高的洁净室可布置在车间的尽端或中性区域内。
这样可保证洁净度高的房间处于人流活动最少的部位，也有利于气压从较高房间流向降低房间，最后从出口排出。
3）严格分开人流和物料的进出路线，最好能单独设置出入口。
人员和物料的净化用房尽量贴近洁净室布置，以避免再污染的可能。
4）一般宜在洁净室处设置套间或走廊，与外界分开。
根据需要还可以设置参观走廊或观察孔，避免和减少非工作人员进入室内。
5）由于洁净室往往布置在厂房尽端或中性部分，净化通道又比较曲折，故应注意消防和疏散问题。
要注意安全出入口的设置和数量，一般可在套间或走廊处设置对外安全出入口，出入口一般不少于两个。
同样，开启吹淋室附近也应设置通道或小门，使在下班或紧急情况下，可不通过吹淋室外出。
6）安全出口必须有供人员紧急疏散用的事故照明。
两个安全出口的方向宜相反，且要能从生产地点不经过人员净化路线直接通向室外。
安全疏散门应向外开，不得采用吊门、转门、侧拉门以及电控自动开关
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