专家共识腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识版.docx
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专家共识腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识版
【专家共识】腹腔热灌注化疗技术临床应
用专家共识(2016版)作者:
腹腔热
灌注化疗技术临床应用专家协作组一、
概述近年来新兴的腹腔热灌注化疗
(hyperthermicintraperitoneal
chemotherapy,HIPEC是一种腹腔恶性肿)
瘤辅助治疗手段。
HIPEC在预防与治疗胃
癌、结直肠癌、卵巢癌、腹膜假性黏液瘤、
腹膜恶性间皮瘤、肝癌、胆管癌和胰腺癌
等腹腔恶性肿瘤的腹膜种植转移及其并发
的恶性腹水方面具有独特的疗效
[1,2,3,4,5,6]。
自1980年Spratt等[7]首次
报道HIPEC以来,国内外学者对其技术方
法进行了不断的探索,从简单的灌注液加
热后直接灌入法,逐渐演变为目前精准的
腹腔热灌注治疗技术方法,其设备得到了
不断创新和改进,HIPEC已经成为成熟的
临床应用技术[8,9,10]。
传统的HIPEC由
于控温不精准,存在治疗安全隐患;由于
不能充盈腹腔而存在治疗盲区,达不到安
全有效的最大化;由于没有统一的治疗标
准,临床研究上不能科学地评价安全性和
有效性。
精准化和规范化是实现HIPEC安
全有效最大化的技术要求。
近年来,随着
腹腔镜外科的发展,HIPEC被引入到了微
创外科领域。
在腹腔镜腹腔恶性肿瘤切除
或腹腔探查的基础上,进行腹腔镜辅助
HIPEC,可充分应用微创外科的优势,避
免不必要的手术切口带来的创伤,有着很
好的临床
应用前景[11,12]。
腹膜癌(peritoneal
cancer,PC)是指在腹膜上发生和(或)发展
的一类恶性肿瘤,包括原发性和继发性两
种,前者的典型代表是原发性腹膜癌和腹
膜恶性间皮瘤,后者的典型代表是各种肿
瘤所形成的腹膜转移癌[13]。
PC的发生源
于自然因素或手术创伤因素所导致的癌肿
脱落、转移淋巴结破裂、淋巴管癌栓破裂
和癌栓破裂出血等形成腹腔游离癌细胞
(freecancercell,FCC,)FCC着床腹膜,
形成微小癌灶、癌结节和广泛性
PC[14,15]。
既往的主流看法认为,PC为
癌症晚期或终末期表现,通行的做法是保
守治疗,即使是外科干预,也仅是姑息性
减瘤手术治疗。
近几年来,国际肿瘤学界
对这一问题的认识已经发生了转变,PC
已不再被一概认为是癌广泛转移的表现,
而是一种区域性癌转移。
对于经过细胞减
灭术(cytoreductivesurgery,CRS可以达)
到残余癌瘤直径[16,17]。
二、HIPEC的概
念HIPEC是指将含化疗药物的灌注液精准
恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时
间,预防和治疗腹膜的种植转移。
随着现
代生物技术的发展和大量的HIPEC临床应
用带来的技术要求,HIPEC如要实现安全
和有效的最大化,其在理论上和技术上都
要求达到精准化和规范化。
这其中包含了
精准控温、精准定位和精准清除三大新理
念:
(1)精准控温:
测温精度≤±0℃,控.1
温精度≤±0℃,流速控制精度.5≤±5;%
(2)
精准定位:
'X'腹腔内交叉放置灌注管
至膈下和盆底,使热灌注液体充盈整个腹
腔,不留治疗盲区,发挥HIPEC的最佳效
果;(3)精准清除:
容量清除游离癌细胞、
亚临床病灶和微小癌结节[10,18]。
三、
作用机制腹膜总厚度约90μm,包括单层
的间皮细胞,基底膜及5层纤维结缔组织。
结缔组织层包括间质细胞和胶原蛋白,透
明质酸和蛋白聚糖组成的矩阵。
细胞成分
包括成纤维细胞,周细胞,实质细胞和毛
细血管。
热疗具有通过抑制DNA复制、
转录和修复必不可少的核基质介导的功能,
具有选择性杀伤肿瘤细胞的作用,它还可
加强化疗药物的细胞毒作用,并提高药物
在组织间的渗透。
研究表明,正常组织细
胞在高温条件下能持续耐受47℃达1h,
而恶性肿瘤细胞仅能持续耐受43℃1h,
47℃和43℃持续1h被称为正常组织细胞
和恶性肿瘤细胞不可逆损害的临界温度
[11]。
热疗具有通过抑制DNA复制、转
录和修复必不可少的核基质介导的功能,
具有选择性杀伤肿瘤细胞的作用。
高温状
态下,癌细胞膜流动性增强,细胞膜及肿
瘤血管通透性增高,有利于化疗药物的渗
透和吸收。
研究表明,热动力学效应能加
快化疗药与癌细胞的结合,使药物活性大
大增强,从而提高癌细胞对某些抗癌药的
反应率;化疗药物在加温条件下,抗癌作
用明显增强,热疗和化疗联合应用具有显
著的协同作用[19,20,21,22,23]。
高温可消
除某些癌基因对细胞摄取和排泄化疗药物
的调控能力,导致热化疗后癌细胞内化疗
药物排
泄减少,蓄积浓度增加,同时抑制肿瘤细
胞对化疗药物损伤的修复,改变肿瘤组织
周边的血液循环,使化疗药物易于进入肿
瘤组织。
由于剂量限制性毒性和腹膜血
浆屏障的存在,那些残存的FCC便被相对
乏血供的腹腔粘连隔离,药物肿瘤组织内
不能达到有效的控制癌细胞生长的浓度,
这种现象至少部分解释了单纯的全身治疗
对局部晚期胃癌疗效甚微的原因。
而腹腔
直接给药,细胞毒性药物可以增加与FCC
接触的概率,最大限度地杀伤肿瘤细胞,
减少全身静脉化疗引起的毒性反应。
药物
一方面可以从腹膜弥散或吸收,穿过腹膜
淋巴孔而进入体循环;另一方面,也会通
过覆盖肝、脾、胃、小肠和结直肠及肠系
膜腹膜脏层而被吸收进入门静脉,提高对
潜在的肝脏微转移灶的治疗效果。
由于腹
膜-血液屏障,腹腔内给药的化疗药物浓
度水平要比血浆水平高20~1000倍[24]。
HIPEC对预防和治疗体腔恶性肿瘤的胸、
腹膜种植转移具有较好的临床疗效
[25,26,27,28]。
HIPEC主要是运用癌细胞
和正常组织对温度耐受的特殊性差异,通
过腹腔热灌注治疗系统将化疗药物与灌注
液加热到一定的温度,然后持续循环、恒
温灌注到患者腹腔中,进而清除腹腔内游
离癌细胞和微小的转移病灶。
其主要机制
为:
(1)HIPEC热效应的多重作用,在组织
水平能抑制癌组织内血管再生,使肿瘤细
胞变性、坏死;在细胞水平破坏细胞的自
稳机制,激活溶酶体、破坏胞
质和胞核并诱导细胞凋亡;在分子水平使
癌细胞膜蛋白变性,干扰蛋白质、DNA
和RNA合成[29]。
(2)热疗与化疗药物可发
挥协同抗肿瘤作用,该协同作用在43℃
时即明显增强,热效应可增强抗癌药物的
渗透性,使药物的渗透深度从1~2mm加
深至5mm[30]。
(3)通过持续的循环灌注,
可对腹腔内游离癌细胞和腹膜微小转移病
灶起到机械性冲刷作用,从而清除腹腔内
残留的癌细胞和微小转移灶。
四、HIPEC
的治疗模式HIPEC的治疗模式主要为'HIPEC+',即HIPEC联合其他方法。
(1)HIPEC+肿瘤根治术(cancerradicalresection,CRR;)
(2)HIPEC+CRSC,RS即在保证手术安全的前提下,尽可能清除所有
肉眼可见的肿瘤病灶,从而达到最大限度
地降低肿瘤负荷的目的[31];(3)
CRR+HIPE+C化疗(chemotherapy)即CHC治疗模式:
在CRR基础上,HIPEC能清除
肉眼发现不了的癌细胞和微小癌结节,手
术后结合常规化疗,可提高治愈率;(4)HIPEC+CRS+chemotherapy即HCC治疗模式:
HIPEC结合CRS能够使细胞减灭满
意度(completenessofcytoreduction,CC)
达到CC-0和CC-1标准的部分腹膜癌患者
达到临床治愈,提高细胞减灭满意度达到
CC-0、CC-1和CC-2标准的腹膜癌患者的
生存期和生活质量,手术后结合常规化疗。
五、药物选择HIPEC的药物选择除了与原
发疾病种类有关外,还兼顾药物本身的特
性,如药物对腹腔肿瘤的穿透力较
强、腹膜吸收率较低、43℃热疗有协同作
用且腹膜刺激性小等。
使用过化疗药物的
患者也可以根据以往对化疗药物的敏感性
进行选择。
目前应用较多的药物有奥沙利
铂、卡铂、顺铂、丝裂霉素、吡柔比星、
紫杉醇和吉西他滨。
实施HIPEC时,既
可选择单一给药,也可联合序贯给药。
化
疗药物的剂量目前暂未有统一的标准,原
则上以静脉用量为标准。
如联合静脉应用,
则剂量酌减。
使用铂类化疗药物时,按照
药物说明书进行水化。
使用紫杉醇药物时,
按照说明书进行抗过敏等治疗,对腹膜、
胸膜通透性不高的药物,可适当提高剂量,
增加局部药物的浓度,提高肿瘤细胞减灭
效果。
HIPEC具体药物的选择:
(1)胃癌:
紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、顺铂和表柔
比星;
(2)结直肠癌:
奥沙利铂、顺铂和
丝裂霉素;(3)妇科肿瘤:
紫杉醇、泰素
帝、奥沙利铂、卡铂、顺铂和表柔比星;
(4)腹膜假性黏液瘤:
奥沙利铂、卡铂、
顺铂、丝裂霉素和表柔比星;(5)肝胆胰
腺癌:
紫杉醇、泰素蒂、奥沙利铂、卡铂、
顺铂、丝裂霉素、表柔比星和吉西他滨。
灌注液主要以生理盐水为主,HIPEC的容
量为3000~5000ml。
常用灌注流量为
300~600ml/min,灌注时间1h。
需要注
意的是,奥沙利铂和国产的卡铂与生理盐
水稀释溶解在一起会引起药效不稳定,这
两种药物的灌注溶液需用5%葡萄糖液,
术中可引起血糖升高,需作相应的处理,
对于合并糖尿病的患者尤其注意。
六、适应证和禁忌证1.适应证:
HIPEC
治疗PC:
(1)胃癌、结直肠癌、胆管癌、
胰腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌;
(2)腹膜
假性黏液瘤;(3)腹膜恶性间皮瘤;(4)癌
性腹水;(5)其他恶性肿瘤腹膜种植转移
的研究性治疗。
HIPEC预防PC:
(1)进展
期胃癌、结直肠癌、卵巢癌根治手术后预
防腹膜种植转移;
(2)进展期胆管癌、胰
腺癌根治手术后的研究性治疗。
2.禁忌
证:
(1)各种原因所致腹腔内广泛粘连;
(2)
吻合口存在水肿、缺血、张力等愈合不良
因素者;(3)肠梗阻患者;(4)有明显肝肾
(6)
(5)严重心血管系统病变;
患者的生命征不稳定;(7)恶病质患者。
七、HIPEC术前评估1.肿瘤体积的评估:
术中根据日本胃癌研究规约和Sugarbaker
的腹膜转移癌指数(peritoneal
carcinomatosisindex,PCI)系统量化肿瘤
体积[32]。
PCI将腹部分成13个区,再结
合每个区内病灶的大小(lesionsize,LS)相
加计分,测定所有侵犯腹膜的癌肿。
见图
1。
0-8区除腹膜外尚包括该区内相应解
剖结构上的癌结节。
LS计分需在分离所
有粘连、显露全部脏层与壁层的腹膜表面
后加以计算和测定。
LS评分为0~3分,
以肉眼可见最大结节直径作为代表性评分
对象。
LS-0表示未发现种植病灶,LS-1表
示种植灶直径≤0.5cm,LS-2表示种植灶直
径0.5~5.0cm,LS-3表示种植灶直径>5.0
cm或融合。
原发肿瘤处或局部复发处因
肯定能被切除而无需计算在内。
若肿瘤结
节融合成片或与脏器
融合在一起,则直接计分为LS-3,即使薄
片的融合也是如此。
各区的LS分值累计
所得即为PCI计分,范围0~39分。
注:
0:
中央(腹正中切口—全部大网膜—横结
肠);1:
右上腹(右肝叶上方表面—右膈表
面—肝右后间隙);2:
上腹中部(上腹脂肪
垫—左肝叶—小网膜—镰状韧带);3:
左
上腹(左膈表面—脾—胰尾—胃的前、后
面);4:
左侧腹(降结肠—左结肠旁沟)5:
左下腹(直至乙结肠处的盆腔外侧壁—乙
状结肠);6:
盆腔(女性包含卵巢、输卵
管、子宫—膀胱—Douglas凹—直肠);7:
右下腹(盆腔右侧壁—盲肠—阑尾);8:
右
侧腹(右结肠旁沟—升结肠);9~12:
全部
小肠(上段空肠为9,下段空肠为10,上
段回肠为11,下段回肠为12)2.细胞减
灭术(CRS及其减瘤程度判断:
对于)PC患
者,在行HIPEC前尽可能实施CRS,最大
程度清除肉眼可见肿瘤,为HIPEC提供良
好的条件,而HIPEC可消除或缩小CRS术
后残存的病灶。
在完成CRS后于腹壁四个
象限各放置1条灌注管,两侧入水口导管
位于脐上4~5cm与锁骨中线相交处,两
侧出水导管位于脐下4~5cm与锁骨中线
相交处,在无菌条件下将管路与外循环管
及体腔热灌注治疗仪连接,构成循环通路。
CC评分目前采用Jacquet和Sugarbaker[33]
制定的标准来评定术中残留肿瘤量。
CC-0
表示CRS后整个手术野已无肉眼可见瘤结
节;CC-1表示术后残余瘤直径2.5cm,
或腹腔和盆
腔内任何部位存在无法切除的病灶。
以残
余瘤直径不超过2.5mm(CC-0分和CC-1
分)被视为彻底的CRS。
八、HIPEC操作过
程1.时间选择:
原发肿瘤切除后,24h
残留癌细胞增殖动力学发生变化,残留
G0期癌细胞进入增殖期,残留癌细胞3d
后增殖速度减缓,1周后恢复到术前水平
[34]。
因此,根治术或CRS后HIPEC要尽
早开始,尽量在1周内完成。
2.灌注管
放置方法:
HIPEC可采用腹腔镜辅助、或
B超引导下、或开腹状态下放置灌注管。
腹腔镜辅助具有创伤小、患者痛苦少、术
后恢复快、疗效肯定等优点,避免了不能
手术切除的患者大切口手术带来的痛苦,
有很好的临床应用前景。
Ferron等[35]动
物实验研究表明:
腹腔镜辅助HIPEC进行
顺利,腹腔内液体分布均匀,温度适当,
无手术并发症发生,故认为腹腔镜辅助
HIPEC安全可行。
B超定位穿刺创伤较小,
对于腹腔积液的诊断具有特异性,费用低
廉,且可重复进行[36]。
但B超未必适用
于所有恶性腹水患者,如患者曾有腹部手
术史、或结核性腹膜炎等炎性病变所致腹
水,腹腔内常有粘连,使腹水包裹,穿刺
置管风险较大。
进展期恶性肿瘤的术中
HIPEC通常是在肿瘤根治术后或CRS结束
后进行,分别于左右膈下各置管1根,盆
底置导管2根,导管戳孔引出体外,关闭
腹腔。
灌注管的位置(以胃癌术后为例):
管口位于上腹部的2条引
流管作为灌注管,管口放置在左侧膈下和
肝肾隐窝,HIPEC完成后左侧膈下可以作
为手术后腹腔引流管。
管口位于下腹部的
2条引流管作为流出管,管口放置在两侧
盆底。
各引流管一般放置在腋前线平面,
把灌注管放置在肿瘤附近,把流出管放置
在远离肿瘤区域。
3.HIPEC的治疗技术参数:
灌注管连接精准腹腔热灌注治疗系统,恒温、恒速、恒量地注入和排出腹腔。
HIPEC灌注液、温度、时间、循环流速等
参数设定如下:
(1)灌注液为生理盐水和
化疗药物混合液,一般生理盐水用量为3
000~5000ml,灌注液的量以腹腔充盈和
循环畅通为原则,化疗药物根据原发肿瘤
来选择敏感的药物,剂量参考静脉化疗剂
量;
(2)治疗温度设定为43℃;(3)治疗时
间为60~90min,根据不同药物选择不同
的治疗时间,多数药物为60min,多次
HIPEC时,每次间隔时间为24h;(4)循环
流速一般为300~600ml/min。
九、镇静
剂的使用在进行HIPEC治疗时应给予镇静
剂,根据患者反应调整镇静剂的剂量,根
据生命体征监测情况进行补液,要使用监
护仪进行监护。
常用药物为非那根(盐酸
异丙嗪)25mg或(和)曲马多100mg(或者
地佐辛5mg),一般情况下肌肉注射给药
即可,特殊情况时可根据患者情况调整剂
量或静脉给药。
丙泊酚首次静脉注射1~2
mg/kg,之后维持剂量2mg·kg-1h·-1,该
药只
有麻醉医师或重症监护室医生有权限使用。
十、不良反应的预防和处理在HIPEC治疗
过程中,一定要遵守无菌操作和全程进行
生命体征监护,监测灌注管有无堵塞和流
出液是否顺畅。
如果出现大汗淋漓、心率
快超过100次/min等症状,需要排除血
容量不足的原因后加强补液。
如果出现呼
吸或血氧饱和度等异常,注意麻醉药物和
灌注液用量,必要时停止治疗。
十一、
临床疗效评价1.疗效评价标准:
(1)常用
相关肿瘤标志物检测;
(2)B超、CT、MRI、
PET-CT等影像学评价;(3)部分患者微创
或开放手术探查评价;(4)KPS评分或
ECOG评分[37];(5)无进展生存率和总生
存率;(6)WHO肿瘤临床疗效评价标准
[38]。
2.不良事件:
可能会出现低热、
恶心呕吐或腹胀腹痛等不适,予退热、止
吐、解痉、止痛等对症处理后较易缓解。
温热与化疗药物联合,可能产生相互叠加
的不良反应,如骨髓抑制或胃肠道反应等,
应密切观察或监测病情变化。
个别患者会
出现胃排空障碍、肠麻痹等并发症,但这
些并发症多与患者本身的疾病因素或手术
有关,经对症处理后多可恢复正常。
十
二、结语以疾病为中心和技术至上的生物
医疗模式正在被以患者为中心的综合医疗
模式所替代,对患者整体健康和生命内在
质量的追求成为肿瘤治疗的新理念。
HIPEC的理念和
技术涵盖以手术为核心的外科治疗全过程,
是将一系列现代科学理论和技术与传统外
科治疗方法综合优化,针对不同病情的患
者进行的补充治疗手段。
随着国际肿瘤
学界的探索,HIPEC在理论研究和技术层
面上不断突破,充分发挥了多种治疗模式
的协同效应,已成为目前预防和治疗PC
的最优选择。
对于部分PC患者,采用包
括HIPEC的积极综合治疗措施不但能有效
控制病情进展,而且还有希望达到临床治
愈。
腹膜表面肿瘤国际PC大会已推荐
HIPEC作为经过选择的结直肠癌PC患者
的标准治疗方法,而对于胃癌同时性PC
患者,也已有Ⅰ级循证医学证据支持推荐
HIPEC治疗[4]。
当前,国内只有少数中心
能够将HIPEC视为具有治愈希望的治疗手
段并应用于临床。
因此,亟需深入研究
HIPEC在腹腔恶性肿瘤PC中的预防和治
疗效果,提高恶性肿瘤的综合治疗水平,
推动肿瘤学科的整体进步。
参与编写专
家名单参与编写专家名单(按姓氏拼音先
后排序):
蔡国响(复旦大学附属肿瘤医院);
崔书中(广州医科大学附属肿瘤医院);陈
凛(解放军总医院);陈环球(江苏省肿瘤医
院);丁研(广州医科大学附属肿瘤医院);
方志远(广州医科大学附属肿瘤医院);季
加孚(北京大学肿瘤医院);姜小清(上海东
方肝胆外科医院);花亚伟(河南省肿瘤医
院);李国新(南方医科大学南方医院);李
雁(首都医科大学附属北京世纪坛医院);
李勇(河北医科大学第四医院);梁寒(天津
医科大学肿瘤
医院);唐鸿生(广州医科大学附属肿瘤医
院);王磊(中山大学附属第六医院);吴晓
江(北京大学肿瘤医院);徐惠绵(中国医科
大学附属第一医院);薛敏(中南大学湘雅
三医院);薛英威(哈尔滨医科大学附属肿
瘤医院);杨英捷(贵州医科大学附属肿瘤
医院);张艳桥(哈尔滨医科大学附属肿瘤
医院);张菊新(河南省人民医院);张相良
(广州医科大学附属肿瘤医院);周岩冰(青
岛大学医学院附属医院);周志伟(中山大
学附属肿瘤医院);朱正纲(上海交通大学
医学院附属瑞金医院)参考文献(略)