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男性生殖系统肿瘤

第六章男性生殖系统肿瘤

一、睾丸肿瘤

睾丸生殖细胞肿瘤是相对较少见的肿瘤，约占男性恶性肿瘤的1-1.5%，但却是15-34岁之间男性最常见的肿瘤。

在过去40年中，其发病率增加了一倍左右，2004年美国新发病例8900例。

在我国上海市肿瘤登记资料的该病发病率为0.8/10万，高于前列腺癌和阴茎癌。

与其发病有关的因素有遗传、隐睾、睾丸发育不全和Klinefelter综合征。

[诊断要点]

睾丸肿瘤的常见症状是阴囊肿块不断增大，有时伴疼痛，迅速肿大的肿瘤内出血会产生触痛和剧痛。

睾丸上长出的硬块临床上应怀疑为睾丸肿瘤。

体检和超声检查可查明病变的部位。

如果证实为睾丸内肿块，进一步的检查包括血中AFP、LDH和β-HCG浓度的测定及胸部X线检查。

对已确诊的睾丸肿瘤，应常规进行腹盆腔CT扫描；精原细胞瘤病人常常有HCG、LDH的升高，AFP的升高常常预示有非精原细胞瘤成分存在。

如果腹盆腔CT扫描提示有腹膜后淋巴结肿大或胸部X线检查异常，应行胸部CT扫描检查。

[病理分型]

按照WHO睾丸生殖细胞肿瘤的病理分类，在所有睾丸恶性生殖细胞肿瘤中，少于一半的病人为单一组织学类型，其中50%为精原细胞瘤；其它的均为混合型，病理类型在评价转移风险和预测治疗疗效中具有重要的作用。

多胚瘤虽然被认为是混合型，但由于其具有独特的生长特性，因此常常被单独列为一种病理类型。

1.精曲小管内生殖细胞瘤，未分类（IGCNU）

2.单一组织学类型

精原细胞瘤

胚胎癌

畸胎瘤

卵黄囊肿瘤

绒毛膜上皮癌

3．混合型

胚胎癌伴畸胎瘤伴或不伴精原细胞瘤

胚胎癌伴卵黄囊肿瘤伴或不伴精原细胞瘤

胚胎癌伴精原细胞瘤

卵黄囊肿瘤伴畸胎瘤伴或不伴精原细胞瘤

绒毛膜上皮癌伴其它成分

4．多胚瘤

[临床分期]

睾丸肿瘤的TNM分期（AJCC，2002）

原发肿瘤（pT）在根治性睾丸切除术后确定原发肿瘤的范围

pTx原发肿瘤未能评价（用于未行睾丸切除术时）

pT0无原发肿瘤证据（例如睾丸组织学为瘢痕）

pTis精曲小管内生殖细胞瘤（原位癌）

pT1肿瘤限于睾丸和附睾，无血管/淋巴的侵犯,或肿瘤可能侵入白膜，但未侵犯睾丸鞘膜

pT2肿瘤限于睾丸和附睾，有血管/淋巴的侵犯,或肿瘤透过白膜已侵犯睾丸鞘膜

PT3肿瘤侵犯精索、尚未或已有血管/淋巴的侵犯

pT4肿瘤侵犯阴囊、尚未或已有血管/淋巴的侵犯

区域淋巴结（N）:

主动脉旁及腔静脉旁淋巴结，阴囊手术后同侧腹股沟淋巴结

NX区域淋巴结未能评价

N0无区域淋巴结转移

N1孤立淋巴结转移，最大径2cm；或多个淋巴结转移，最大径均未超过2cm

N2孤立淋巴结转移，最大径>2cm，5cm；或多个淋巴结转移，其中最大径可>2cm，但均5cm

N3淋巴结转移，最大径>5cm

远处转移（M）

MX远处转移未能评价

M0无远处转移

M1远处转移

M1a区域淋巴结以外的淋巴结转移或肺转移

M1b肺以外的脏器转移

血清肿瘤标志物（S）

SX标记物分析未进行或结果不能评价

S0标记物测定在正常限度以内

S1LDH<1.5×N和HCG<5000mIU/ml和AFP<1000（ng/ml）

S2LDH1.5~10×N或HCG5000~50000mIU/ml或AFP1000~10000（ng/ml）

S3LDH>10×N或HCG>50000mIU/ml或AFP>10000（ng/ml）

　N表示正常LDH的上限

0期pTisN0M0S0

I期

　　IA期pT1N0M0S0

　　IB期pT2N0M0S0

　　　pT3N0M0S0

　　　pT4N0M0S0

　　IS期任何TN0M0S1-3

II期

IIA期任何TN1M0S0

任何TN1M0S1

IIB期任何TN2M0S0

任何TN2M0S1

IIC期任何TN3M0S0

任何TN3M0S1

III期

　IIIA期任何T任何NM1aS0

任何T任何NM1aS1

　IIIB期任何TN1-3M0S2

　任何T任何NM1aS2

　IIIC期任何TN1-3M0S3

　任何T任何NM1aS3

　任何T任何NM1b任何S

[治疗原则]

睾丸肿瘤无论哪一种类型都要先做高位睾丸切除及精索结扎术。

再根据疾病类型、分期决定下步治疗。

对标本应进行多处连续切片，因为可能存在多种成分。

治疗的选择应以组织类型决定。

如为混合性肿瘤则按恶性程度最高的一种治疗。

在所有的生殖细胞肿瘤中90%是可以治愈的，即使在进展期病变中亦有70-80%的病人通过全身化疗达到痊愈，目前针对各期别病变均有相应标准治疗方案，在临床治疗中应严格按照这些原则处理，尽可能达到根治。

1．精原细胞瘤：

Ⅰ期精原细胞瘤病人术后应给予膈下区域的放射治疗，放射野应包括腹主动脉旁淋巴结，放疗剂量为25-30Gy,此类病人并不推荐预防性纵隔照射，因为极少出现此部位的复发。

ⅡA及ⅡB病人术后应给予膈下区域的放射治疗，放射野应包括腹主动脉旁及髂淋巴结区，放疗剂量为35-40Gy,同Ⅰ期一样，此类病人也不推荐行预防性纵隔照射。

ⅡC及Ⅲ期为进展期病变，术后应给予以顺铂为基础的全身化疗，按照国际生殖细胞肿瘤协作组（IGCCG）预后分类，ⅡC及ⅢA、ⅢB期病变属于低危组，标准治疗是手术后给予3周期PEB方案或4周期EP方案化疗，ⅢC期病变属于中危组，标准治疗是手术后给予4周期PEB方案化疗，

2．非精原细胞瘤：

ⅠA期病人术后可以密切观察，亦可行改良腹膜后淋巴结清扫术。

术后随访的安排为：

术后第一年应每1-2月检测肿瘤标志物和胸片，每2-3月行腹盆腔CT扫描检查；术后第二年应每2月检测肿瘤标志物和胸片，每3-4月行腹盆腔CT扫描检查。

对于不能严格依从上述随访计划的病人，可以行改良腹膜后淋巴结清扫术，如手术证实无腹膜后淋巴结转移，无需再给予辅助化疗；如手术证实存在腹膜后淋巴结转移，应考虑给予辅助化疗。

ⅠB期病人术后应首先行改良腹膜后淋巴结清扫术，对于不愿手术的病人，可以给予2周期PEB方案全身化疗；ⅠS期病人几乎都存在病变播散的可能，因此术后应给予3周期PEB方案或4周期EP方案化疗。

Ⅱ期病人术后应根据肿瘤标志物的情况决定治疗方案，如果病人的肿瘤标志物正常，可以行腹膜后淋巴结清扫术，手术后N1病人定期随访、N2病人给予2周期化疗；如果病人的肿瘤标志物升高，应给予3周期PEB方案或4周期EP方案化疗，如果化疗后肿瘤标志物恢复正常，CT提示腹膜后有残存病变，可以考虑行腹膜后淋巴结清扫术。

进展期病人（ⅡC及Ⅲ期）应以全身化疗为主，对于IGCCG预后分类为低危的病人，标准治疗为3周期PEB方案或4周期EP方案化疗，中危和高危的病人应给予4周期PEB方案治疗；如果ⅡC病人化疗后肿瘤标志物恢复正常，CT提示腹膜后有残存病变，此时可以考虑行腹膜后淋巴结清扫术；ⅢA期病人如果有脑转移存在，可以根据临床情况选择放射治疗或手术治疗。

[化学治疗]

单一用药：

化疗是治疗晚期非精原细胞瘤的主要手段。

对该病有效的药物有DDP、ACTD、VLB、BLM、MTH、ADM及VP-16等，其中DDP最有效。

见表53-3。

表1单药治疗睾丸生殖细胞瘤的效果

药物例数有效例数完全缓解备注

MTX104

ACTD3116（52％）5主要为胚

MTH431155（36％）33胎性癌

BLM5724（42％）

ADM6012（20％）

VLB4020（50％）7

DDP15107

CTX982

VP-16374（10．8％）

CBP19115

Paclitaxel3126%

Gemcitabine2015%

Oxaliplatin3213%

联合化疗：

采用以顺铂（DDP）为主的化疗方案是非常有效的治疗，长期生存率在80%以上。

对只获部分缓解的病例，如血中AFPHCG在正常范围内，可外科切除残存肿瘤。

化疗以PVB（DDP+VLB+BLM）、VAB-6（DDP+VLB+ACD+CTX+BLM）、PEB（DDP+VP-16+BLM）为主要方案。

见表2。

PVB方案自1974年使用以来，为了减轻药物的毒性反应，几经修改，至今仍为一线方案被广泛应用。

该方案对晚期睾丸肿瘤完全缓解率可达50％-70％，复发率约为10％。

辅助外科手术可使70％~80％的病人无病生存。

用VCR取代VLB同样可获83％的无病生存率且骨髓毒性降低。

VAB—6方案治疗周期短，疗效增加，可使患者早日恢复社会活动，完全缓解率为59％。

3周期后如有残存肿瘤可手术切除，术后完全缓解率达90％，无病生存率为81％。

VAB-6的疗效优于PVB，可能与高剂量的DDP应用有关。

近年来，VP-16被引入联合化疗方案中，取得了较好的疗效。

Samson用PEB与PVB进行了随机对照研究，有效率分别为78％和73％，两组间无显著差异，而且PEB方案的神经毒性低于PVB，但骨髓抑制略重。

所以，很多人已用PEB作为治疗晚期睾丸肿瘤的一线方案。

卡铂对睾丸肿瘤的疗效也受到广泛重视。

作者应用CEP（卡铂、VP-16、平阳霉素）方案治疗了19例睾丸肿瘤，18例有效，其中8例达完全缓解，有效率为95％，完全缓解率42％。

但美国MemorialSloanKettering肿瘤中心和西南肿瘤协作组（SWOG）的临床随机对比研究表明，在无病生存方面卡铂的疗效不如顺铂好。

另一种有效药物是异环磷酰胺（IFO），在PVB或PEB治疗失败的病人中，单用IFO治疗的有效率为22％；VIP（VLB、IFO、DDP）联合化疗的完全缓解率为30％（16／54例），18％的患者无病生存期大于18个月，因此认为是—良好的解救方案。

许多学者认为，睾丸肿瘤治疗的成功是综合治疗的良好典范。

几种主要方案治疗晚期睾丸肿瘤的疗效及随机对照研究的结果见表2和表3。

表2几个主要方案治疗晚期睾丸肿瘤的疗效

方案例数CR（％）术后CR（％）无病生存率（％）

PVB9057（63）70（78）73

PVB2820（71）23（82）79

PVB14376（53）82（57）45

PVB4222（52）37（88）88

PVB9149（54）68（75）64

PVB5228（54）37（71）67

POB2927（93）一83

VAB-65925（42）44（75）81

PEB4025（62.5）37（92.5）82．5

PEB4337（86）—─

PEB3118（58）──

表3几个主要方案的随机对照研究结果

方案例数CR（％）PRCR+PR（％）作者

DDP+VP-165545（81.8）550（91）Bosl（1986）

VAB-65850（86.5）353（95）

PEB4124（58.5）832（78）Samson（1986）

PVB414（58.5）630（73）

PVB12174（61）

PEVB12374（60）Williams（1989）

睾丸肿瘤常用的联合化疗方案

1．EP方案

DDP20mg／m2，静滴，第1-5日

VP-16120mg／m2，静滴，第1、3、5日

3周重复×3～4周期

2．PEB方案

DDP20mg／m2，静滴，第1-5日

VP-16120mg／m2，静滴，第1、3、5日

BLM15mg/次，静脉入壶，第2，9，16日

3周重复×3～4周期

3.CEB方案

CBP300mg／m2，静滴，第1日

VP-1660mg／m2，静滴，第3、4、5、6、7天

PYM8mg/次，肌注，第3、5、8、10日

4周重复×3～4周期

4．解救方案

VIP方案：

IF01.2g／m2，静滴，第1-5日，美斯那400mg，静注0、4、8h,第1-5日

DDP20mg／m2，静滴，第1—5日

VLB0.11mg／kg·d，静注，第1～2日或用VP-1675mg／m2，静滴，第1-5日

3周为1周期，3—4周期为1疗程

TIP方案：

紫杉醇150mg/m2静滴第1天

IF01.5g／m2，静滴，第2-5日，美斯那500mg/m2，静注0、4、8h,第2-5日

DDP25mg／m2，静滴，第2—5日

3周为1周期，3—4周期为1疗程

关于生殖细胞肿瘤的预后评价因素，各个肿瘤中心的规定不尽相同，近来由多个国际研究中心组成的国际生殖细胞肿瘤协作组达成共识，按照肿瘤原发部位、内脏转移情况、肿瘤标志物的水平将生殖细胞肿瘤分为低危、中危、高危。

见下表。

表4国际生殖细胞肿瘤预后分类

非精原细胞瘤

精原细胞瘤

低危

原发于睾丸或腹膜后

且

没有内脏转移

和

肿瘤标志物：

AFP<1000ng/Ml,

HCG<5000IU/L,

LDH<正常值上限的1.5倍

原发于任何部位

和

除肺外没有其他内脏转移

和

AFP正常

任何HCG

任何LDH

中危

原发于睾丸或腹膜后

和

除肺外没有其他内脏转移

和

肿瘤标志物：

AFP1000-10000ng/ML,

HCG5000-50000IU/L,

LDH正常值上限的1.5-10倍

原发于任何部位

和

除肺以外的其他内脏转移

和

AFP正常

任何HCG

任何LDH

高危

原发于纵膈

或

除肺外有其他内脏转移

或

肿瘤标志物：

AFP>10000ng/Ml,

HCG>50000iu/L,

LDH>正常值上限的10倍

无病人属于此类

对于低危的生殖细胞肿瘤的治疗，应该在保证最好疗效的同时降低治疗的毒副反应，有随机临床试验显示可以通过应用VP-16替代VLB，或者去掉方案中的BLM或是降低BLM的剂量来达到此目的。

目前此类病人的标准治疗是手术后给予3周期BEP方案或4周期EP方案化疗，90%的病人可以被治愈，对于这类病人来说，4周期的BEP方案就存在治疗过度问题，而3个周期EP方案或是用卡铂代替顺铂的疗效均不如传统的BEP方案。

对于中危的患者，标准的4周期PEB方案大约有70%的治愈率，而在高危的患者，其治愈率小于50%，为了进一步提高治疗效果，多个中心进行了一系列的临床研究，SECSG/SWOG比较了BEP方案中增大顺铂的剂量（40mg/m2×5）与标准BEP方案的效果，结果显示二者有效率相同，高剂量的顺铂只增加毒性：

并不能提高疗效。

由印第安那大学Einhorn教授主持的一项研究比较了VIP方案（VP-16+IFO+PDD）与标准BEP方案治高危睾丸肿瘤的效果，随访2年，结果显示二者有效率相同。

目前正在进行的一项由印第安那大学、纽约SloanKettering肿瘤中心等参加的研究比较2周期BEP方案后给予大剂量CBP+VP-16+CTX+外周血干细胞解救与标准BEP方案治疗预后不良睾丸肿瘤的效果。

对于一线治疗没有达到CR或达到CR后复发的病人，给于IFO+DDP+VLB解救治疗，大约50%的病人仍可获得完全缓解，其中，25%的病人可达到持续性缓解状态，预后良好的因素有肿瘤原发于睾丸、初次治疗达到完全缓解、肿瘤标志物正常、肿瘤体积较小。

这些病人的标准治疗是4周期的IFO+DDP+VLB方案或紫杉醇+IFO+DDP。

对于常规剂量治疗反应较差，如初次治疗未达CR、需要三线治疗的病人，可以考虑高剂量化疗+外周血干细胞支持，在三线治疗中，给予两周期高剂量的CBP+VP-16，加或不加CTX（或IFO），可以使15-20%的病人达到持续缓解。

高剂量化疗不能取得完全缓解的病人基本上失去了治愈的可能，只有极少数的肿瘤标志物升高、存在孤立转移病灶的病人可以通过外科手术获得治愈的机会，其他的病人只能给予对症支持等姑息治疗。

随着睾丸肿瘤化疗的长足进展,睾丸肿瘤患者的生存时间大大延长。

所以药物的远期毒性问题也引起了人们的关注。

最常见的是继发第二肿瘤。

据1970～1982年间收集的795例病例，23例发生第二肿瘤，其中睾丸癌仍然是最常见的（15/23例），4/23例发生肺癌。

但23例中仅有2例是在放射野内发生软组织肉瘤。

因此，有人认为只有这两例患者才是由于治疗引起的。

此外，PVB方案的血管毒性也很常见，大约40%的患者发生雷诺氏现象。

[综合治疗]

近年来大量的临床资料业已表明，通过全面、合理的治疗，睾丸肿瘤的疗效已有大幅度提高。

见表：

表不同年代睾丸肿瘤的远期疗效

年代

治疗方法

5年生存率（%）

1933-

睾丸切除术

6.6

睾丸切除术

17（5.6-24）

1935-

睾丸切除术+放射治疗

47.2

睾丸切除术+放射治疗

60（Maier及Sulak,1937）

1975-

睾丸切除术+放射治疗+药物治疗

66.5（医科院肿瘤医院，1975）

1980-

睾丸切除术+放射治疗+化疗（PVB）

96/2年（Einhorn,1984）

1985-

睾丸切除术+放射治疗+化疗（PVB或PEB）

71（医科院肿瘤医院，2000）

Ⅰ期睾丸精原细胞瘤手术加放疗的5年生存率超过95%，Einhorn等（1990）综合的1151例资料为98%。

ⅡA、ⅡB期患者手术加放疗的5年生存率超过90%，ⅡC及Ⅲ期病人手术后给予以顺铂为基础的全身化疗5年生存率约为80%左右，对于化疗结束后残存病灶的处理目前尚处于争论之中，有作者认为对于残存病灶≥3cm的应给予局部放射治疗或手术切除，Herr等报道了手术切除治疗27例化疗后残存病灶≥3cm患者，结果显示30%的病灶有肿瘤存在；而Duchesne等报道：

对174例化疗后有残存病灶患者的综合分析显示，局部放疗的病人其生存期并无明显提高；有学者认为残存活动病变与残存病灶大小并无明显相关，采用定期检测肿瘤标志物及CT扫描可能更有意义。

Ⅰ期睾丸非精原细胞瘤病人在行睾丸切除及高位精索结扎术后，根据病情可以选择观察、全身化疗及腹膜后淋巴结清扫术；由于Ⅰ期睾丸非精原细胞瘤治愈率高（>95%）,因此保留正常生育能力是选择治疗方案时的一个重要考虑因素，现在主张采用改良腹膜后淋巴结清扫术（保留交感神经结和神经丛），由于传统的腹膜后淋巴结清扫术会使交感神经受损伤引起射精障碍和性功能丧失。

Weisbach报告改良的和常规的腹膜后淋巴结清扫术后的复发率无差别，对复发患者给予化疗，绝大部分仍可获得治愈。

如果没有肿瘤标志物的升高，ⅡA、ⅡB期病人术后行改良腹膜后淋巴结清扫术以后可以随诊观察，约有20%-30%的病人会复发，这些病人在接受化疗后大部分仍然可以治愈；如果肿瘤标志物升高，这些病人应在腹膜后淋巴结清扫术后给予辅助化疗，Williams等报道同样的病人如果术后仅随诊观察，49%的病人复发，而接受以顺铂为基础的方案化疗2周期的病人，复发率<5%。

为减轻腹膜后淋巴结清扫术的副作用，近年来有学者建议对于这类病人可以直接给予全身化疗，若化疗后有残存病灶再考虑腹膜后淋巴结清扫术，Logothetis和Socinski的初步研究显示：

二者的生存率相似，由于缺乏大规模随机对照的临床研究，尚难作出定论。

ⅡC及Ⅲ期患者术后给予全身化疗，约70%的病人可获治愈。

对于化疗后达到完全缓解的病人可以随诊观察，有学者建议对于这些病人，即使达到完全缓解，仍然需要行腹膜后淋巴结清扫术，因为仍然可能有微小残存病灶存在，目前仍处于争论之中。

对于化疗后有残存病灶的应该行手术切除，约15%的病灶被证明有肿瘤细胞存在，需要再次给予补充化疗。

参考文献

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二、前列腺癌

前列腺癌是男性泌尿生殖系统中最重要的肿瘤，也是人类特有的疾病。

八十年代以来，前列腺癌的发病率逐渐上升，在美国其发病率更是急剧增加，超过肺癌成为男性第一高发肿瘤，2005年，全美国新发病例232,090例，占男性新诊断恶性肿瘤的29%，死亡30050例，占男性恶性肿瘤死亡的第二位（10%），中位发病年龄为72岁，黑人的发病率及死亡率均明显高于白种人。

我国属于前列腺癌的低发区，约1/10万，但有逐年上升趋势。

北京、南京、上海报告前列腺增生手术标本中，病理连续切片标本前列腺癌的检出率为5%-20%。

前列腺癌的病因迄今不明确。

据有关资料分析，前列腺淋病、病毒及衣原体感染、性生活强度及激素的影响可能与发病有关。

另外高脂肪饮食及职业因素（过多接触镉）与发病也有一定关系。

[临床表现]

前列腺癌一般发展较慢，无症状。

在疾病晚期可出现膀胱出口堵塞或输尿管堵塞症状，血尿和脓尿。

发生骨转移会引起骨痛。

肛诊扪到前列腺硬块或结节应考虑本病，但必须与肉芽肿性前列腺炎、前列腺结核、前列腺结石等相鉴别。

前列腺坚硬，有结节，形态不规则应高度怀疑为前列腺癌。

[诊断要点]

传统的肛门指诊仍视为检查前列腺癌的最佳筛选技术。

对直肠指检疑为前列腺癌的患者，采用经直肠或会阴部穿刺活检术可做出诊断。

对良性前列腺肥大患者的前列腺手术标本进行组织学检查，有时可发现早期恶性变。

前列腺特异性抗原（PSA）是正常或癌变前列腺上皮细胞浆内小泡产生的糖蛋白，它是前列腺癌最特异、最敏感的肿瘤标志物，总的阳性率约为70％