版中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识全文.docx

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版中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识全文

2020版：

中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识（全文）

念珠菌病（candidiasis）是由各种致病性念珠菌弓I起的局部或全身感染性疾病。

其好发于免疫功能低下患者，可侵犯局部皮肤、黏膜，以及全身各组织、器官，临床表现多样、轻重不一。

近年来,随舂肿瘤化学治疗、器官移植、糖皮质激素、免疫抑制剂和广谱抗菌药物的广泛应用等危险因素増多,侵袭性念珠菌痢invasivecandidiasis）发病率呈明显上升趋势。

其中念珠菌菌血症是侵袭性念珠菌病最常见的临床类型，通常预后不佳。

早期诊断、及时治疗可明显改善侵袭性念珠菌病患者的预后。

因此，近年来欧美等国相继出台并更新了念珠菌病相关诊断和治疗指南,为临床提供有效指导。

虽然我国在重症、血液、移植、呼吸等领域也相继出台并更新了侵袭性真菌病相关诊治指南，但迄今尚缺乏集各种念珠菌病诊断和治疗于一体的多学科共识，为此中华医学会感染病学分会组织感染、重症、血液、移植、呼吸、皮肤、风湿免疫、临床微生物、药学、病理、影像学等相关学科专家，结合已发表的相关指南、国内外临床硏究数据，经多次讨论、反复修订后形成了本共识。

本共识采用GRADE（GradesofRecommendationAssessment,Development,andEvaluation）评估体系，将循证证据等级划分如下。

①高等级:

高质量随机对照临床研究、权威指南、系统评价/荟萃分析。

②中等级：

有一定研究局限性的随机对照硏究（如无隐蔽分组、未设盲、未报告失访），队列硏究、病例系列研究，病例对照硏究。

③低等级：

病例报道、专家意见、无临床资料的抗菌药物体外药物敏感硏究。

将专家推荐等级划分如下。

①强推荐：

绝大多数患者、医师和共识制订者都会采纳该方案。

②中等推荐:

多数人会采纳该方案，但仍有部分人不采纳,要结合患者具体情况做出体现其价值观和意愿的决定。

③弱推荐：

证据不足,需要患者和医师共同讨论决定。

病原学

念珠菌广泛存在于自然界，为条件致病真菌。

临床上以白念珠菌（Candidaalbicans）最为常见，而非白念珠菌致病菌种多达16种以上，其中以热带念珠菌（Candidatropicalis）.光滑念珠菌（Candidaglabrata）、近平滑念珠菌（Candidaparapsilosis）和克柔念珠菌（Candidakrusei）较为常见。

目前晋遍认识到很多念珠菌存在复合群，如近平滑念珠菌复合群,包含近平滑念珠菌、似平滑念珠菌和拟平滑念珠菌，其他还有光滑念珠菌复合群、季也蒙念珠菌复合群等。

复合群中各菌种的生物学特性存在不同程度的差异，对抗真菌药物的体外敏感性也不尽相同。

念珠菌在血琼脂和沙氏琼脂上能生长良好，最适宜温度为25~37°CO白念珠菌以出芽方式繁殖，产生芽生抱子，呈圆形或卵圆形,直径为4~6jjm。

多数芽生抱子延伸后，不与母细胞脱离,形成假菌丝，也可见真菌丝，但光滑念珠菌不形成菌丝。

白念珠菌在沙氏琼脂培养基呈酵母样生长”在米粉吐温琼脂培养基中可形成大量假菌丝和具有特征性的顶端厚壁抱子。

念珠菌显色培养基（CHROMagarCandida）有助于临床快速鉴别常见白念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌。

二、危险因素

侵袭性念珠菌病是一个由病原体定植、感染到疾病发生的连续过程,多见于抗菌药物使用导致多部位、高强度念珠菌的定植，并伴有生理屏障（解剖屏障、功能屏障和微生物屏障）破坏,或伴有严重基础疾病等机体免疫功能低下的患者。

念珠菌定植是发生侵袭性念珠菌病的重要前提，临床有数种方法辅助判断定植和感染。

念珠菌定植指数和校正定植指数是指收集痰液（气道分泌物）、尿液、胃液、粪便（直肠拭子）、口咽拭子5个部位标本进行念珠菌定量培养，将培养念珠菌阳性数/培养部位总数（定植指数）n0.5判定为感染可能,为进一步提高其特异度,将定植指数x重度定植部位数/总定植部位数》0.4判定为感染可能,即校正定植指数[1],但特异度低。

另一种方法是根据全胃肠外营养（totalparenteralnutrition,TPN）（1分）、腹部外科手术（1分）、多部位定植（1分）、严重脓毒症（2分）建立念珠菌评分预测模型，总分二3分时患者发生侵袭性念珠菌病的风险为6.83（95%CI3.81~12.45）,该方法的灵敏度为78%,特异度为66%[234]。

此夕卜,有硏究将机械通气、广谱抗菌药物使用、中心静脉导管（centralvenouscatheter,CVC）留置,联合以下任何一项危险因素：

TPN、透析、腹部大手术、胰腺炎、糖皮质激素或其他免疫抑制剂的使用，作为发生侵袭性念珠菌病的预测指标,其灵敏度为34%，但特异度为90%,阴性预测值可高达97%[5]。

也有研究^主要危险因素归为TPN、CVC留置、广谱抗菌药物暴露、糖皮质激素使用、腹部大手术，其灵敏度为84%,特异度为60%具阴性预测值高达99%[6]。

Playford等⑺将ICU患者分为低风险、中风险和高风险,低风险患者无需做特异性真菌生物标志物检测。

以上各种危险因素的评估方法可供临床参考，但是需进一步验证。

虽然，不同区域、不同医疗机构、不同病种、不同患者侵袭性念珠菌病的易感因素各不相同，但是危险因素评估对促进念珠菌病的早期诊断和及时治疗意义重大。

三、流行病学

侵袭性念珠菌病多见于免疫功能低下的患者，患病率为（2.1~21）/10万，病死率高达40%~60%。

侵袭性念珠菌病以白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌最为常见，白念珠菌占65%~70%，但近年来在ICU、血液系统恶性W瘤、实体器官移植等患者中，非白念珠菌所占比例高于白念珠菌。

我国一项纳入67所医院ICU的前瞻性调查硏究结果显示,ICU侵袭性念珠菌病的发病率为0.32%,以白念珠菌为主（41.8%）,其次为近平滑念珠菌（23.8%）.热带念珠菌（17.6%）和光滑念珠菌（12.3%）⑻。

中国医院侵袭性真菌病监测网（ChinaHospitalInvasiveFungalSurveillanceNet,CHIF-NET）—项纳入65所医院5年里8829株念珠菌的临床分离株数据显示，4种最常见念珠菌依次为白念珠菌（44.9%）.近平滑念珠菌复合群（20.0%）.热带念珠菌（17.2%）和光滑念珠菌复合群（10.8%）［9］。

近年来报道的多重耐药耳念珠菌所致新发念珠菌病，因其传播快、耐药广、鉴定难、病死率高而引起全球范围极大关注;我国也已有耳念珠菌病报道，应予高度重视［10,11］。

大多数念珠菌对常用新型抗真菌药物的体外敏感性很高。

一项1997年至2016年来自全球39个国家20788株念珠菌的药物敏感试验（以下简称药敏试验）结果显示，对氟康瞠或棘白菌素类药物耐药的菌株仍然少见，而光滑念珠菌和热带念珠菌对氟康瞠和棘白菌素类药物的耐药率有所增加［12］。

我国ICU患者调查结果显示，白念珠菌对氟康哩的耐药率为9.6%,热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌对氟康哩的耐药率分别为19.3%.6.0%.4.0%,而白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌对卡泊芬净和两性霉素B均无耐药［13］。

另一项纳入中国11所医院3年共1072株非白念珠菌临床分离株药敏试验的结果显示,4种常见非白念珠菌对两性霉素B和氟胞脚定的敏感率均高达99.3%，对棘白菌素类药物的敏感率高达97.7%-100%;近平滑念珠菌对哩类药物的敏感率为97.5%，但热带念珠菌对氟康哩、伏立康呼各有7.1%的耐药率；光滑念珠菌对氟康呼有14.3%的耐药率，其中11.6%对伏立康哩交叉耐药；克柔念珠菌对伏立康瞠、泊沙康哩100%敏感［14］。

四、病原学诊断

侵袭性念珠菌病的病原学诊断方法包括真菌直接镜检（含荧光染色）、真菌培养及鉴定、体外药敏试验、血清学、分子生物学和组织病理检测。

由于念珠菌可以侵袭人体各组织、器官，故用于检测的标本来源包括血液、无菌体液、组织、痰液、尿液、粪便、分泌物或脓液等，应尽可能按照要求规范留取并送检合格的病原学检测标本。

1•直接镐检：

可直接镜检的标本包括无菌体液、痰液、尿液、粪便、分泌物或脓液和活检组织等。

查见卵圆形芽抱或抱子、假菌丝或菌丝往往提示念珠菌，而真菌荧光染色可以提高检测阳性率,目前已广泛应用于临床（中等级，强推荐）。

标本直接镜检阳性对于无菌体液和组织标本具有诊断意义，但确定菌种还需结合培养结果，直接镜检阴性不能完全除外念珠菌病。

2・真菌培养与鉴定：

由于念珠菌为人体开放腔道如口腔或胃肠道的常居菌,所以从痰或粪便标本中分离培养出的念珠菌不能作为确诊依据。

来源于无菌体液标本如血液、脑脊液、腹水、胸腔积液、关节腔积液等培养阳性,或活检组织标本培养阳性且伴有组织侵袭证据，可作为侵袭性念珠菌病诊断的全标准（高等级，强推荐）。

对于非无菌标本，同一部位多次培养阳性或多个部位同时分离到同一种念珠菌，也常提示有侵袭性念珠菌病可能。

对所有疑诊侵袭性念珠菌病的患者均应做血液真菌培养，以提高培养阳性率（中等级，强推荐）。

培养阳性分离菌株可采用念珠菌显色琼脂、手工或全自动微生物鉴定试剂盒进行菌种鉴定，通过对特定DNA片段进行测序是菌种鉴定的全标准。

同时还可以发现少见菌和新菌种。

基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法（matrix-assistedlaserdesorptionionizationtimeofflightmassspectrometryzMALDI-TOFMS）通过将待测菌株的蛋白质谱图与数据库中已知真菌的参考谱图比对后可得出鉴定结果，耗时短（3~5min）、成本低、通量高、准确性高（中等级，强推荐）。

该方法还被尝试用于部分耐药菌菌株快速测定，但其标准操作程序有待大规模的临床评估。

3・念珠菌体外药敏试验：

念珠菌属抗真菌药物体外敏感试验的标准参考方法为肉汤稀释法，且应使用人工合成的培养基（如RPM11640）。

临床折点（clinicalbreakpoints）是结合微生物学特征、药代动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD）参数和临床预后数据共同确定的。

临床微生物实验室技术人员进行念珠菌属药敏试验时，建议参照美国临床与实验室标准协会（ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,CLSI）的抗菌药物敏感性试验执行标准CLSIM27（2017版）推荐的方法和流程［15］，临床折点和流行病学界值（epidemiologicalcut-offvalue,ECV）参照CLSIM59（2018版）、M60（2017版）文件（表1）［16」7］（中等级，强推荐）。

对于念珠菌等酵母菌，部分商品化体外药物敏感检测试剂与微量肉汤稀释法的一致性较好,可以在临床工作中替代微量肉汤稀释法（中等级，强推荐）。

抗真菌药物敏感性试验通常适用于以下特定情况：

①作为周期性调查内容，以建立抗真菌药物对个体医疗机构内分离致病菌的抗菌谱；②协助处理难治性念珠菌病，特别是应用抗真菌药物常规剂量治疗失败时；③处理侵袭性念珠菌病,特别是瞠类抗真菌药物或其他类别药物的有效性不确定时。

但近年来更多学者建议，临床应常规开展哩类药敏试验（低等级，强推荐）,而棘白菌素类药敏试验主要用于近期有棘白菌素暴露史者，或者是近平滑念珠菌、光滑念珠菌、耳念珠菌感染者，或抗真菌治疗超过1周仍能分离到念珠菌者（低等级，强推荐）。

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常见抗真菌药物敏感性试验执行标准（pg/mL）

4・血清学检测方法：

目前，国内夕卜应用最广泛的是血清真菌特异性细胞壁成分（1,3）-p-D-葡聚糖检测（以下简称真菌G试验）。

感染早期即可阳性，且阴性预测值较高（中等级，中等推荐）。

该方法主要用于检测空腹血清，也有用于检测支气管肺泡灌洗液、脑脊液标本。

但真菌G试验并非念珠菌病的特异性诊断标志,曲霉、肺抱子菌等真菌感染也可阳性，其他含有葡聚糖因素（如血液滤过、腹膜透析、手术纱布），以及溶血、黄疸患者，使用丙种球蛋白，甚至某些细菌感染也会导致其假阳性。

其同样也存在假阴性，尤其是近平滑念珠菌病的假阴性率较高［18］。

念珠菌甘露聚糖抗原/抗体检测新近已获得国家市场监督管理总局批准用于临床,白念珠菌芽管抗体检测、烯醇酶抗原检测等目前尚未常规用于临床。

5・分子生物学检测方法：

目前已在临床开展者主要为病原体宏基因组学检测技术，又称二代测序技术（metagenomicnextgenerationsequencezmNGS）z该技术不需要培养即可直接检测临床标本,尤其是对一些病因不明的感染或已使用抗感染药物治疗后”仍有一定检测阳性率,为疑难、少见感染病的病原学诊断提供依据’但其结果解释和诊断价值评估需结合临床谨慎进行。

6・组织病理检查：

感染病灶的组织穿刺、活组织检查对一些疑难病例的诊断非常重要,如肺组织、肝组织、骨组织、脑组织等。

标本应分别送病原学检查［新鲜组织标本送临床微生物室行病原学培养和（或mNGS］和病理学检查［送病理科常规H-E染色和过碘酸希夫（periodicacidSchiff,PAS）、六胺银染色］。

若组织病理切片中查见念珠菌芽抱和假菌丝或真菌丝，且有组织侵袭证据即可确诊（高等级,强推荐）,若活检组织培养阳性则对病原学诊断和药物敏感检测意义重大（中等级，强推荐）。

五、临床诊断

临床诊断主要根据宿主高危因素（如抗菌药物的使用、持续粒细胞缺乏、实体器官或干细胞移植、导管置入、TPN、腹腔手术、胰腺炎、糖皮质激素、其他免疫抑制剂的使用等）、临床特征（临床症状、体征、充分的抗细菌治疗无效等）、病原学检查（各种体液真菌涂片、培养，血清真菌G试验，组织病理学真菌特征性改变等）的结果，进行分层诊断。

①拟诊（possible）:

同时具有宿主危险因素和临床特征。

②临床诊断（probable）:

拟诊基础上兼有微生物学非确诊检查结果阳性。

③确诊（proven）:

无菌体液或组织标本真菌培养为念珠菌和（或）组织病理见侵袭性念珠菌病特征性改变［19,20,21,22］。

真菌培养是诊断侵袭性念珠菌病的主要依据，一旦分离到念珠菌，还需行菌种鉴定，推荐进行体外药敏试验，为临床药物选择提供重要参考。

由于侵袭性念珠菌病临床表现不典型，大多数通过血培养明确诊断,但血培养阴性不能排除诊断（尸体解剖确诊的侵袭性念珠菌病患者血培养阳性率仅21%〜71%）［23］O真菌G试验是诊断侵袭性念珠菌病的一个重要参考指标，灵敏度和特异度分别为76.8%和85.3%［24］，真菌G试验的特异度随着检测结果数值的升高而升高［25］,动态监测真菌G试验对于疗效判断也有重要意义［26］。

建议对高危患者进行每周2次动态监测以提高其特异度，并结合临床表现和其他微生物学检查结果综合判断（中等级，中等推荐）。

六、抗真菌药物治疗的基本原则

选择抗真菌药物时应主要基于两方面考虑。

首先，应尽可能寻找和明确感染部位，积极开展与其相关临床合格标本的收集、真菌涂片、培养、真菌G试验等，以期获得微生物学证据，一旦明确致病菌即可根据感染部位、感染严重程度、患者基础情况、病原菌种类及其药敏试验结果等确定个体化治疗方案。

其次，对于严重感染患者,在病原菌未明确前，可根据患者所在病区病原菌及其耐药流行情况,给予经验性抗真菌治疗，一旦明确病原菌，再根据经验性治疗的效果和体外药敏试验结果调整给药方案。

目前,国内已上市并常用于治疗侵袭性念珠菌病的抗真菌药物有三瞠类药物（氟康哩、伊曲康哩、伏立康瞠、泊沙康瞠）、棘白菌素类药物（卡泊芬净、米卡芬净）、多烯类药物（两性霉素B及其脂质制剂），以及喘唳类药物（氟胞嚅卩定）。

皮肤黏膜念珠菌病可局部用药,全身用药适用于局部用药无效,以及发生侵袭性念珠菌病时。

侵袭性念珠菌病患者应选择静脉给药,必要时可联合用药，有指征时需进行外科手术治疗,同时还应对患者全身各器官（特别是肾脏和肝脏）功能障碍程度进行评估与监测,及时调整治疗方案。

由于念珠菌菌种和药敏试验结果各异，治疗药物选择和患者预后也有所不同，所以菌种的鉴定和药敏试验十分重要,如克柔念珠菌对氟康哩天然耐药，葡萄牙念珠菌对两性霉素B天然耐药，光滑念珠菌对哩类常用抗真菌药物敏感性下降,甚至对棘白菌素类药物耐药也有所报道，耳念珠菌呈多重耐药。

此夕卜，每个抗真菌药物都有其独特的理化特性、PK/PD特点，以及不同程度的毒副不良反应，加之许多真菌感染高危患者常合并其他疾病，需要接受多种药物治疗,因此关注药物间相互作用也极其重要。

同时应积极治疗可能存在的基础疾病，调节机体免疫功能。

七、抗真菌药物的治疗与预防策略

根据前述分级诊断，采取相应的抗真菌分级治疗策略,包括预防治疗（prophylaxistherapy）.经验性治疗（empiricaltherapy）.诊断驱动治疗（pre-emptivetherapy）和目标治疗（targetedtherapy）,由此选择相应的治疗药物［20,21,22,2乙28,29］。

1・预防治疗：

主要针对血液病中易发生侵袭性真菌病的急性髓性白血病和异基因造血干细胞移植患者，早期氟康哩具有较好的预防效果,而近年泊沙康哩具有更好的预防效果，可能与念珠菌对氟康瞠的耐药性增加，以及丝状真菌的存在有关。

目前首选药物为泊沙康哩口服混悬液（高等级r强推荐），其次包括伏立康哩、伊曲康哩、米卡芬净、卡泊芬净等（高等级，中等推荐）［27,28,29］。

对于实体器官移植的部分高危患者，也推荐使用抗真菌药物进行预防,但移植器官不同，其预防药物选择也不尽相同，如肝移植出现肾衰竭需要血液滤过治疗、再次肝移植术、暴发性肝衰竭、终末期肝病模型（modelforend-stageliverdiseasezMELD）评分n30分等患者f其继发的真菌感染以念珠菌和曲霉为主，药物选择除了考虑其抗菌活性外，还要考虑其不良反应及药物相互作用，故主要推荐氟康呼用于念珠菌病高危患者的预防（中等级，强推荐）,棘白菌素类用于念珠菌和曲霉的高危患者预防（低等级，弱推荐）。

肺移植高危患者曲霉感染最为多见，其次为念珠菌，主要选用伏立康哩或伊曲康哩预防。

小肠或胰腺移植的围手术期患者以念珠菌感染多见，对于其高危人群多采用足量氟康哩预防（低等级，强推荐）；而普通心脏、肾移植患者通常不需要抗真菌药物预防［22］（低等级，强推荐）。

一般入住ICU患者通常不建议常规抗真菌药物预防（中等级，中等推荐），但对于复发性消化道穿孔、腹部大手术吻合口漏患者，可酌情考虑使用氟康呼预防。

2・经验性治疗：

是指有念珠菌病高危因素患者,已出现感染临床特征而采取的抗真菌治疗。

较多见于血液恶性肿瘤高强度化学治疗或异基因造血干细胞移植患者，因持续发热伴粒细胞缺乏,充分抗细菌药物治疗无效时给予抗真菌治疗，亦称之为发热驱动治疗。

此类患者曲霉感染最常见，其次为念珠菌，药物选择主要针对曲霉，同时也需对念珠菌有效,推荐选用棘白菌素类药物或伏立康呼或两性霉素B脂质体［20,28］（中等级，强推荐）。

美国国立综合癌症网（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）肿瘤相关感染的临床实践指南推荐，如果发现持续粒细胞缺乏伴发热患者有口腔念珠菌病，可早期给予氟康哩经验性治疗［30］（中等级r强推荐）。

经验性治疗也可用于非粒细胞缺乏的高危患者，多见于ICU或实体器官移植患者，以念珠菌常见，但有多项临床硏究显示其疗效并不理想，因而欧洲重症与感染学会不建议对这类患者常规推荐经验性治疗［21,31］（低等级，强推荐）。

有研究表明，念珠菌所致感染性休克患者，若24h内未开始治疗，其病死率高达97.6%［32,33］O因此，发热伴念珠菌病高危因素患者出现血流动力学不稳定时，应在24h内及时给予棘白菌素类药物进行经验性抗真菌治疗（中等级,强推荐）。

3•诊断驱动治疗（又称抢先治疗）:

是指有念珠菌病高危因素患者出现感染的临床特征,并有病原学非确诊检查阳性结果时给予的抗真菌治疗［34］（中等级，强推荐）。

诊断驱动治疗的目的在于尽早控制感染、降低病死率，但仍可能有部分患者因不是侵袭性真菌病而导致过度抗真菌治疗，增加药物耐药性和不良反应的发生，增加医疗费用。

目前，念珠菌非确诊检查主要为真菌G试验,另甘露聚糖抗原/抗体、mNGS等病原学检测方法已在进一步临床硏究中,有望成为新的诊断手段。

真菌G试验结合念珠菌评分和定植指数，可显著提高侵袭性念珠菌病诊断效率［3］。

对于有念珠菌高危因素的患者：

①病情危重患者推荐棘白菌素类药物（中等级，强推荐）；②病情相对稳定、近期未使用过哩类药物或已知氟康哩敏感菌株，可予以足量氟康哩治疗（中等级，强推荐）；③如果为耐药菌株，可选用伏立康哩或两性霉素B治疗（中等级，强推荐）；④抗真菌治疗5d左右应进行初步疗效评估［21,27］（低等级,强推荐）。

4・目标治疗：

侵袭性念珠菌病一旦确诊，可根据感染部位、药敏试验结果和经验性或诊断驱动治疗的效果选用抗真菌药物。

推荐首选棘白菌素类药物［21,22,27）（高等级，强推荐）。

棘白菌素类药物不常规推荐用于中枢神经系统和泌尿系统念珠菌病，以及念珠菌性眼内炎等念珠菌病的治疗。

2012年Andes等［35］对影响侵袭性念珠菌病的预后因素进行了一项综合分析，纳入7项临床前瞻性随机对照硏究，共1915例侵袭性念珠菌病患者，总体病死率为31.4%,有效率为67.4%。

经多元回归分析显示,能显著降低病死率且与治疗相关的因素分别是应用棘白菌素类药物（OR二0.65,95%CI0.45~0.94,P=0.02）和拔除中心静脉导管（OR=0.50,95%CI0.35~0.72,P=0.0001）。

早期的临床硏究显示，氟康哩、伏立康哩、棘白菌素类药物对于侵