《戈谢病多学科诊疗专家共识》要点.docx

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《戈谢病多学科诊疗专家共识》要点

《戈谢病多学科诊疗专家共识（2020）》要点

戈谢病（GD）是一种常染色体隐性遗传代谢障碍性疾病，由于葡萄糖脑苷脂酶（GBA）基因突变导致机体溶酶体中GBA活性降低，造成其底物葡萄糖脑苷脂（亦称葡糖神经酰胺）在肝、脾、骨骼、肺、脑及眼部等器官的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成“戈谢细胞”，常表现为肝脾肿大、骨痛、贫血、血小板减少、神经系统症状，也可出现其他系统受累表现，并可能在病程中进行性加重。

根据是否累及神经系统及疾病进展速度，GD分为3种类型：

（1）型，非神经病变型，最常见，无原发性中枢神经系统受累表现；

（2）型，急性神经病变型，伴有广泛且严重的内脏受累，一般于出生后一年内发病，患儿大多于2岁前死亡；（3）型，慢性神经病变型，其发病率较型高，常于儿童期发病，病情进展相对缓慢。

为促进GD诊疗的规范化，北京协和医院特别成立编写组，邀请本病可能累及的各系统相关临床专家及参与诊断的平台科室专家，结合GD的临床表现及诊治进展，制定多学科诊疗专家共识如下。

1消化系统受累（消化内科）

1.1临床表现

肝脾肿大是GD消化系统受累的主要表现，尤以脾肿大显著，常伴脾功能亢进，有时会出现巨脾、脾梗死、脾破裂等。

1.2评估及鉴别诊断

1.2.1实验室检查：

检测凝血功能、肝功能等评估肝脏受累情况，酌情完善嗜肝病毒、血清铜、铜蓝蛋白、铁蛋白、转铁蛋白饱和度、总铁结合力等指标的检测，以协助鉴别诊断。

1.2.2影像学：

腹部超声具有简便易行的优点，并可初步筛查有无占位性病变及初步评价肝脾

硬度。

1.2.3肝脏穿刺：

1.2.4鉴别诊断：

GD患者多以脾肿大、伴或不伴肝脏肿大为首发或主要表现，同时多伴有血小板减少、贫血等异常。

当缺乏神经系统、骨骼或肺等相关表现，而血小板减少和贫血又被单纯考虑为脾功能亢进所致时，易导致GD的漏诊或误诊，故应与其他病因导致的脾肿大进行鉴别。

1.3治疗

酶替代疗法（ERT）可显著改善肝脾肿大症状，建议治疗过程中规律监测肝脾体积及硬度变化，以评价治疗效果。

1.4并发症管理

1.4.1肝纤维化、肝硬化及门静脉高压：

1.4.2肝癌：

1.4.3胆石症：

2血液系统受累（血液内科）

2.1临床表现

2.1.1血细胞减少：

贫血、血小板/白细胞减少、粒细胞缺乏可单独或同时出现，患者就诊时淋巴细胞减少比中性粒细胞减少更常见。

2.1.2出血倾向：

2.1.3脾肿大：

2.1.4恶性肿瘤风险增加：

2.2评估

骨髓中可发现戈谢细胞，胞体大或巨大，核小，有时可见核畸形、双核及多核，染色质致密;胞浆量丰富，呈灰蓝色“洋葱皮”样排列（图1）。

2.3治疗

早期诊断及采用ERT，可有效改善GD患者血细胞减少、出血倾向、脾肿大症状，从而进一步改善患者生活质量，预防不可逆并发症的出现。

3骨骼系统受累（骨科）

3.1临床表现

GD可累及全身骨骼，轻重程度不一，其病理改变为戈谢细胞在骨骼内沉积，破坏并取代正常的骨组织。

约1/3的患者存在多个部位不同程度骨坏死，最常见于股骨头。

骨坏死患者常有急/慢性骨痛，可出现突然发生的局部疼痛、红肿或发热，甚至发展为无菌性骨髓炎。

GD患者突然发作的骨骼病变亦称为“骨危象”，患者可出现白细胞升高，红细胞沉降率增快等表现。

3.2评估

骨骼病变可影响正常活动，并可致残。

3.3治疗

3.3.1一般治疗：

对症处理如予以止痛药、理疗，伴有骨量减少或骨质疏松者可辅以钙剂、维生素D及双膦酸盐等抗骨质疏松治疗。

3.3.2手术治疗：

3.3.3康复治疗：

4内分泌系统受累（内分泌科）

4.1临床表现及对应评估

GD内分泌受累主要涉及生长发育、骨代谢、超重和糖代谢异常等。

4.1.1生长发育障碍

4.1.2骨代谢相关

4.1.3营养和糖代谢异常

4.2治疗

ERT对骨骼的作用较血液系统和肝脏等明显延迟，且骨坏死、骨折等骨骼改变不可逆，虽然及时的ERT仍是GD患者维持骨骼健康、改善骨密度的重要治疗方法，但尚缺乏其能显著降低骨折风险的证据。

5神经系统受累（神经科）

5.1临床表现

5.1.1型及型GD伴有神经系统受累，属于神经病变型。

5.1.1.1型：

5.1.1.2型：

5.1.2GBA突变与PD

5.2评估

对于确诊GD的患者，即使无特殊神经系统症状，亦应尽早进行全面评估，明确是否存在神经系统受累及其程度，以助于判断预后及选择治疗方案。

5.3治疗

目前尚无针对GD神经系统病变有效的特异性治疗手段。

6听觉受累（耳鼻喉科）

6.1临床表现

GD患者因脑干神经病变，可出现听觉神经通路损伤，罕有中耳乳突受累引起的传导性听力减退表现。

6.2评估

听觉脑干诱发电位（ABR）是较理想的检测早期脑干病变的客观检查方法。

6.3治疗

当GD合并传导性耳聋时，不宜采用通风管或手术清理中耳病变，因手术无法改变中耳通气功能，术后易复发;建议采用保守治疗，患者交流障碍时可佩戴适宜的助听器，极重度听力减退者可行人工耳蜗植入术。

7眼部受累（眼科）

7.1临床表现

目前GD相关临床特征中，眼部受累研究相对较少，但从轻微的眼部表现到严重的眼球运动异常等各种类型眼部受累均可发生。

7.1.1眼底改变

7.1.2角膜混浊

7.1.3葡萄膜炎

7.1.4结膜改变

7.1.5眼球运动异常

7.1.6斜视

7.2评估

7.3治疗

对于特定的眼内症状可进行手术治疗。

由于GBA不能穿过血脑或血视网膜屏障，因此EＲT通常不能有效治疗GD患者眼相关临床症状。

SRT旨在抑制底物葡萄糖脑苷脂的合成。

然而充分评估眼部表现包括病理改变对于GD患者的早期诊断、分型、治疗及效果评价均具有重要意义。

8心血管系统受累（心内科）

8.1临床表现

GD心脏受累极为罕见，目前仅有个案报道，确切发病率尚不明确。

心肌病及瓣膜病为直观受累表现，亦可有继发于肺动脉高压的右心结构及功能异常，临床可表现为心力衰竭、心律失常以及心房扩大时血栓栓塞事件发生率升高等。

肺动脉高压为GD较为常见的表现。

8.2评估

因GD代谢性疾病的本质，在心肌方面模拟浸润性心肌病表现，异常物质沉积致心肌厚度增加，超声心动图或心脏MRI提示室壁增厚，但心肌细胞比例相对减少或丧失，因此心电图上并无高电压，甚至表现为低电压。

8.3治疗

针对心力衰竭所致的水肿等第三间隙水潴留，可予以利尿治疗。

房扑首选射频消融，房颤可选择受体阻滞剂或胺碘酮控制心率，房扑、房颤患者心房内血流缓慢，可根据血栓及栓塞风险选择华法林、Xa因子或凝血酶抑制剂等新型口服抗凝药抗凝治疗。

有症状或有客观记录的缓慢型心律失常可植入起搏器，室速、室颤参照心肌病一级或二级预防进行植入式心律转复除颤器。

对于重度主动脉瓣或二尖瓣狭窄，需外科手术治疗。

9呼吸系统受累（呼吸与危重症医学科）

9.1临床表现

型和型GD可累及呼吸系统，主要表现为肺动脉高压、间质性肺疾病。

9.2评估

9.2.1肺功能：

9.2.2胸部影像学：

9.2.3肺动脉高压：

9.3治疗

氧疗及康复治疗是GD呼吸系统受累治疗的基础；对于肺动脉高压患者，有个案报道认为伊马替尼治疗能使其获益，可以尝试；但对于GD相关性间质性肺疾病患者，目前尚无有效的治疗药物；终末期间质性肺疾病、重度肺动脉高压患者可尝试肺移植。

10肾脏受累（肾内科）

10.1临床表现

与其他贮积性疾病不同，GD肾脏受累少见，其中有肾脏病理资料的仅为个案报道。

临床可表现为不同程度的蛋白尿、镜下血尿、肾小管功能损伤，可出现肾功能不全甚至衰竭。

10.2评估

10.3治疗

应针对GD进ERT。

11影像学诊断（放射科）

11.1X线

主要用于对骨骼系统的评估，GD的典型征象是弥漫性骨质疏松和股骨远端膨大呈“锥形瓶样”改变（图2），受累骨质包括长骨、椎体、肋骨及手足骨。

11.2MRI

双侧股骨及腰椎MRI是评估骨髓浸润程度、判断有无骨质破坏及骨梗死最灵敏的影像学检查方法。

12核医学诊断（核医学科）

核医学单光子发射计算机断层显像（SPECT）是潜在的可替代MRI用于GD的诊断手段。

12.199mTc-甲氧基异丁基异腈

12.299mTc-亚甲基二磷酸盐

12.318F-氟脱氧葡萄糖

13实验室诊断（检验科、遗传学实验室、遗传咨询、儿科）

13.1酶活性检测

13.1.1β-GBA

13.1.2壳三糖苷酶

13.2GBA基因分析

13.3表型与基因型相关性:

修饰基因的作用

13.4产前诊断

14药物治疗（药剂科）

14.1酶替代疗法

14.1.1阿糖苷酶：

14.1.2伊米苷酶：

14.1.3维拉苷酶：

14.1.4他利苷酶：

14.2底物减少疗法

14.2.1美格鲁特：

14.2.2依利格鲁特：

14.3分子伴侣疗法：

15外科治疗（基本外科）

脾脏增大导致缺血性脾梗死会出现急性腹痛、发热及脾脏周围炎症。

脾切除的适应证：

巨脾或脾脏功能亢进明显者，年龄＞4岁的型和型GD。

16干细胞移植治疗（血液内科）

异基因HSCT通过移植健康供体的造血干细胞，用产生β-GBA的造血干细胞替代有缺陷的单核细胞，一次性纠正酶缺陷，从而纠正内脏和骨骼变化，使进展期、型神经变化达到完全稳定，且成本较ERT明显降低。

16.1适应证

型儿童期发病者为HSCT的最佳适应证，因其未累及神经系统，HSCT效果确切。

16.2供者选择

16.3移植前脾切除

16.4预处理方案

16.5移植物抗宿主病预防方案

16.6移植后疗效

16.7移植后的生存率及生活质量

17营养管理（临床营养科）

17.1一般营养状况评价

GD因多脏器受累可合并营养及代谢异常。

17.2能量需求

经间接能量测定，GD患者的基础代谢率（BMR）较健康对照组显著升高24%。

17.3宏量营养素摄入

17.3.1碳水化合物

17.3.2脂肪

17.3.3蛋白质

17.3.4矿物质及维生素

18康复评估与训练（物理医学康复科）

18.1康复评估

骨痛是GD患者的常见症状，可使用视觉模拟评分进行评估。