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医学遗传学自学辅导材料
《医学遗传学》自学指导
第四章单基因病---单基因病的再发风险估计
【学习目标】
1、掌握估计不同单基因病再发风险方法
2、能熟练确定家系中成员的再发风险
【重点、难点内容提示】
重点：
不同单基因病再发风险方法、Bayes定律、单基因病的再发风险估计
难点：
Bayes定律
【内容概要】
一、Bayes定律
某事件的后概率=某事件的联合概率/所有事件的联合概率之和
联合概率=前概率×条件概率
前概率是根据遗传规律得到的概率，条件概率是指在一定条件下发生某事件的概率。
例如，对于一个常染色体隐性遗传病患者的正常同胞而言，其是携带者的概率可以按以下方式计算：
根据常染色体隐性遗传病特点，患者的父母均为携带者，因此，患者的同胞可以是AA、Aa和aa，是这三种基因型的概率分别为1/4、1/2和1/4。
这就是前概率。
本例中要计算的是患者的正常同胞是携带者的概率，这里给的条件是表型正常。
对于基因型为AA和Aa的个体，表现型正常的概率均为1，对于基因型为aa的个体，表现型正常的概率为0。
因此可以列表计算如下：
AAAaaa
前概率1/41/21/4
条件概率110
联合概率1/41/20
后概率1/32/30
由以上计算可见，常染色体隐性遗传病患者的正常同胞是显性纯合子（AA）的概率为1/3，是杂合子的概率为2/3。
二、单基因病的再发风险估计
（一）常染色体显性遗传病（autosomaldominantdisease，AD）
1、完全显性（completedominance）：
常见婚配型子女再发风险
患者×正常1/2（患者为杂合子）
正常×正常同群体发病率
2、不规则显性（irregulardominance）：
1）如果Ⅲ1与一正常女性婚配，其子女的再发风险为多少？
由于Ⅲ1为患者，其基因型为Aa，因此，其子代从其得到致病基因A的概率为1/2；但由于该病为不规则显性，尽管其子代得到致病基因的概率为1/2，但得到致病基因的个体并不一定成为患者，因此，其子代的患病风险为1/2×外显率（如果外显率为90%）=45%。
2）如果Ⅲ2与一正常男性婚配，其子女的再发风险为多少？
如前所述，尽管Ⅲ2的表型正常，但由于该病为不规则显性，Ⅲ2仍然有可能携带致病基因，所以在计算其子女的再发风险之前，首先应该计算Ⅲ2携带致病基因的概率。
根据其父母的基因型，Ⅲ2的基因型有两种可能：
一是为aa，一是为Aa，致病基因未表现，假设该病的外显率为90%。
在Ⅲ2的表型正常的情况下，她是杂合子的概率计算如下：
Aaaa
前概率1/21/2
条件概率1-外显率=10%1
联合概率1/201/2
后概率1/1110/11
因此，在Ⅲ2表型正常情况下，她是杂合子的概率为1/11。
其子女是杂合子的概率为：
1/2×1/11=1/22
其子女的患病风险为：
1/22×外显率=9/220
如果Ⅲ2的第一个孩子为患者，下个孩子的再发风险是多少？
第一个孩子是患者，提示Ⅲ2携带致病基因，因而下个孩子是杂合子的概率为1/2，患病风险为：
1/2×90%=45%
3、共显性（codominance）
一对表型正常的夫妇，丈夫的血型为A型，女方的血型为O型，婚后有两个孩子死于新生儿溶血症。
假设群体中IAIA和IAi基因型个体的频率分别为6.25%和32.5%.这对夫妇的下个孩子出现新生儿溶血的概率是多少?
下个孩子出现新生儿溶血的概率,就是下个孩子是A型血的概率.由于女方为O型,下个孩子是A型血的概率取决于男方的基因型,如果男方为IAIA,下个孩子是A型的概率为100%;如果他为IAi,下个孩子是A型的概率为50%.因此,首先必需计算男方是IAIA和IAi基因型的概率:
IAIAIAi
前概率6.25%/（6.25%+32.5%）=0.160.84
条件概率1×11/2×1/2（生过两个A型血孩子）
联合概率0.160.21
后概率0.430.57
下个孩子是A型的概率为:
0.43×1+0.57×1/2=0.715
4、延迟显性（delayeddominance）
一40岁表型正常的妇女,其父亲为Huntington舞蹈病患者,她的女儿已经20岁,表型也正常.问其女儿患Huntington舞蹈病的风险为多少?
已知杂合子在40岁以前发病的占70%,20岁前发病者占10%.
由于该妇女的父亲为患者,她的基因型有两种可能:
Aa和aa
Aaaa
前概率1/21/2
条件概率1-70%=0.31
联合概率0.150.5
后概率0.230.77
因此,考虑到该妇女40岁表型正常,她是杂合子的概率为0.23.其女儿是杂合子的概率计算如下:
Aaaa
前概率0.23×1/2=0.1151-0.115=0.885
条件概率1-10%=0.91
联合概率0.10350.885
后概率0.1050.895
因此,其女儿患病风险为0.105.
（二）常染色体隐性遗传病（autosomalrecessivediseases，AR）
1、常见婚配型及其子代再发风险
a）Aa×Aa：
1/4患病，1/2为携带者
b）Aa×aa：
1/2患病，1/2为携带者
c）AA×aa：
全为携带者
d）AA×Aa：
1/2携带者
e）aa×aa：
全部为患者
f）AA×AA：
全部正常
2、应用举例：
1）如果Ⅳ1与Ⅳ5婚配，其子女的再发风险为多少？
Ⅳ1为患者，要计算其子女的患病风险，首先需要计算Ⅳ5是杂合子的概率。
由家系图可见，Ⅳ5的外祖母为杂合子，其母亲是杂合子的概率为1/2，因而，Ⅳ5是杂合子的概率为1/4。
Ⅳ1与Ⅳ5婚配，其子女的再发风险为1/4×1/2=1/8
2）如果Ⅳ1与Ⅳ6婚配，其子女的再发风险为多少？
IV6的祖父是杂合子的概率为2/3，IV6是杂合子的概率为2/3×1/2×1/2=1/6。
其子女的患病风险为1/6×1/2=1/12
3）如果IV2与IV4婚配，其子女的再发风险为多少？
IV2和IV4表型均正常，如果他们都为携带者，其子女的再发风险为1/4。
如果他们不同时为携带者，其子女不会患病。
因此，首先应该计算他们是携带者的概率
IV2是携带者的概率为：
2/3
IV4是携带者的概率为：
1/4
IV2与IV4同时为携带者的概率为：
2/3×1/4=1/6
其子女的再发风险为：
1/6×1/4=1/24
4）如果IV2与IV7婚配，其子女的再发风险为多少？
IV2为携带者的概率为：
2/3
IV7为携带者的概率为：
1×1/2=1/2
IV2与IV7同为携带者的概率为：
2/3×1/2=1/3
其子女的再发风险为：
1/3×1/4=1/12
（三）X连锁显性遗传病（X-linkeddominantdiseases，XD）
1、常见婚配型及其子代再发风险：
1）女性患者×正常男性：
子女的再发风险均为1/2
2）男性患者×正常女性：
全部女儿都患病，儿子均正常。
3）正常女性×正常男性：
同群体发病率
2、应用举例：
1）III1与正常女性婚配，其子女的再发风险是多少？
同群体发病率
2）III2与正常男性婚配，其子女的再发风险为多少？
子女再发风险为1/2
3）III6与正常女性婚配，其子女的再发风险为多少？
女儿全患病，儿子均正常。
（四）X连锁隐性遗传病（X-linkedrecessivediseases，XR）
1、常见婚配型及其子女再发风险：
1）男性患者×正常女性：
女儿全部为携带者，儿子均正常
2）男性患者×女性携带者：
子女患病风险均为1/2
3）正常男性×女性患者：
儿子均患病，女儿均为携带者
4）正常男性×女性携带者：
儿子患病风险为1/2，子女患病风险为1/4。
2、应用举例：
1）III1与正常女性婚配：
其子女的再发风险同群体发病率
2）III2与正常男性婚配：
其子女的患病风险为1/4，儿子的患病风险为1/2
3）III5与正常男性婚配：
其子女的患病风险为1/2×1/4=1/8，其儿子的患病风险为1/2×1/2=1/4
4）如果III5的第一个孩子为患者，下个孩子的再发风险为1/4
5）如果III5的第一个儿子正常，下个孩子的再发风险为多少？
从家系可以看出，III5的母亲为携带者，III5为携带者的前概率为1/2，III5生正常儿子越多，其是携带者的概率越小。
因此，应该把III5生的正常儿子作为条件来计算其是携带者的后概率：
XAXaXAXA
前概率1/21/2
条件概率1/21
联合概率1/41/2
后概率1/32/3
因而，考虑到III5生了一个正常儿子后，她是携带者的概率为1/3，其下个孩子的再发风险为：
1/3×1/4=1/12
【测试题】
（一）A型选择题
1．在世代间连续传代并无性别分布差异的遗传病为
A．ARB．ADC．XRD．XDE．Y连锁遗传
2．在世代间不连续传代并无性别分布差异的遗传病为
A．ARB．ADC．XRD．XDE．Y连锁遗传
3．在世代间间断传代并且男性发病率高于女性的遗传病为
A．ARB．ADC．XRD．XDE．Y连锁遗传
4．在世代间连续传代并且女性发病率高于男性的遗传病为
A．ARB．ADC．XRD．XDE．Y连锁遗传
5．家族中所有有血缘关系的男性都发病的遗传病为
A．ARB．ADC．XRD．XDE．Y连锁遗传
6．男性患者所有女儿都患病的遗传病为
A．ARB．ADC．XRD．XDE．Y连锁遗传
7．属于完全显性的遗传病为
A．软骨发育不全B．多指症C．Huntington舞蹈病
D．短指症E．早秃
8．属于不完全显性的遗传病为
A．软骨发育不全B．短指症C．多指症
D．Huntington舞蹈病E．早秃
9．属于不规则显性的遗传病为
A．软骨发育不全B．多指症C．Huntington舞蹈病
D．短指症E．早秃
10．属于从性显性的遗传病为
A．软骨发育不全B．多指症C．Huntington舞蹈病
D．短指症E．早秃
11．子女发病率为1/4的遗传病为
A．染色体显性遗传B．常染色体隐性遗传C．X连锁显性遗传
D．X连锁隐性遗传E．Y连锁遗传
12．患者正常同胞有2/3为携带者的遗传病为
A．染色体显性遗传B．常染色体隐性遗传C．X连锁显性遗传
D．X连锁隐性遗传E．Y连锁遗传
13．在患者的同胞中有1/2的可能性为患者的遗传病
A．染色体显性遗传B．常染色体隐性遗传C．X连锁显性遗传
D．X连锁隐性遗传E．Y连锁遗传
14．存在交叉遗传和隔代遗传的遗传病为
A．染色体显性遗传B．常染色体隐性遗传C．X连锁显性遗传
D．X连锁隐性遗传E．Y连锁遗传
15．一对夫妇表型正常，妻子的弟弟为白化病（AR）患者。
假设白化病基因在人群中为携带者的频率为1/60，这对夫妇生育白化病患儿的概率为
A．1/4B．1/360C．1/240D．1/120E．1/480
16．母亲为红绿色盲，父亲正常，其四个儿子有可能是色盲
A．1个B．2个C．3个D．4个E．0个
17．父亲为AB血型，母亲为B血型，女儿为A血型，如果再生育，孩子的血型仅可能有
A．A和BB．B和ABC．A、B和AB
D．A和ABE．A、B、AB和O
18．父母为A血型，生育了一个O血型的孩子，如再生育，孩子的可能的血型为
A．仅为A型B．仅为O型C．3/4为O型，1/4为B型
D．1/4为O型，3/4为A型E．1/2为O型，1/2为B型
19．丈夫为红绿色盲，妻子正常且其家族中无患者，如再生育，子女患色盲的概率为
A．1/2B．1/4C．2/3D．0E．3/4
20．丈夫为红绿色盲，妻子正常，但其父亲为红绿色盲，他们生育色盲患儿的概率
A．1/2B．1/4C．2/3D．0E．3/4
21．短指和白化病分别为AD和AR，并且基因不在同一条染色体上。
现有一个家庭，
父亲为短指，母亲正常，而儿子为白化病。
该家庭在生育，其子女为短指白化病的概率为
A．1/2B．1/4C．2/3D．3/4E．1/8
22．短指和白化病分别为AD和AR，并且基因不在同一条染色体上。
现有一个家庭，父亲为短指，母亲正常，而儿子为白化病。
该家庭再生育，其子女为短指的概率为
A．1/2B．1/4C．3/4D．1/8E．3/8
23．血友病A（用Hh表示）和红绿色盲（用Bb表示）都是XR。
现有一个家庭，父亲为红绿色盲，母亲正常，一个儿子为血友病A，另一男一女为红绿色盲。
母亲的基因型是
A．X（Hb）X（hB）B．X（HB）X（hb）C．X（HB）X（Hb）
D．X（HB）X（hB）E．X（HB）X（HB）
24．患者同胞发病率为1%～10%的遗传病为
A．ARB．ADC．XRD．XDE．多基因遗传
25．常因形成半合子而引起疾病的遗传病有
A．ARB．ADC．XRD．XDE．Y连锁遗传病
（二）X型选择题
1．X连锁隐性遗传病表现为
A．系谱中只有男性患者B．女儿有病，父亲一定有病C．父母无病，子女也无病
D．有交叉遗传E．母亲有病，儿子一定有病
2．A血型父亲和B血型母亲所生子女的血型有
A．AB．BC．ABD．OE．H
3．一个具有O型和M型血型的个体与一个具有B型和MN型血型的个体婚配，其子女可能的血型为
A．O型和M型B．O型和N型C．O型和MN型
D．B型和M型E．B型和N型
4．主要为男性发病的遗传病为
A．ARB．ADC．XRD．XDE．Y连锁遗传病
5．发病率有性别差异的遗传病有
A．ARB．ADC．XRD．XDE．Y连锁遗传病
6．短指和白化病分别为AD和AR，并且基因不在同一条染色体上。
现有一个家庭，父亲为短指，母亲正常，而儿子为白化病。
该家庭再生育，不同患儿的比例有
A．1/4白化病B．1/8白化病C．3/8短指白化病
D．3/8短指E．1/8短指白化病
7．血友病A（用Hh表示）和红绿色盲（用Bb表示）都是XR。
现有一个家庭，父亲为红绿色盲X（Hb）Y，母亲正常X（hB）X（Hb），如不发生重组，其子女可能的表型有
A．正常的儿子和女儿
B．红绿色盲的儿子和女儿
C．血友病A的儿子和女儿
D．血友病A的儿子
E．血友病A的女儿
8．一个男性为血友病患者，其父母和祖父母都正常，其亲属中可能患血友病A的人是
A．舅父B．姨表兄弟C．伯伯D．同胞兄弟E．外甥
（三）名词解释
1．pedigree
2．proband
3．hemizygote
4．expressivity
5．penetrance
6．phenocopy
7．geneticheterogeneity
8．sex-conditionedinheritance
9．sex-limitedinheritance
（四）问答题
1．一对表型正常的夫妇，婚后生出了一个患有白化病的女儿和一个色盲的儿子，请分析其原因。
2．一个患抗维生素佝偻病的女性与患一个Huntington舞蹈症的男性结婚，请分析其后代的患病的可能性。
【参考答案】
（一）A型选择题
１．B 2．A 3．C4．D5．E6．D7．A8．C9．A10．E11．B12．B13．B14．D15．B16．D17．C18．D19．D20．A21．D22．E23．A24．E25．C
（二）X型选择题
１．BDE 2．ABCD 3．ACD4．CE5．CDE6．BDE7．ABD8．ADEB
（三）名词解释
略。
（四）问答题
１．①白化病的遗传方式为AR，父母表型正常，但均为致病基因携带者，故可生育白化病女儿；其子表型正常，可能为致病基因携带者，也可能为正常的纯合子；②色盲为XR疾病，儿子患病，则其母为携带者。
2．①抗维生素佝偻病为XD的遗传方式，故所生子女1/2可能性为正常人，1/2可能为患者；②Huntington舞蹈症男性为AR疾病，该男性为隐性纯合子，其子女1/2可能性为正常人，1/2可能为表型正常的携带者。
【课后作业】
1、名词解释
系谱分析、先症者、完全显性、不完全显性、不规则显性、共显性、延迟显性、表现度、从性遗传、限性遗传、早现
2、各类单基因病的基本特点。
3、单基因遗传病复发风险估计。
4、典型的常染色体显性遗传有何主要特点？
5、各类遗传病的系谱分析
6、Huntington舞蹈病是迟发显性的AD病，根据调查其杂合子在45岁时发病率为40％。
一个45岁表型正常男性的父亲是患者，请以Bayes法计算：
1）该男性今后患病的可能性？
2）对此病致病基因的基因分析表明：
该男性为（CAG）25，则该男性今后患病的可能性多大？
7、一种AD病的外显率为75%，一个人的外祖父是患者，其母亲正常，请以Bayes法计算：
1）他本人将来患此病的风险如何？
2）如其兄长中一人患病，则其将来患此病的风险又如何？
第九章群体遗传学
【学习目标】
1、掌握遗传平衡定律
2、掌握遗传平衡定律的应用
3、掌握亲缘系数和近婚系数概念及计算方法
4、了解影响遗传平衡因素对遗传平衡的影响
【重点、难点内容提示】
1、遗传平衡定律及其条件
2、婚系数概念及计算
【内容概要】
一、群体中的遗传平衡
（一）基因频率与基因型频率：
基因频率（genefrequency）：
某个等位基因在群体中所占的比率。
基因型频率（genotypefrequency）：
某种基因型个体在群体中所占的比率。
（二）遗传平衡定律（Hardy-Weinberg定律）：
在一定条件下，基因频率和基因型频率在一代一代繁殖传代中保持不变。
维持遗传平衡的条件：
1、群体很大；2、随机婚配；3、没有自然选择；4、没有突变或突变与选择达到平衡；5、没有大规模迁移。
在遗传平衡状态下，基因频率与基因型频率之间的对应关系为：
基因频率：
A等位基因频率为p；a等位基因频率为q
基因型频率：
AA频率为p2；Aa频率为2pq；aa频率为q2
可以利用以上基因频率与基因型频率对应关系对群体是否处于遗传平衡状态进行检验。
如：
某群体中AA、Aa和aa三种基因型的频率分别为0.16,0.48和0.36,A基因频率为0.4,a基因频率为0.6.因此,该群体为遗传平衡群体.
如果AA、Aa和aa的频率分别为0.6,0.2和0.2,A基因频率为0.7,a基因频率为0.3.如果该群体处于平衡状态,则AA,Aa和aa的频率预期值分别为:
0.49,0.42和0.09.观察值与期望值不符,说明该群体不平衡.
对于未达到平衡状态的群体经过一代随机婚配后即可达到平衡。
（三）遗传平衡定律的应用：
1、计算基因频率：
1）常染色体隐性遗传病致病基因频率计算：
常染色体隐性遗传病致病基因频率q=群体发病率的平方根，如某常染色体隐性遗传病的群体发病率为1/10000，基因频率为1/100，群体中携带者频率=2pq=2×1/100×99/100=1/50
2）共显性等位基因频率计算：
如调查发现群体中M血型者有233人，占31.2%；N血型者有129人，占17.3%；MN型者有485人，占51.5%。
M基因频率=（2×233+485）/2（233+485+129）=0.57或0.312+0.515/2=0.57
N基因频率=（2×129+485）/2（233+484+129）=0.43
3）复等位基因频率计算:
调查发现群体中A型血者占41.72%,B型占8.56%,O型占46.68%,AB型占3.04%.
表现型:
A型B型AB型O型
基因型:
IAIA,IAiIBIB,IBi,IAIBii
基因型频率:
p2+2prq2+2qr2pqr2
A+O=p2+2pr+r2=（p+r）2=（1-q）2
q=1-（A+O）1/2=1-（0.4172+0.4668）1/2=0.06
同理,p=1-（B+O）1/2=1-（0.0856+0.4668）1/2=0.257
r=（0.4668）1/2=0.683
4）X连锁隐性基因频率计算:
q=男性发病率或（女性发病率）1/2
2、检验遗传方式：
群体调查发现高度近视在群体中的发病率为0.724%，在该群体中，夫妇一方为患者的家庭中共有子女104人，其中8人患病，发病率为7.69%；夫妇双方正常的家庭共有子女1637人，其中患者10人，发病率为0.61%.根据以上调查结果确定高度近视在该群体中的遗传方式.
假设高度近视在该群体中按常染色体隐性遗传,致病基因频率=（0.724%）1/2=0.085
对于夫妇一方为患者的婚配型可能有两种:
婚配型婚配型频率子代基因型及频率
AA×aa2p2q2Aa（2p2q2）
Aa×aa4pq3Aa（2pq3）,aa（2pq3）
当夫妇一方为患者时,其子代患病率的期望值为:
（2pq3）/（2p2q2+4pq3）=q/（p+2q）=q/（1+q）=0.085/（1+0.085）=7.83%
与观察值7.69%比较,无显著性差异.
对于夫妇双方均为正常的婚配型:
婚配型婚配型频率子代基因型及频率
AA×AAp4AA（p4）
AA×Aa4p3qAA（2p3q）;Aa（2p3q）
Aa×Aa4p2q2AA（p2q2）,Aa（2p2q2）,aa（p2q2）
子代患病率的期望值=（p2q2）/（p4+4p3q+4p2q2）=q2/（p2+4pq+4q2）=q2/（1+q）2=0.0852/（1+0.085）2=0.647%,与观察值无显著性差异.
因此,认为在该群体中高度近视按常染色体隐性遗传方式传递.
二、影响遗传平衡的因素：
（一）近亲结婚（consanguineousmarriage）
近亲结婚是指3-4代内具有共同祖先的个体之间婚配。
我国常见的近亲结婚形式有表亲结婚、隔代表亲结婚、从表亲结婚等。
1、亲缘系数与近婚系数
亲缘系数（coefficientofrelationship，r）：
指两个个体在一定位点上具有共同祖先同一个等位基因的概率。
按照分离定律，一对等位基因每传递一代，下代可得到其中一个等位基因的概率为1/2。
一个个体的基因一半来自父亲，一半来自母亲，所以亲子之间的亲缘系数为1/2。
一个个体的某一等位基因有1/2的可能来自父亲，他父亲的该基因又有1/2的可能传递给他的同胞，所以同胞从父方得到相同等位基因的概率为1/4，从母方得到相同等位基因的概率也是1/4，所以同胞间的亲缘系数为1/2。
一个个体与其祖（外祖）父母、叔、伯、姑、舅或姨的亲缘系数为1/4，一个个体与其表兄妹、堂兄妹之间的亲缘系数为1/8。
根据亲缘系数，将亲缘系数为1/2的个体称为一级亲属；亲缘系数为1/4的个体称为二级亲属，亲缘系数为1/8的个体称为三级亲属。
近婚系数（inbreedingcoefficient，F）：
近婚系数是指一个个体接受在血缘
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