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CTD申报资料模版
*********CTD格式申报资料
一、目录
剂型及产品组成
产品开发
处方组成
原料药
辅料
制剂研究
处方开发过程
制剂相关特性
生产工艺的开发
包装材料/容器
相容性
生产
生产商
批处方
生产工艺和工艺控制
关键步骤和中间体的控制
工艺验证和评价
原辅料的控制
制剂的质量控制
质量标准
分析方法
分析方法的验证
批检验报告
杂质分析
质量标准制定依据
对照品
稳定性
稳定性总结
上市后的稳定性研究方案及承诺
稳定性数据
二、申报资料正文
剂型及产品组成
（1）本品为淡黄色或类白色片，规格为50mg，单位剂量产品的处方组成，各
成分
用量
百分重量
作用
执行标准
微晶纤维素
淀粉
60
26
适量
填充剂
填充剂
黏合剂
中国药典2010年版
中国药典2010年版
中国药典2010年版
*********
二氧化硅
50
活性成分
助流剂
中国药典2010年版
中国药典2010年版
（2）本品无专用溶剂。
（3）本品采用PVC铝塑包装，外加聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋。
产品开发
*********是德国拜耳开发上市的首个口服苷酶抑制剂，1990年首先在德国上市。
于1998年进入我国，商品名为“*********”。
我公司以“*********”为对照药品，研制了*********片，规格为50mg，按照国家药品注册分类，属于化学药第6类已有国家标准品种。
处方组成
原料药
*********化学名称为：
化学结构式为：
分子式：
分子量：
*********为白色或类白色无定形粉末，在水中极易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中极微溶解，在乙腈和丙酮中不溶。
本品应密封、避光、在阴凉处保存。
辅料
“*********”处方中所用的辅料为：
微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅。
本品处方参照“*********”，除加入粘合剂羟丙甲基纤维素外，其他辅料均与上市对照药“*********”一致，辅料相容性试验结果显示羟丙甲基纤维素对活性成分无明显影响。
制剂研究
处方开发过程
为尽量保证研制品与上市药品安全、有效性一致，我们对上市样品进行了全面的考察及评价，并全面考察原料的性质。
（1）辅料相容性试验
取*********原料，分别与填充剂微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉；崩解剂低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、；粘合剂PVPK30、、HPC；润滑剂硬脂酸镁、、磷酸二氢钙、按一定比例混合，分别置60℃、相对湿度为75%和4500±500Lx强光条件下，于10天后取样测定，进行辅料相容性试验，选择不影响制剂特性的辅料，结果见表2。
表2辅料相容性试验结果
试验结果表明。
（2）上市样品考察及其结果评价
上市药品来源：
我们对上市样品进行了全面考察，结果见表.2-2~表.2-6，图（见附件7）。
对照品来源：
中国药品生物制品检定所（批号：
）,含量：
%（按照干燥品计算）。
表上市样品考察结果
考察项目
外观
片重（mg）
硬度（kg·f）
溶出度（%）
标示量（%）
有关物质（%）
对照药品
类白色片
表上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：
水）
溶出度（%）
时间（min）
5
10
15
20
30
45
1
2
3
4
5
6
平均溶出度（%）
RSD（%）
表上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：
L盐酸）
溶出度（%）
时间（min）
5
10
15
20
30
45
1
2
3
4
5
6
平均溶出度（%）
RSD（%）
表上市样品溶出曲线及均一性（溶出介质：
磷酸盐缓冲液）
溶出度（%）
时间（min）
5
10
15
20
30
45
1
2
3
4
5
6
平均溶出度（%）
RSD（%）
结果评价及分析：
（3）制备方式的选择
本品每片含*********50mg，采用半干式颗粒压片工艺，先将微晶纤维素与淀粉混合均匀后，加1%羟丙甲基纤维素水溶液制粒，然后与主药与二氧化硅混合均匀，再加硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
（4）黏合剂的选择
由于原料热敏且极易溶于水，在处方中占的比例很大，不宜采用湿法制粒，故采用原料外加的方式，即半干式颗粒压片法，先制备辅料颗粒，然后将药物粉末和空白颗粒混合后压片。
选择不同黏合剂，对微晶纤维素、淀粉制粒，分别考察空白颗粒的成型性以及流动性。
结果见表。
表黏合剂的选择
处方（500片）
5
6
7
8
淀粉（g）
硬脂酸镁
二氧化硅
乙醇溶液（50％）（mL）
乙醇溶液（30％）（mL）
水（mL）
1%羟丙甲基纤维素水溶液
颗粒性状
结果分析：
（7）填充剂用量的选择
固定填充剂用量，以微晶纤维素、淀粉为填充剂，调整微晶纤维素与淀粉用量，以1%羟丙甲基纤维素水溶液为黏合剂制粒，外加原料药后压片，考察片剂的外观、可压性、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度。
结果见表表。
表填充剂用量的选择
处方（500片）
9
10
11
微晶纤维素（g）
淀粉（g）
1%羟丙甲基纤维素水溶液
硬脂酸镁（g）
二氧化硅（g）
外观
硬度（kg·f）
脆碎度
合格
合格
合格
崩解时限
6′44″
5′36″
4′28″
溶出度（%）
RSD（%）
结果分析
（8）润滑剂用量的选择
在处方10基础上，调整硬脂酸镁的用量，考察润滑剂的用量，结果见表。
表润滑剂用量的选择
处方（500片）
12
13
14
微晶纤维素（g）
淀粉（g）
1%羟丙甲基纤维素水溶液
硬脂酸镁（g）
二氧化硅（g）
外观
硬度（kg·f）
可压性
结果分析：
（10）处方优化
填充剂比例微调
在处方16的基础上，微调填充剂的比例，考察外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度，结果见表表-11。
表11处方优化
处方（1000片）
18
19
微晶纤维素（g）
淀粉（g）
1%羟丙甲基纤维素水溶液
硬脂酸镁（g）
二氧化硅（g）
外观
硬度（kg·f）
脆碎度
结果分析：
（1）溶出度比较研究
选择处方18，分别以水、L盐酸溶液和磷酸盐缓冲液为溶出介质，测定溶出曲线，结果见表表。
表自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：
水）
表自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：
L盐酸）
表自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：
磷酸盐缓冲液）
（2）影响因素比较研究
取处方18所制得的*********片以及上市样品适量，分别置培养皿中，置4500±500Lx的强光、相对湿度为%以及75%的干燥器、60℃烘箱的不同环境中，分别于5、10天后取样观察
表自制样品影响因素试验（批号：
100405）
条件
时间（天）
外观
含量（％）
有关物质（％）
溶出度
（％）
杂质A
最大未知单杂
总杂
0
类白色片
60℃
5
黄色片
10
黄色片
RH75%
5
类白色片
10
类白色片
4500±500Lx
5
类白色片
10
类白色片
表上市样品影响因素试验（批号：
117315）
条件
时间（天）
外观
含量（％）
有关物质（％）
溶出度
（％）
杂质A
最大未知单杂
总杂
0
类白色片
60℃
5
黄色片
10
黄色片
RH75%
5
类白色片
10
类白色片
4500±500Lx
5
类白色片
10
类白色片
结果分析：
（1）混合时间考察
取处方18试验中加入二氧化硅整粒后的颗粒，置混合器中，加*********原料，混合均匀后，再加入硬脂酸镁混合均匀，分别在加入硬脂酸镁后的5、10和15分钟在混合器中五个不同部位取样，考察原辅料最佳混合时间，结果见表。
表混合时间的考察
取样时间（min）
含量（RSD%）
混合情况评价
5
含量均一性良好
10
含量均一性较好
15
含量均一性较好
结果分析：
（2）硬度调节
选择处方18中总混后的颗粒，分别调整压力压片，考察片子不同硬度对溶出度的影响，结果见表。
表片子硬度考察
硬度（kg·f）
5～7
7～9
9～10
脆碎度
符合规定
符合规定
符合规定
崩解时限
4′40″
5′10″
6′12″
溶出度（%）
结果分析：
（3）烘干温度及烘干时间考察
由于本品的制备工艺初步设计为填充剂与黏合剂先制粒，再与主药和其他辅料混合，因此取制粒软材，过16目筛网，湿颗粒分别于55℃，65℃，75℃条件下干燥，考察物料最佳烘干工艺，结果见表3。
表3烘干温度及烘干时间的考察
烘干温度及时间
颗粒水分（%）
颗粒性状
55℃
1hr
/
2hr
/
3hr
/
4hr
5hr
65℃
1hr
/
2hr
3hr
4hr
75℃
1hr
/
2hr
3hr
4hr
结果分析：
生产工艺总结
关键工艺参数控制
表关键工艺参数控制表
生产工艺变化汇总
表生产工艺变化汇总
汇总了质量研究三批，稳定性三批（工艺验证批）的批号、生产时间、生产地点、批规模和分析结果，结果见表。
表批分析汇总
批号
生产日期
生产
地点
收率
（%）
样品用途
样品质量
含量（%）
杂质（%）
溶出度（%）
（1）包材类型、来源及相关证明文件：
项目
包装容器
配件
包材类型
无
包材生产商
无
包材注册证号
无
包材注册证有效期
无
包材质量标准编号
无
包材相关证明文件见附件1。
（2）包材的选择依据。
同15#
（3）选用包材的支持性研究。
无
无
.
生产规模产品的批处方组成及各成份执行的标准见表。
表生产规模产品的批处方组成
（1）工艺流程图
（2）工艺描述：
（3）主要的生产设备
表水处理及空调设备
表固体制剂生产及包装设备
（4）拟定的大生产规模：
50万片。
关键步骤及其工艺参数控制范围
工艺验证方案，工艺验证报告、批生产记录样稿以和上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书参见附件2～5。
成分
生产商
批准文号
执行标准
制剂的质量控制
质量标准
检查项目
方法
放行标准限度
货架期标准限度
性状
目测
鉴别
（1）薄层色谱法
（2）HPLC法
有关物质
HPLC法
溶出度
HPLC法
含量均匀度
HPLC法
微生物限度
微生物限度检查法
含量
HPLC法
检查方法：
鉴别
检查方法：
试验操作：
检查方法：
HPLC法
试验操作：
计算公式：
有关物质
检查方法：
HPLC法
试验条件：
色谱柱：
XB-NH2（*250mm，5μm）,月旭材料科技（上海）有限公司
VWD检测器，检测波长210nm
柱温：
35℃
流动相：
进样量：
系统适用性试验：
试验操作：
计算公式：
检查方法：
HPLC法
试验条件：
溶出介质：
1000ml水
转速：
每分钟75转
取样时间：
30分钟时
色谱条件：
色谱柱：
ZORBAXEclipsePlusC18（*250mm，5μm）安捷伦
VWD检测器，检测波长210nm
流动相：
试验操作：
检查方法：
微生物限度检查法
试验操作：
检查方法：
HPLC法
试验条件：
同有关物质项下
试验操作：
计算公式：
方法学验证结果汇总：
项目
验证结果
专
属
性
系统适用性试验
系统适用性试验溶液杂质能与主峰完全分离，
主峰理论板数大于2000
辅料干扰试验
辅料未出峰，不干扰本品有关物质测定
强制降解试验
检测限
重复性试验
本方法测定*********的重复性良好
中间精密度试验
本方法测定*********的中间精密度良好
溶液稳定性
供试品溶液在室温下12h内基本稳定
耐用性
项目
验证结果
漏槽试验
转速和时间的选择
最终选择75转/分，经30min取样来测定溶出度
空白辅料干扰试验
空白辅料无干扰
线性范围
*********浓度在～ml范围内线性良好
回收率试验
回收率为%，说明该方法准确度良好
稳定性试验
供试品溶液在6小时内基本稳定
溶出曲线及均一性
本品且批内批间溶出均一性较好，与上市样品的溶出曲线基本一致
项目
验证结果
细菌、霉菌及酵母菌
试验组回收率均大于70%，细菌、霉菌及酵母菌可用平皿法计数
控制菌
试验组可检出大肠埃希菌，阴性对照组未检出金黄色葡萄球菌
项目
验证结果
线性范围
*********在～ml范围内线性良好
进样精密度试验
6次进样RSD为%，说明仪器的精密度良好
重复性试验
6份样品含量RSD为%，本方法重复性良好
中间精密度试验
中间精密度良好
回收率试验
回收率为%，说明该方法准确度良好
样品信息
表
制剂
批号
批量
试制日期
试制地点
自制
自制
自制
原研
性状
取本品，自然光下目测，结果见表。
表性状检查结果
批号
100405
100406
100407
*********
性状
类白色片
类白色片
类白色片
类白色片
参照***将本品的性状拟定为：
本品为类白色或淡黄色片。
鉴别
照含量测定项下的色谱条件，分别量取供试品溶液以及对照品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；结果见表及。
表样品保留时间对照表
样品
对照品
100405
100406
100407
117315
保留时间
检查
1、有关物质
仪器、试药及色谱条件
仪器：
岛津LC-20AT，SPD-20A液相色谱仪
色谱工作站：
LC-solution
色谱柱：
XB-NH2（*250mm，5μm）,月旭材料科技（上海）有限公司
检测波长：
210nm
流速：
min
柱温：
35℃
试剂：
乙腈：
美国Tedia试剂公司，色谱纯；
磷酸氢二钠、磷酸二氢钾：
国药集团化学试剂有限公司，分析纯；
流动相的选择
（1）
乙腈：
磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾600mg,磷酸氢二钠279mg，加水100ml溶解并稀释至1000ml）（72：
28）
（2）
乙腈：
磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾600mg,磷酸氢二钠350mg，加水900ml溶解并稀释至1000ml）（75：
25）
检测波长的选择
参考*********原料和*********片新药转正标准有关物质项下的色谱条件，将有关物质测定检测波长定为210nm。
辅料干扰试验
杂质定位
取*********杂质A、B、C、D混合对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，精密量取10?
l注入色谱仪，记录色谱图，结果见。
1.6系统适用性试验
取相对保留时间试验项下供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按*********峰计算不得低于2500，*********峰与相邻杂质A峰的分离度应符合要求。
结果见。
由可知，*********主峰保留时间为，按*********峰相对保留时间为计算，杂质A的相对保留时间为。
在系统适用性的色谱图中，*********的理论板数为23487，*********与杂质A达到基线分离。
破坏性试验
（2）酸破坏
取本品细粉适量（约相当于*********），置25ml具塞试管中，加1mol/L盐酸溶液5ml，静置30分钟，加1mol/L氢氧化钠溶液5ml，再用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
（3）碱破坏
取本品细粉适量（约相当于*********），置25ml具塞试管中，加1mol/L氢氧化钠溶液5ml，静置30分钟，加1mol/L盐酸溶液5ml，再用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
（4）光破坏
取细粉适量（约相当于*********），置照度为4500lx的光照箱中放置24小时，照未破坏供试品溶液项下操作。
（5）高温破坏
取本品细粉适量（约相当于*********），置25ml具塞试管中，加水适量，置水浴中加热2h，放冷至室温，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
（6）氧化破坏
取本品细粉适量（约相当于*********），置25ml具塞试管中，加水适
量，%H2O2，使润湿，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
另取H2O2，置25ml具塞试管中，加水稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液。
精密量取上述供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，结果见。
破坏试验结果表明：
检测限
精密称取*********对照品250mg，置50ml量瓶中，加水溶解并稀释到刻度，摇匀，精密量取续滤液1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度摇匀，作为对照品溶液贮备液。
取上述*********对照品溶液适量，按1：
10比例逐步稀释，结果见表，。
表检测限测定结果
成分
*********
A
B
C
D
E
F
G
H
检测限（ng）
103
溶液稳定性试验
按照供试品溶液制备的方法配制供试品溶液和对照溶液。
测定法：
分别在0、2、4、6、8、12小时，精密量取取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录主峰面积和各杂质含量。
结果见表表。
表溶液稳定性试验结果
结果显示，供试品水溶液在室温下12h内基本稳定，且在稳定性时间内主成分峰面积的RSD<%。
耐受性试验
在上述色谱条件下，分别将流动相流速浮动10%左右、流动相比例浮动2%左右，考察系统耐受性，结果见表。
表系统耐受性试验结果
测定条件
保留时间（min）
拖尾因子
理论板数
分离度
有关物质（%）
比例±2%
流速±10%
结论：
以上试验结果表明，当测定条件发生细小的变动时，测定结果能通过设计的系统适用性试验。
说明该方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力较强，可以用于本品的有关物质测定。
测定法
通过上述试验，拟定本品有关物质测定方法如下：
*******************
样品测定
用上述方法分别对三批样品（100405、100406、400407）及上市样品进行有关物质检查（见）。
结果见表。
表有关物质检查结果
批号
杂质
限度（%）
100405
100406
100407
*********
A
B
C
D
最大未知单杂（%）
总杂（%）
结论
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
2、含量均匀度
取本品及上市样品，按上述方法测定含量，结果见表表。
表含量均匀度测定结果
批号
100511
100513
100515
上市样品
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
X平均
A+<
结论
符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
3.溶出度
流动相的选择
沿用原标准溶出度项下色谱条件，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾600mg，无水磷酸氢二钠279mg，加水100ml溶解并稀释至1000ml）-乙腈（95：
5）为流动相，流速为～min；检测波长为210nm，柱温40℃。
系统
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