氯吡格雷与奥美拉唑埃索美拉唑.docx
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氯吡格雷与奥美拉唑埃索美拉唑
本科生毕业论文（设计）
题目：
氯吡格雷与奥美拉唑（埃索美拉唑）
的联合用药分析
学系：
药学
专业：
药学
************************
学号：
********
指导教师：
何小敏（主管药师）
二〇一四年三
表一本科毕业论文（设计）开题报告
论文（设计）题目：
氯吡格雷与奥美拉唑（埃索美拉唑）的联合用药分析
一、选题的目的、意义及相关研究进展和自己的见解：
选题的目的：
通过对处方进行深入的分析，了解临床用药情况及促进氯吡格雷的合理用药。
选题的意义：
氯吡格雷在临床的应用日益广泛，近年来，在美国和中国进入药品畅销药物排名的前3位。
氯吡格雷抗凝，急诊用高剂量氯吡格雷治疗冠心病、心肌梗塞等，质子泵抑制剂（奥美拉唑、埃索美拉唑）制酸，急诊用其来预防冠心病、心肌梗塞等患者的应激性胃出血。
所以冠心病、心肌梗塞等急诊患者在使用氯吡格雷的同时联合应用质子泵抑制剂。
但是氯吡格雷作为一种前体药物在体内必须经过细胞色素P450酶代谢转化成含硫醇的活性成分，才能与血小板P2Y12受体不可逆结合，发挥抗血小板聚集的作用。
这一活性化的过程需要细胞色素P450酶特别是CYP2C19和CYP3A4参与。
同时，临床使用的质子泵抑制剂（PPI）（奥美拉唑，埃索美拉唑）在肝脏中会抑制CYP2C19酶的活性，若两者合并使用会降低氯吡格雷转化为活性代谢产物30%-40%（说明书），进而降低氯吡格雷的药理学活性。
本文通过对处方的分析为临床合理使用氯吡格雷提供客观的数据。
目前的研究进展：
早前部分国内外研究均发现奥美拉唑（埃索美拉唑）有可能降低氯吡格雷的抗血小板药效，增加心血管不良反应的发生率和死亡率。
而近期又有报道奥美拉唑（埃索美拉唑）并不影响氯吡格雷的抗血小板药效，存在争议。
自己的见解：
氯吡格雷部分由CYP2C19代谢为活性代谢物，使用抑制此酶活性的药物（奥美拉唑，埃索美拉唑）会导致氯吡格雷活性代谢水平降低。
由于药物相互作用的临床相关意义尚不能确定。
而关键是，临床上出现心肌梗塞的患者需要服用更大剂量的氯吡格雷，故不推荐会导致氯吡格雷活性代谢物水平降低的药物（奥美拉唑，埃索美拉唑）与氯吡格雷二联用。
二、课题的主要内容：
收集具有统计学意义数量的急诊处方，进行数据的统计分析，并对其结果进行讨论。
三、撰写论文提纲：
1.介绍氯吡格雷，奥美拉唑（埃索美拉唑）的临床应用和药理作用。
2.收集处方，进行数据统计。
3.对统计结果进行分析，并讨论。
四、完成期限和预期进度：
1.课题准备阶段（2014年08月——2014年09月）
与指导老师讨论，拟定论文题目，查阅相关参考文献，了解分析方法。
2.课题实施阶段（2014年10月——2014年11月）
收集处方并对原始数据进行整理及分析。
3.课题总结阶段（2014年11——2015年02月）
对数据进行分析，总结，讨论。
根据指导老师建议对初稿进行修改，完成论文剩余部分。
五、主要参考文献（不少于15篇）
[1]HoPM,MaddoxTM,WangL,etal.Riskofadverseoutcomesassociatedwithconcomitantuseofclopidogrelandprotonpumpinhibitorsfollowingacutecoronarysyndrome[J]jama,2009,301（9）:
937-944.
[2]顾若曦，王效增，韩雅玲.不同质子泵抑制剂对氯吡格雷抗血小板效应影响研究的进展[J].心血管康复医学杂质，2013，12,22（6）：
620-623.
[3]刘先锋，氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用研究[D].军医进修学院解放军总医院大学博士论文,2012：
7.
[4]王艳，不同质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂对冠脉支架术后氯吡格雷抗血小板药效的影响[D].第四军医大学硕士论文，2012:
2.
[5]冯美蓉，姜葵，吕宗舜，王邦茂.氯吡格雷联用质子泵抑制剂对心血管事件影响的Meta分析[J].临床荟萃，2012，01,20,27
（2）：
110.
[6]李献玉，赫少君.氯吡格雷药物相互作用研究进展[J].中国医院药学杂质.2011,31（13）：
1125.
[7]张国珍，任鸿坤，任志亮.氯吡格雷与质子泵抑制剂[J].内蒙古医学杂质.2010,42
（2）：
6-7.
[8]张蒋蔚茹，钟良.氯吡格雷与质子泵抑制剂的相互作用[J].上海医药.2013,34（21）：
17-19.
[9]陈莲珍，杨昕.氯吡格雷与质子泵抑制剂的相互作用探讨[J].临床药物治疗杂质.2009,7
（3）：
25-28.
[10]陈子安，葛红星，雷招宝.我院门诊处方质子泵抑制剂合理用药调查与分析[J].中国药
业.2012,12,20（24）：
86.
[11]郭予洁，韦金儒，银剑斌.药物洗脱支架植入术后患者联合使用氯吡格雷和质子泵抑制剂的临床观察[J].中国现代医学杂质.2013，09,23（25）：
53-54.
[12]陈斗仁.质子泵抑制剂对PCI术后氯吡格雷抗血小板作用的影响[J].山东医药.2013，53（10）：
67-68.
[13]朱鹏立，孙红，王少明，庄捷，陈慧，吴小盈，余广炜.质子泵抑制剂对冠状动脉介入
术后患者氯吡格雷抵抗和再发心血管事件的影响[J].临床心血管病杂质.2012，28（7）：
520-521.
[14]张国珍，任志亮，马贺，任鸿坤，格日勒.质子泵抑制剂对氯吡格雷抗血小板作用的影响[J].内蒙古医学杂质.2012，44
（1）：
13-15.
[15]虎月燕.质子泵抑制剂对氯吡格雷相互作用的研究进展[J].中国医学创新.2012，10,9（29）：
161-162.
[16]党国宏，刘治军.质子泵抑制剂对氯吡格雷相互作用的研究进展[J].中国新药杂志.2012，21（7）：
755.
学生签名：
年月日
指导教师意见：
1、同意开题（√）2、修改后开题（）3、重新开题（）
指导教师签名：
年月日
表二本科毕业论文（设计）过程检查情况记录表
指导教师分阶段检查论文的进展情况（要求过程检查记录不少于3次）：
第1次检查
学生总结：
指导教师意见：
第2次检查
学生总结：
指导教师意见：
第3次检查
学生总结：
指导教师意见：
第4次检查
学生总结：
指导教师意见：
学生签名：
年月日
指导教师签名：
年月日
总体
完
成
情
况
指导教师意见：
1、按计划完成，完成情况优（√）
2、按计划完成，完成情况良（）
3、按计划完成，完成情况中等（）
4、基本按计划完成，完成情况及格（）
5、完成情况不及格（）
指导教师签名：
年月日
表三本科毕业论文（设计）成绩评定表（试行）
学生姓名
学号
专业
成绩
优秀
良好
中等
及格
不及格
比例
成绩
分级
（100—90分）
（89—80分）
（79—70分）
（69—60分）
（<60分）
选题
有相当强的理论与实践意义。
选题有比较强的理论与现实意义。
选题有一定的理论或实践意义。
选题意义不大但无不妥之处。
选题不当，没有意义。
20%
创新与论证
1.用新方法进行调查研究，采用的资料较新，研究结果有独创性。
2.论证思路清楚，逻辑性强；专业知识比较扎实；遵守学术规范，研究所得结论可靠。
1.研究方法及视角有一定新意。
2.论证思路较清楚，有一定的逻辑性；结论比较可靠。
1.研究方法及视角均无创新，但尚能从他人的观点中发现问题。
2.论证基本清楚，结论有一定可靠性。
1.研究方法及视角均无创新之处，所得出的结论无明显价值。
2.论证不够严密，超过20%的篇幅表述不清楚。
1.研究方法及视角水平均一般，所得出的结论无价值。
2.论证不严密，超过40%的篇幅表述不清楚。
50%
写作水平
条理清晰，文字流畅；有丰富的文献材料、充足的理论依据和数据。
条理较为清楚，文字流畅；有文献材料、充足的理论依据和数据。
文字流畅；有一些文献材料、理论依据和数据。
文字尚算流畅；文献材料、理论依据和数据较少。
基本概念不清、错别字多；文献材料、理论依据和数据少。
20%
格式规范
格式正确，完全符合学术规范及学院的要求，打印规范清晰。
格式正确，符合学院论文格式的要求，打印清晰。
格式正确，基本符合格式要求，打印规范清楚，但个别地方有错漏。
格式大部分符合论文格式的要求，并有少量错漏。
格式不符合论文格式要求，打印不清晰，错漏较多。
10%
指导教师签名
成绩（按百分制评分）：
表四本科毕业论文（设计）答辩情况表
答辩人
专业
论文（设计）题目
答辩小组组长
成员
答辩记录：
记录人签名：
年月日
表五本科毕业论文（设计）答辩成绩评定表（试行）
学生姓名
学号
专业
论文题目
评分项
评优条件
比例
成绩
论文选题
有相当强的理论与实践意义。
15%
学术内容
中心突出，逻辑严密，表述准确，有创新性且在实践中的指导作用较强。
40%
写作水平
条理清晰，论证有力，文字流畅；有丰富的文献材料、充足的理论依据和数据。
15%
格式规范
格式正确，完全符合学术规范及学院要求，打印规范清晰。
10%
答辩情况
答题正确，重点突出，论述全面，紧扣主题，表达流畅，具有很强的说服力。
20%
答辩小组成员签名
答辩成绩（按百分制成绩评分）
注：
此表用于推荐的优秀毕业论文的答辩成绩评定。
学术诚信声明
本人所呈交的毕业论文，是在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果，所有数据、图片资料均真实可靠。
除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他人或集体已经发表或撰写过的作品或成果。
对本论文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确的方式标明。
本毕业论文的知识产权归属于培养单位。
本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。
本人签名：
日期：
氯吡格雷与奥美拉唑（埃索美拉唑）的联合用药分析
[论文摘要]目的：
通过对氯吡格雷与奥美拉唑（埃索美拉唑）的联合用药的深入分析，了解其不合理性，为患者提供合理的临床用药方案，确保药物真正发挥治疗作用。
方法：
查阅大量的文献了解其不能联合用药的原因。
采用回顾性分析方法，抽取通过审核的三个月的急诊处方，依据《处方管理办法》、世界卫生组织（WHO）提出的相关内容及药品说明书进行分析，对数据进行处理。
结论：
在急诊处方中急性脑梗、心梗的患者使用氯吡格雷与奥美拉唑（埃索美拉唑）联用占很大的比例，但是这种联合用药会增加某些心血管负性事件的发生率，因此在联合用药使用时应权衡利弊，尽可能避免相关负性事件的发生。
可以考虑其代替用药，例如阿司匹林与质子泵抑制剂联用或者氯吡格雷与泮托拉唑联用。
[关键词]质子泵抑制剂；氯吡格雷；药物联用
Clopidogrelandomeprazole（essobeautypullazole）analysisofthecombination
[Abstract]Purpose:
throughtheclopidogrelandomeprazole（essobeautypullazole）thecombinationofin-depthanalysis,understanditsirrationality,providesthereasonableclinicalmedicationschemeforpatients,toensurethatthedrugsreallyplayaroleoftreatment.Methods:
alargenumberofliteraturesknowthatitisnotthecauseofthecombination.Usingretrospectiveanalysismethodofextractionbythreemonthsoftheauditofemergencyprescription,onthebasisof"prescriptionmanagementmethod",theworldhealthorganization（WHO）andputforwardtherelevantcontentsofdruginstructionswereanalyzed,andthedataprocessing.Conclusion:
inemergencyprescriptioninacutecerebralinfarction,myocardialinfarction（ami）patientswithclopidogrelandomeprazole（essobeautypullazole）coupledtoaccountforlargeproportion,butthiscombinationwillincreasetheincidenceofcertaincardiovascularnegativeevent,sowhenusedincombinationshouldweightheprosandcons,asfaraspossibletoavoidnegativerelevanteventoccurs.Canconsidertoreplacethedrug,suchasaspirinandcombinationorclopidogrelandprotonpumpinhibitorLANsolaazolecombination.
[Keywords]Protonpumpinhibitor.Clopidogrel.Drugcombination
引言····················································1
1.处方的采集情况········································1
2.处方统计情况····································2
3.处方分析······································3
3.1氯吡格雷·················································3
3.2质子泵抑制剂·············································4
3.3氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用··························4
讨论····································6
总结····································8
参考文献················································9
致谢····································10
引言
脑卒是危害人类生命健康的三大疾病之一，脑梗死在脑卒中占有较高的比例。
脑梗塞指因脑部血液循环障碍，缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化。
是严重危害人类健康的主要疾病之一。
急性心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死。
临床上多有剧烈而持久的胸骨后疼痛，休息及硝酸酯类药物不能完全缓解，伴有血清心肌酶活性增高及进行性心电图变化，可并发心律失常、休克或心力衰竭，常可危及生命。
这两种疾病目前最主要的治疗方法是抗血小板聚集治疗和溶栓治疗，特别是抗血小板聚集治疗占有重要的地位。
氯吡格雷是一种新型的抗血小板剂，主要作用为阻断ADP介导的血小板聚集，急诊用高剂量氯吡格雷治疗急性心梗、脑梗等。
（药理学研究显示常规剂量的氯吡格雷（75mg/d）抑制血小板聚集的作用需要7d才能达到高峰，而负荷剂量的氯吡格雷（首次300mg以后75mg/d）在3h内即达到抗血小板活性高峰。
[1-3]）
胃肠道是多脏器功能障碍的首发器官，应激性胃出血是急性脑血管疾病的严重并发症，以血便、黑便或呕血为主要表现。
急性心梗、脑梗常伴随应激性胃出血。
而且氯吡格雷最重要的并发症是上消化道出血。
已经明确，氯吡格雷使用与出血风险升高有关。
[4]质子泵抑制剂（PPIs）制酸，被推荐用于双联抗血小板治疗的胃肠道保护同时也用其来预防急性心梗、脑梗等患者的应激性胃出血。
所以对于急性心梗、脑梗的患者急诊常采用氯吡格雷与质子泵抑制剂联用。
因为氯吡格雷已经成为目前最广泛应用于临床的抗血小板药物之一，[5]近年来，在美国和中国进入药物畅销药排行榜的前3位，因此国内外对氯吡格雷进行了大量的研究，早前部分国内外研究均发现奥美拉唑（埃索美拉唑）有可能降低率吡格雷的抗血小板药效，增加了患者死亡和再入院等不良心血管事件的风险。
但是近期又有报道称二者不存在影响。
氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）的相互作用存在很大的争议，本文就氯吡格雷和奥美拉唑（埃索美拉唑）的联合用药进行分析和探讨从而指导临床的合理用药。
1.处方的收集情况
抽取中山大学附属第一医院急诊2014年8、9、10月三个月的处方，并抽出急性心梗、脑梗的患者的处方。
筛选出氯吡格雷与质子泵抑制剂联用的处方。
2.处方统计情况
经过对中山大学附属第一医院2014年8、9、10月三个月的处方进行统计，符合条件的处方有34例。
具体情况见表1、表2和表3。
表12014年8-10月急诊氯吡格雷与PPI联用情况
月份
药品名
8月
9月
10月
总计
奥美拉唑
2
4
3
9
埃索美拉唑
2
3
3
8
泮托拉唑
3
3
2
8
雷贝拉唑
1
1
1
3
兰索拉唑
3
2
1
6
总计
11
13
10
34
表2
表3
3.处方分析
通过表1、表2和表3的数据统计，我们可以看出急诊急性脑梗、心梗的处方中使用氯吡格雷与奥美拉唑联用例数最多占26%，使用氯吡格雷与埃索美拉唑和泮托拉唑次之各占24%，而与雷贝拉唑联用最少仅占9%。
但氯吡格雷是否能与每种PPI类药物都可以联用呢？
3.1氯吡格雷
氯吡格雷适用于预防动脉粥样硬化血栓患者（急性心梗患者，缺血性脑卒中患者，外周动脉疾病患者和急性冠脉综合征患者），是一种无活性的前体药物，其代谢产物之一是血小板聚集抑制剂。
氯吡格雷必须通过CYP450酶代谢，生成能抑制血小板聚集的活性代谢物。
氯吡格雷的活性代谢产物选择性地抑制二磷酸腺苷与血小板P2Y12受体的结合及继发的二磷酸腺苷介导的糖蛋白GPllb/llla复合物的活性，因此抑制血小板聚集。
但是由于活性代谢产物通过CYP450酶形成，部分CYP450酶是多态性的或受其他药物抑制，因此不是所有的患者都将获得充分的血小板抑制。
氯吡格雷已成为心脑血管疾病的一线用药，有适应症患者应坚持长期服用，但同时应对患者尤其是老年患者的胃肠道出血进行评估。
虽然氯吡格雷并不直接导致胃肠黏膜损伤，但通过抑制已经存在的黏膜损伤愈合而发挥作用。
氯吡格雷相关的上消化道出血及黏膜损伤可能与其抗血小板活性有关，而抗血小板活性的降低，会影响其他原因导致的此前已经存在的黏膜缺损或者溃疡的愈合。
3.2质子泵抑制剂
质子泵类抑制剂作为H+/K+-ATP酶的抑制剂，在胃酸性环境中经非酶性转化为活性衍生物，抑制H+/K+-ATP酶而导致胃酸分泌减少，提高胃内pH，是胃蛋白酶活性降低或失活，[6]是治疗消化性溃疡、上消化道出血、胃食道管反流病的一线药物。
而且还是目前治疗和预防氯吡格雷和非甾体抗炎药和阿司匹林相关的胃肠道损伤的首选药物。
[7]目前PPI药物主要有奥美拉唑（omeprazole）、兰索拉唑（lansoprazole）、泮托拉唑（esomeprazole）、雷贝拉唑（rabeprazole）、埃索美拉唑（esomeprazole）。
其中奥美拉唑是第一个（1987年）应用与临床的质子泵抑制剂，是一种取代的苯并咪唑化合物，是一对活性旋光对映体的消旋物。
奥美拉唑作用于壁细胞中的质子泵而减少胃酸分泌。
奥美拉唑是一种弱碱，在壁细胞的酸性环境中被浓缩并转成活性形式，抑制胃液中产生盐酸的最后环节，本品抑酸速度快，作用强。
奥美拉唑还可以增加一些抗生素对幽门螺杆菌的抗菌作用。
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，为胃粘膜壁细胞中质子泵的特异性抑制剂，可减少胃酸分泌。
其作用部位跟机理跟奥美拉唑相似。
这些PPIs在肝脏不同程度地通过细胞色素P450同工酶系统代谢，主要由CYP2C19和CYP3A4介导，故经过CYP2C19和CYP3A4代谢的药物都可能与PPIs发生相互作用。
3.3氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用
奥美拉唑、埃索美拉唑在肝脏中通过CYP2C19酶代谢，因此会增加其他通过该酶代谢的药物的血浆浓度。
而氯吡格雷正是通过CYP2C19代谢为活性代谢物，故合用时会因共同竞争CYP2C19的同一结合位点而发生药物相互作用，其程度和结果取决于每种药物与CYP2C19亲和力的相对大小，其中亲和力药物将与CYP2C19结合并抑制低亲和力的药物的生物转化。
最新版的氯吡格雷说明书（2013年9月12日）显示，奥美拉唑80mg每天一次，与氯吡格雷同服或间隔12小时服用，均使氯吡格雷活性代谢物的血药浓度下降45%（负荷剂量）和40%（维持剂量）。
这种血浓度下降可导致血小板聚集抑制率分别降低39%（负荷剂量）和21%（维持剂量）。
埃索美拉唑与氯吡格雷也会产生类似的相互作用。
有研究对164例冠心病患者根据应用不同的PPIs分为四组：
奥美拉唑组（35例）、埃索美拉唑组（50例）、泮托拉唑组（41例）和未用PPIs组（38例），所有患者入院时给予肠溶的阿司匹林100mg/d，氯吡格雷首先以300mg/d,随后75mg/d，进入不同的PPIs组的患者分别服用：
奥美拉唑20mg，每日一次；埃索美拉唑40mg，每日一次；泮托拉唑40mg，每日一次。
PPIs与氯吡格雷同时服用。
所有患者在服用氯吡格雷前采血以检测血小板聚集率，在服用氯吡格雷3天后再次采集静脉血以检测血小板聚集。
得出结果见表4。
[8]
表4
由上表可以看出氯吡格雷与PPIs联用时，无论是那种PPIs均会降低氯吡格雷的药效，氯吡格雷与奥美拉唑、埃索美拉唑有关的药物相互作用较严重，而泮托拉唑较轻微，这可能与他们与同功酶的亲和力不同有关,亲和力越强，对CYP2C19酶的抑制越明显。
奥美拉唑和埃索美拉唑是CYP2C19酶的主要不可逆抑制剂，但是埃索美拉唑抑制CYP2C19酶的作用药弱于奥美拉唑，泮托拉唑不是CYP2C19酶的主要不可逆抑制剂，同
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