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慢性阻塞性肺疾病药物临床试验规范主要内容全文
慢性阻塞性肺疾病药物临床试验规范主要内容（全文）
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患病率和病死率均较高，危害重大、负担沉重，是一个重要的全球性公共卫生问题。
慢阻肺目前在全球常见致死原因中占第4位，预计到2020年将上升至第3位、经济负担占各类疾病第5位[1]。
我国≥40岁人群中慢阻肺患病率高达8.2%[2]。
因此，科学认识、早期发现、早期预防以及有效、经济和规范的药物治疗是临床上面临的一项重大和艰巨的挑战。
随着对慢阻肺越来越多的关注和研究的深入，针对新靶点、新机制的治疗药物的研发或对老药物新用途的开发也势在必行。
我国在慢阻肺防治药物的临床试验中已逐步积累了一些经验，相继开展了SAL/FP[3]、PEACE[4]、PANTHEON[5]、ACROSS[6]、LANTERN[7]、FF/VI[8]、UMEC/VI[9]、AsianFLAME[10] 、TieCOPD[11]等多项研究并在国内外取得了较好的反响，部分研究[4,5,12]被慢阻肺全球倡议（GOLD）[1]及中国慢阻肺防治指南[13]等推荐。
为更好地在我国开展慢阻肺药物临床试验，提高药物临床试验的规范性和研究效率，结合国际上著名的其他慢阻肺临床试验如TORCH[14]、UPLIFT[15]、INSPIRE[16]、RoflumilastStudy[17]、TIOSPIR[18]、WISDOM[19]、FLAME[20] 、FULFILL[21]、IMPACT[22]等的研究经验、欧洲[23]及美国[24]慢阻肺药物临床试验指南和我国的实际情况[25]，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心制定本规范。
本规范旨在为慢阻肺治疗药物的临床研究设计、实施和评价提供方法学指导，主要适用于治疗慢阻肺的创新药物临床研究，也可为已上市药品的再评价或开发新适应证的药物临床试验所参考。
第一部分 慢阻肺及治疗药物概述
一、慢阻肺概述
（一）定义
慢阻肺是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关。
慢阻肺主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应。
慢阻肺可存在多种合并疾病或共患病。
急性加重和合并疾病影响患者整体疾病的严重程度。
慢性气流受限由多种因素所致，包括气道平滑肌功能异常、黏液纤毛功能异常、炎症及氧化应激等所致的小气道病变和肺实质破坏（肺气肿）。
因此，任何针对这些因素或靶点研发的药物都可能进入临床试验。
（二）诊断
任何有长期吸烟或吸入生物燃料烟雾、或职业接触有害气体等高危病史者，年龄≥40岁，或出现呼吸道症状（如慢性咳嗽、咳痰、活动后呼吸困难等），均应考虑慢阻肺的可能。
确诊标准为吸入支气管舒张剂后仍有气流受限，即吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）比值<0.7或低于正常预计值下限，并除外其他可引起气流受限的疾病。
（三）严重度分级
目前临床上主要按气流受限程度（表1）以及综合指标（表2）对慢阻肺严重程度进行分级或分组。
临床试验中两种分级可单独或联合应用[1,13]。
表1
慢阻肺患者依据气流受限程度的分级[13]
表2
慢阻肺患者依据急性加重及症状的分组（GOLD2017）[1]
（四）疾病分期
1．急性加重期：
慢阻肺急性加重定义为：
呼吸道症状急性恶化，超出日常变化程度，并导致需要额外的治疗[1,24,29]。
慢阻肺急性加重可由多种因素诱发，最常见原因是呼吸道感染。
急性加重程度分级：
（1）轻度：
仅需增加短效支气管舒张剂治疗，如短效β2受体激动剂（SABA）；
（2）中度：
需要增加抗菌药物和（或）口服糖皮质激素（简称激素）；（3）重度：
需要住院或急诊就诊治疗，还可能合并急性呼吸衰竭。
除上述定义和分级外，目前临床试验中也常用Anthonisen等[30]的急性加重定义：
主要症状（呼吸困难、痰量增多、出现脓痰）出现2个或2个以上的恶化，或任意1个主要症状以及任意1个以下次要症状的恶化：
咽喉痛、感冒[流涕和（或）鼻塞]、无其他原因的发烧（口腔温度>37.5℃）、咳嗽增加、喘鸣增加，上述变化至少连续2d。
急性加重的治疗目的是缓解症状、纠正呼吸衰竭、缩短住院时间、减少病死率。
2．缓解期：
指非急性发作的稳定期。
缓解期持续的药物治疗可以减轻慢阻肺症状，减少急性加重的频率和严重程度，改善健康状况和提高运动耐力。
二、给药途径
慢阻肺治疗药物的给药途径，主要包括局部给药（吸入给药、皮肤贴剂）和全身给药（口服、静脉）。
（一）吸入给药
1．吸入药物的特点：
由于呼吸道与外界相通，为吸入给药奠定了解剖学基础，使吸入药物可以直接投放并作用于呼吸道，由此其主要优点包括：
（1）起效迅速；
（2）局部药物浓度高而无需全身给药；（3）给药剂量小；（4）全身不良反应较少。
2．常用的吸入制剂：
有吸入气雾剂、吸入粉雾剂、供雾化器用的液体制剂、可转变成蒸汽的制剂以及新兴的软雾剂等。
各种剂型各有其优缺点[31,32]，需加以注意。
对于吸入类药物，正确使用吸入装置及操作方法对于发挥药效至关重要；主要包括支气管舒张剂、吸入性糖皮质激素（ICS）等。
（二）皮肤贴剂
通过皮肤局部给药缓慢吸收起效，全身不良反应较少，少数患者可有皮肤局部不良反应。
某些药物可通过皮肤贴剂给药，如透皮吸收型β2受体激动剂妥洛特罗等[33]。
（三）口服给药
主要包括：
甲基黄嘌呤如氨茶碱、茶碱（缓释剂）；磷酸二酯酶-4抑制剂如罗氟司特；化痰剂（黏液促动剂、黏液调节剂）和抗氧化剂（N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦）；口服激素和抗菌药物等。
口服药物给药方便，依从性较好，但影响因素也不容忽视：
（1）部分药物生物利用度较低，需要较大的药物剂量，且药物经循环系统全身分布，可产生一定的不良反应；
（2）可能受胃肠道pH值以及胃肠道功能影响；（3）可能产生胃肠道不良反应。
（四）静脉给药
主要包括：
全身皮质类固醇激素和抗菌药物，部分祛痰药也可经静脉给药，常用于急性加重期。
三、临床试验常用药物
（一）吸入药物
1．β2受体激动剂：
通过激活β2肾上腺素受体，功能性拮抗支气管收缩，使气道平滑肌舒张，是最常用的支气管舒张剂之一。
依作用时间长短分为SABA和长效β2受体激动剂（LABA），短效者支气管舒张效果维持4～6h，长效者持续作用12h或者更长时间。
依其起效时间分为速效或缓效，速效者可在几分钟内即产生显著的通气功能改善。
刺激β2肾上腺素受体对于敏感者可导致窦性心动过速和心律失常的不良反应，大剂量会出现躯体震颤和低钾血症。
因此临床试验中常需监测心电图，部分试验也需作血钾监测。
2．抗胆碱能药物：
抗胆碱能药物阻断在气道平滑肌上表达的乙酰胆碱受体，从而产生舒张支气管的作用，也是最常用的支气管舒张剂之一。
短效抗胆碱能药物（SAMA）吸入起效时间较β2受体激动剂慢，但可维持6～8h；长效抗胆碱能药物（LAMA）作用长达24h或以上。
主要不良反应为口干，偶有尿潴留的报道。
长效支气管舒张剂（LABA或LAMA）吸入治疗目前被认为是慢阻肺最基础的稳定期治疗方法之一。
3．ICS：
很多研究发现单独使用ICS不能改变稳定期慢阻肺患者FEV1的长期下降，但可减少慢阻肺的急性加重。
其主要不良反应为口咽部病变，如口腔念珠菌病、声音嘶哑、皮肤挫伤等，也有报道肺炎发生率的增加[34]。
目前一般不推荐对慢阻肺患者单独使用ICS。
对于急性加重期，雾化吸入ICS的疗效可与全身用药疗效相当。
4．上述3类药物的复方制剂：
对于中度到极重度的慢阻肺患者以及反复急性加重的患者，ICS联合LABA较单用LABA能更好地改善肺功能，减少急性加重，提高生活质量[14]。
LABA与LAMA的联合吸入[7,10]，以及两种支气管舒张剂联用ICS的三联治疗，也是近年复方制剂开发的一个重要方向。
5．祛痰药物和抗菌药物：
部分祛痰药物和抗菌药物也可经过雾化吸入治疗慢阻肺急性加重，如雾化吸入环丙沙星对肺部病情加重的评估目前国内已完成临床试验。
目前国内已上市、已完成临床试验或正在进行临床试验的慢性气道疾病吸入药物见表3。
表3
目前国内已上市、已完成临床试验或正在进行临床试验的慢性气道疾病吸入药物
（二）全身用药物
1．支气管舒张剂：
慢阻肺患者常用的口服支气管舒张剂如茶碱，属于应用最广的甲基黄嘌呤类药物，在足量浓度下具有中度支气管舒张作用。
但不良反应也较明显，包括室性和房性心律失常以及惊厥、恶心、头痛、失眠等其他不良反应。
茶碱毒性具有剂量依赖性，治疗窗很窄，作用剂量接近中毒剂量，常需进行血药浓度监测，目前一般不用作支气管舒张剂。
低浓度的茶碱则具有非特异性抗炎作用。
在临床试验中，常有含有口服支气管舒张剂（如茶碱、麻黄碱等）的复方制剂或中药混合使用，可能影响到对疗效结果的评估，需加以注意。
2．激素：
口服激素常用于慢阻肺急性加重期，能显著减轻呼吸困难，改善全身状况。
但长期应用也有不少不良反应，故不推荐大剂量口服激素用于慢阻肺长期治疗。
目前低剂量口服激素的有效性及安全性临床研究正在进行中。
3．祛痰剂和抗氧化药物：
已有不少研究表明，规律使用口服祛痰剂和抗氧化剂，可以显著减少慢阻肺患者急性发作的次数，尤其对于复发性急性加重者[4,5]。
这在未规律使用ICS的慢阻肺患者可能疗效更优，也能适度改善健康状况。
抗氧化药物的临床疗效可能需要较长时间才能显现，且时间越长疗效越显著[4,5]。
4．磷酸二酯酶抑制剂：
主要作用是通过抑制细胞内环磷酸腺苷的降解来减轻炎症，间接改善肺功能，但无直接舒张支气管的作用。
目前在国外上市的有罗氟司特。
不良反应常见腹泻、恶心、食欲下降、体重减轻、腹痛、睡眠障碍和头痛等。
5．其他：
如中药、抗白细胞介素13药物等。
第二部分 临床试验基础
药物临床试验/研究指任何以人类（患者或健康志愿者）为对象、意在发现或证实某种试验药物的临床医学、药理学和（或）其他药效学作用进行的系统性试验/研究，以证实或揭示试验药物在人体的作用、不良反应和（或）试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，确定其疗效与安全性。
多中心试验是指由一个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。
一、临床试验原则
临床试验必须对受试者的个人权益和安全性给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。
（一）符合伦理及知情同意
临床试验开始前，临床研究方案、知情同意书以及提供给受试者的其他资料，都必须经过医学伦理委员会的审核批准，获取批件方可开始。
同时在临床试验实际执行过程中，如需对方案和知情同意书等相关资料进行修订，则修订后资料必须再次申报伦理批准后实施。
临床试验开始前研究者有责任在每位受试者入选前，以口头和书面方式详细而全面地告知本研究目的、过程、潜在风险以及可能的受益等信息，确保受试者具有知情权、同意权、自愿权和隐私权等。
所有临床试验相关操作均在受试者签署知情同意书后方可开始。
（二）符合药物临床试验质量管理规范
整个临床试验的过程必须严格遵照临床试验方案和药物临床试验质量管理规范[35]要求进行，保证临床试验数据的真实可靠和受试者的安全，同时应保证数据完整性和可溯源。
二、药物临床试验分期
按研发阶段，将药物临床试验分为4期：
（1）Ⅰ期：
初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
（2）Ⅱ期：
治疗作用初步评价阶段。
其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
（3）Ⅲ期：
治疗作用确证阶段。
其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。
试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验[36]。
（4）Ⅳ期：
新药上市后应用研究阶段。
其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
三、临床试验分类
按试验目的，临床试验分为以下4类。
1．临床药理学研究：
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
生物等效性试验也是临床药理学的重要研究方法，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物相同或者不同剂型的制剂在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度差异有无统计学意义的人体试验。
2．探索性研究：
目的是探索目标适应证后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法学等提供基础。
探索性研究是临床试验的早期阶段，多为Ⅰ、Ⅱ期，通过小至中等大小样本的健康志愿者了解药物的药代动力学信息，确定药物的最大耐受剂量及剂量反应关系，并为下一步临床试验确定起始剂量。
而这个起始剂量的确定将在很大程度上影响到后期临床试验的成功与否。
3．确证性研究：
目的是确证有效性和安全性，为支持注册提供获益/风险关系评价基础，同时确定剂量与效应的关系。
Ⅲ期临床试验的关键是疗效确证性试验，一般采用随机、对照、盲法试验设计，是在探索性试验基础上进一步确证患者临床获益和风险情况，为所研究药物获得上市许可提供足够的证据。
4．上市后研究：
药品批准上市后，需进一步评价在更广大的人群中的疗效和安全性。
真实世界研究是近年方兴未艾的上市后研究之一。
真实世界研究：
尽管严格的随机对照研究可尽可能减少各种干扰因素（如用药依从性、合并用药、合并症、药物可及性等）对研究结果的影响，对药物作用的因果关系较为明确，但由于入选、排除等条件等过于严格而限制了大部分临床应用人群。
研究显示，符合慢阻肺随机对照人群只占总筛选人群的7.2%[36]。
因而临床试验的普适性受到限制。
而真实世界研究可弥补上述不足，为众多的临床实践提供新的观察思路和方法[37]，为临床实际应用提供一些重要的参考信息（如对医保政策的制定和调整等）。
这方面的研究今后亟待加强。
四、试验组设置
1．阴性对照组（空白对照）：
即对照组安慰剂由无药效、无毒及无不良反应的物质组成，如葡萄糖、淀粉等。
其物理特性如外观、大小、剂型、重量、味道和气味与试验药物尽可能相同。
阴性对照有利于确证试验药物的疗效及安全性，一般应做优效性比较。
但在已有明确疗效的药物治疗前提下，给予阴性对照有时会受到伦理学的挑战。
2．阳性对照组（有效药物对照）：
阳性对照药品的选择首先应注意单方/复方情况与试验药一致，同时是目前公认的临床广泛应用药物。
一般按以下顺序进行[38]：
（1）原开发企业的品种；
（2）具有明确临床试验数据的品种；（3）活性成分和给药途径相同，但剂型不同；（4）作用机制相似，适应证相同的其他品种。
采用有效的阳性药品对照可避免伦理学的质疑，但一般研究目的应能证实较目前治疗有效的药物效果更优、或安全性更好、或使用更方便、或作用机制不同可互补、或价格更便宜等，否则药物试验的意义不大。
阳性对照依研究目的不同可设计为优效研究、等效研究或非劣效研究。
3．不同剂量组：
部分研究旨在探索治疗药物的合适剂量，可设置若干剂量组，经试验比较，选择疗效确切且不良反应较少的药物剂量，为进一步药物试验研究奠定基础。
五、常用试验方法
1．随机双盲对照平行试验：
采用随机分配方法将符合要求对象分配到试验组或对照组，分别接受相应的试验和对照措施，在一致条件或环境里同步进行并观察试验效应，并用客观效应指标测量试验结果。
对研究者和受试者均设盲。
2．随机双盲双模拟对照平行试验：
由于某些治疗药物或吸入装置的外观、用法、注意事项等各不相同，难以做到双盲，为了克服此缺点，可设计为双盲双模拟研究，同时给予观察药物或安慰剂不同装置给药以排除可能的破盲。
3．随机交叉对照试验：
两组受试对象接受两种不同的治疗措施，然后经一定的洗脱期后交换治疗措施，最后将结果分析比较。
适用于症状反复出现或研究例数偏少的慢性病。
4．序贯试验：
将受试者配对后随机分配到两个处理组（或同一受试者先后接受两种处理），每得到一对试验结果或一定时期后进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出拒绝或接受零假设的结论，即可结束试验。
这是一种样本量不固定的试验方法，和通常的样本量预先固定的试验方法相比较，其优点是当两种处理间确实存在差异时常可较早地得出结论，从而可减少样本量，缩短试验周期。
如在疾病急性早期症状重时，先采用静脉给药方式，待症状改善后改为相应口服给药。
序贯疗法在慢阻肺急性加重抗感染治疗或雾化吸入治疗中应用最多；该疗法可以降低患者后期的治疗费用，提高患者对治疗的顺从性，方便患者用药，符合药物经济学要求。
六、临床试验时相及观察要点
（一）筛选期
依研究目的，筛选期一般设定为2～4周，其主要目的是观察受试者是否处于稳定期、清除某些可能影响观察药物疗效的因素以及了解患者对临床试验要求的依从性。
（二）治疗期
1．短期观察：
一般指观察周期≤6个月。
根据药物特性以及研究目的设计，某些急性发作症状（如气促、咳嗽、咳痰减轻等）可在1～2周内观察到缓解[39]。
而对于改善稳定期气流受限的支气管舒张剂，推荐至少观察8～12周观察期[23]，非支气管舒张剂至少6个月，缓解症状及改善生活质量的药物至少观察6个月。
2．长期观察：
一般指观察周期≥1年。
由于慢阻肺病情通常有随季节变化的规律，对于以改善急性加重率为主要研究指标的药物，常需至少观察1年[4,5]。
某些研究改变疾病病程者需观察2年[10,11]、3年[14]、4年[15]甚至更长。
长期观察试验也有助于了解药物长期使用的安全性。
（三）治疗结束后的安全性随访期
某些研究设计在治疗结束后，仍继续观察一段时间（如1个月[15]）。
对于短期治疗试验，其目的主要是了解治疗药物有无可能出现延续的不良反应以评估安全性；而对于长期治疗试验，其目的主要是评估撤除治疗后是否会引起症状反弹或病情恶化。
七、统计学分析
慢阻肺药物临床试验的统计学分析应遵循我国药物临床试验生物统计学指导原则[40]。
1．样本量设计：
在研究方案中需给出计划入组的受试者数量及其计算依据。
研究者需根据研究目的、研究设计和资料类型来选择相对应的样本量估算公式，估算时还需提供下列参数：
检验水准、检验功效、有临床意义的最小差值和总体变异程度，最后再根据脱落率对样本量进行校正。
2．数据分析集：
数据分析集一般遵循意向性治疗（ITT）原则，包括全分析集（FAS）、符合方案集（PPS）和安全集（SS）。
基线资料分析多采用FAS；有效性分析以FAS的结论为主。
ITT/FAS和PPS在优效性试验和等效性或非劣效性试验中所起的作用不同。
一般来说，在优效性试验中，应采用ITT/FAS作为主要分析集。
在等效性或非劣效性试验中，可以用PP和ITT/FAS作为分析人群，两个分析集所得出的结论通常应一致，否则应分析并合理解释导致不一致的原因。
对于确证性试验，宜同时采用全分析集和符合方案集进行统计分析。
当两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性。
安全性分析采用SS。
3．常用分析方法：
数据分析应采用国内外公认的统计分析方法，应根据研究目的、试验方案和不同指标来选择，需明确单双侧检验、检验水准、统计软件及其版本号。
根据数据特征对人口学和基线资料进行描述统计和统计分析。
计量资料一般用均数、中位数、标准差、四分位数、最大值和最小值等描述；计数及等级资料一般用频数和百分比描述。
有效性分析需根据事先确定的统计分析方法进行统计描述和统计推断，包括指标基线情况、治疗后各访视点的测量值及前后变化情况，以及变化值组间差异的描述统计量、置信区间和组间比较的检验统计量及P值等。
对于主要指标，还需要根据事前确定的模型进行综合分析，采用控制基线协变量、中心效应等因素的模型比较组间差异，根据事先确定的标准，从统计学角度，判断主要指标的优效性/非劣效性/等效性的假设是否成立。
常用统计方法包括t检验、方差分析、重复测量方差分析、协方差分析、log-rank检验、泊松回归等。
除对药物试验进行有效性观察外，安全性研究也是临床研究的重点。
某些临床研究针对安全性专门进行研究设计[18,41]。
安全性分析常采用描述性统计分析方法，根据数据类型选择合适统计描述方法。
实验室检查、不良事件（包括严重不良事件）、与药物相关的不良反应等数据，用频数、频次和发生率进行统计描述，采用χ2检验、Fisher精确概率法等进行组间比较。
所有不良事件均需详细列出。
对于一些长期研究，如需对治疗期间的安全性特别关注（如TORCH研究[14]），可进行中期分析设计，这有利于及时分析研究药物或方法是否给受试者带来可能的不适（或不良反应较重不可接受）。
如果中期分析确实有这方面的担心，为了保障受试者的安全，可能需提前终止研究。
尽管中期分析对受试者可能有保障，但在统计学上由于提前分析降低了统计效能，常需增加样本量或设定更高评估标准。
因此，中期分析在临床研究中较为慎用。
第三部分 临床试验设计与考虑
一、受试者标准
临床试验的筛查、入选、排除、剔除（或脱落）标准，依据不同的临床试验药物、疾病的特点和分期以及试验目的而定。
如慢阻肺早期干预可纳入气流受限为Ⅰ～Ⅱ级甚或无症状的慢阻肺患者[11]，大多数新药注册研究多采用稳定期气流受限为Ⅱ～Ⅲ级的慢阻肺患者，但雾化吸入治疗则主要针对出现急性加重的重度患者[30]。
筛查标准较为宽泛，入选标准则应是明确能满足试验疗效要求的受试者，排除标准主要排除可能影响试验结果的各种干扰，而剔除标准是对已入选但因各种原因不能完成试验的受试者剔除，以便观察按研究方案治疗的效果。
以下是稳定期慢阻肺临床试验的主要标准。
1．筛查标准：
（1）年龄≥40岁；
（2）均须符合慢阻肺的诊断标准，部分试验要求符合一定的气流受限严重程度分级；（3）慢阻肺危险因素暴露史，如吸烟指数≥200，或有生物燃料接触史；（4）能提供签署的知情同意书，试验过程中理解和配合能力较佳；（5）近4周病情稳定，无急性加重；（6）部分研究筛选时要求记录中过去12个月内有≥1次中度或重度慢阻肺急性加重史；（7）近4周内未参加其他可能影响到本研究结果的干预性临床研究。
2．入选标准：
（1）在筛选期到入选访视期访视之间，未发生慢阻肺急性加重；
（2）未发生影响研究药物的调整；（3）患者能较完整地记录或陈述病情变化；（4）患者用药量依从性≥80%和≤120%[42]。
3．排除标准：
（1）目前诊断患有哮喘（慢阻肺合并哮喘的研究除外）；
（2）抗胰蛋白酶缺乏症：
抗胰蛋白酶缺乏症被认为是慢阻肺患者的潜在病因；（3）其他伴发的活动性或有临床意义的对研究有明显影响的呼吸疾病：
如活动性肺结核、肺癌、支气管扩张、结节病、肺纤维化、肺动脉高压、肺间质性疾病、囊性纤维化、闭塞性细支气管炎或其他活动性肺脏疾病的受试者；（4）目前或近4周内患有肺炎和（或）中度或重度慢阻肺急性加重；（5）既往行肺切除术，或筛选前12个月内接受肺减容术；（6）使用长期氧疗（氧疗时间>15h/d）或机械通气；（7）对任何研究药物成分有过敏或超敏反应史，或被研究医师认为已知患有应禁止使用参加研究药物的疾病；（8）既往或当前患有具有临床意义的其他系统疾病；（9）患有癌症（已经痊愈超过5年的原位子宫颈癌、皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌等受试者除外）；（10）需要使用持续气道正压通气（CPAP）装置或无创正压通气（NIPPV）装置的具临床意义的呼吸暂停（研究慢阻肺合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的研究除外）；（11）在筛选4周内，参加或者计划参加肺疾病康复项目者；（12）依从性差者；（13）研究者、协作研究者、研究协调员、参加研究的研究者或研究中心的雇员或者上述人员的家庭成员（均不宜参加相关的临床试验，以保证研究的客观性）；（14）妊娠：
妊娠或哺乳期女性，或计划在研究期间妊娠的女性；（
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