弥漫性大B细胞淋巴瘤版.docx
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弥漫性大B细胞淋巴瘤版
弥漫性大B细胞淋巴瘤
一、概述
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，占到全部非霍奇金淋巴瘤的25%。
具有很大的异质性，2016年WHO分类中列出了下列弥漫大B细胞淋巴瘤亚型：
o非特指型
▪生发中心B细胞亚型
▪活化B细胞亚型
▪无法分类
o富T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤
o原发纵隔大B细胞淋巴瘤
o血管内大B细胞淋巴瘤
o原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤
o原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型
oEB病毒相关弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型
o慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤
还存在交界性的淋巴瘤亚型：
●高级别B细胞淋巴瘤伴有MYC和BCL2和/或BCL6重组，及高级别淋巴瘤非特指性。
●B细胞淋巴瘤不能分类型，介于DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤。
二、诊断及鉴别诊断
（一）临床表现
1.症状：
淋巴结（累及淋巴结）或结外（累及淋巴系统外的器官或组织）症状：
任何淋巴结外部位都可能累及。
患者通常出现进行性快速肿大无痛性肿物，颈部或腹部多见，大多数患者首次就诊时即为疾病晚期；真正的局部孤立性疾病不常见。
淋巴结外累及根据累及部位不同出现相应症状，常见的有：
胃肠道、中枢神经系统、骨骼。
也可以在肝脏、肺、肾脏或膀胱等罕见部位发生。
可以出现疾病或治疗相关的肿瘤溶解综合征，是肿瘤细胞内容物自发释放或由于化疗反应而释放到血液中，引起电解质和代谢失衡，伴有进行性系统性毒性症状、心律失常、多器官衰竭、癫痫发作和死亡 。
2.体格检查：
可触及相应部位淋巴结肿大（通常在颈部、腋窝或腹股沟）；发热（＞38℃）；不明原因的体重减轻（B症状；定义为6个月内体重减轻10%）；肝大；脾大。
3.病理学检查：
确诊DLBCL，需要进行病灶部位的活检，可以通过手术切除淋巴结或结外组织获得标本。
并对肿瘤进行显微镜下形态学和免疫组化分析，确定弥漫大B细胞淋巴瘤，并进行分类：
1）免疫组化：
生发中心B细胞来源（GCB）、非生发中心B细胞来源（nonGCB）鉴定；C-MYC、BCL-2、BCL-6表达水平；Ki-67以及EBER结果
2）FISH检查：
应该对所有DLBCL患者进行双/三打击淋巴瘤检查，处于医疗资源节约的目的，临床针对C-MYC表达≥40%或Ki-67≥90%的患者需完善MYC、BCL-2、BCL-6的FISH检查
4.实验室检查：
全血细胞分类计数可用于初步评估骨髓功能；血清乳酸脱氢酶；肝肾功能评估；HIV和乙型肝炎病毒感染的血清学检测；监测尿酸水平，发现肿瘤溶解综合征。
骨髓检查：
骨髓活检（标本需＞1.6cm）同时做/不做骨髓穿刺抽吸骨髓液检查除外DLBCL累及。
有中枢神经系统淋巴瘤高危因素患者需要进行腰椎穿刺术，完成脑脊液检查。
肿瘤溶解综合征的实验室表现：
•高尿酸血症（尿酸水平＞8mg/dL或475.8μmol/L）
•高钾血症（钾水平＞6mmol/L）
•高磷血症（磷水平＞4.5mg/dL或1.5mmol/L）
•低钙血症（校正后的钙离子＜7mg/dL或1.75mmol/L；钙离子＜1.12mg/dL或0.3mmol/L）
5.影像学检查：
PET/CT检查。
如无法行PET-CT检查，可以进行颈胸腹盆部增强CT检查。
明确疾病分期。
如果在PET-CT扫描中发现明显骨髓摄取，可能无需进行骨髓活检，倾向于骨髓受累。
原发于淋巴结淋巴瘤的AnnArbor分期
分期
淋巴结累及
结外状态
早期
I
一个淋巴结或一组淋巴结
单个结外病变无淋巴结侵犯
II
横隔一侧两组或多个淋巴结
根据淋巴结区域确定的I期或II期再伴有淋巴结相邻的结外侵犯
II期大包块
同上II期标准加上“大包块”
不适用
晚期
III
横隔双侧淋巴结；横隔上淋巴结伴脾脏累及
不适用
IV
III期加上非相邻的结外淋巴组织累及
不适用
（二）诊断和鉴别诊断：
1.诊断：
弥漫大B细胞淋巴瘤特征的组织病理学分析：
肿瘤性大B淋巴细胞的弥散性增殖，正常组织结构完全或部分破坏。
进行免疫表型分析明确诊断，并区分生发中心B细胞来源和非生发中心B细胞来源。
免疫组化检查需要包括：
CD20,PAX5，CD3,CD5,CD10,CD45,BCL2,BCL6,Ki-67,IRF4/MUM1和MYC。
临床常用Hans系统根据免疫组化进行：
生发中心B细胞（GCB）型和活化B细胞（ABC）型或非生发中心B细胞（nonGCB）型分类：
Hans系统
其他有助于确定淋巴瘤亚型及便于选择靶向治疗的免疫组化检查还有：
CyclinD1,SOX11,CD19,CD30,CD138,EB病毒原位杂交（EBER-ISH）,ALK,HHV8和PD-L1等。
进一步通过荧光原位杂交进行MYC、BCL2和BCL6断裂重组检查
2.鉴别诊断：
除了与非肿瘤型疾病如：
单核细胞增多症、结节病等鉴别，还需鉴别其他成熟B细胞肿瘤：
如滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、侵袭性（高级别）淋巴瘤亚型（约占全部淋巴瘤的7%）、伯基特淋巴瘤等。
三、危险度评估
（一）国际预后指数
1、国际预后指数（IPI）
危险因素：
年龄>60岁
1
LDH>正常
1
ECOG评分2-4
1
AnnArberIII-IV期
1
结外累及部位>1
1
危险度分层：
低危
0-1
中低危
2
中高危
3
高危
4
2、年龄调整的IPI（aaIPI）（年龄≤60岁）
危险因素：
LDH>正常
1
III-IV期
1
ECOG评分2-4
1
危险度分层：
低危
0
中低危
1
中高危
2
高危
3
3、NCCN-IPI
危险因素：
年龄
＞40岁至≤60岁
1分
＞60岁至≤75岁
2分
＞75岁
3分
LDH
＞1至≤3
1分
＞3
2分
ECOG评分≥2
1分
AnnArbor分期（Ⅲ-Ⅳ期）
1分
结外累及重要脏器*
1分
*重要脏器：
包括骨髓、中枢神经系统、肝脏/胃肠道脏器、肺
危险度分层：
低危
0-1
中低危
2-3
中高危
4-5
高危
6-8
（二）其他标准化疗治疗患者的不良预后因素包括：
o非生发中心B细胞亚型（活化B细胞亚型或无法分类）
oMYC重组阳性
oMYC和BCL-2和/或BCL-6易位
oEB病毒阳性疾病
四、治疗
（一）治疗目标：
持久的完全缓解以期根治。
（二）诱导治疗：
弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗根据患者年龄、AnnArbor分期和国际预后指数以及肿瘤的免疫和分子表型特征选择适当的方案。
1.早期弥漫性大B细胞淋巴瘤（AnnArborI期和II期非大肿块[＜7.5cm]疾病）：
一线治疗包括：
R-CHOP方案化疗三个疗程，并对受累部位进行放疗；或R-CHOP方案化疗四疗程加两程利妥昔单抗治疗；或R-CHOP方案化疗6个疗程。
在某些患者进行放疗。
2.早期弥漫性大B细胞淋巴瘤（AnnArborI期和II期伴有大肿块[≥7.5cm]）：
一线治疗R-CHOP方案化疗6个疗程，在某些患者进行放疗；初始大肿块（＞7.5cm）部位放疗。
3.晚期弥漫大B细胞淋巴瘤（AnnArborIII-IV期）：
一线治疗包括：
使用R-CHOP方案进行化疗。
辅助放疗可以适用于化疗后疾病未完全缓解的患者。
4.双/三打击淋巴瘤：
倾向于高剂量方案：
R-DA-EPOCH、R-hyperCVAD/MA或者R-CODOX/MA方案。
获得CR患者可以进行自体外周血干细胞移植。
5.中枢神经系统淋巴瘤预防：
适用于以下高危因素患者：
①中枢神经系统累及；②IPI≥4；③结外累及器官>1，或累及以下器官：
鼻窦、睾丸、硬脑膜、骨髓、肾脏及肾上腺、乳腺、子宫附件；④双表达、双打击淋巴瘤。
6.肿瘤溶解综合征的处理
识别高危因素：
（1）、大包块、LDH高于正常上限2倍
（2）、自发性肿瘤溶解综合征
（3）、WBC升高
（4）、骨髓侵犯
（5）、高尿酸血症
（6）、别嘌醇无效
（7）、肾脏肿瘤侵犯
治疗：
化疗前水化、降尿酸治疗。
监测血尿酸、肌酐、电解质。
7.乙型肝炎或丙型肝炎感染：
对HBsAg阳性患者，需要预防性抗病毒治疗。
对于抗HBc阳性/HBsAg阴性患者，需持续监测HBVDNA或者预防性抗病毒治疗。
对于抗-HBs阴性/HBVDNA不可测患者，需持续监测HBVDNA。
选择抗病毒治疗推荐耐药率低的恩替卡韦或替诺福韦。
（三）疗效评估：
1.PET/CT5分法
（1）、无高于背景摄取
（2）、摄取≤纵隔
（3）、摄取>纵隔，但是≤肝
（4）、摄取中度>肝
（5）、摄取显著>肝和/或新发病灶
（X）、新发摄取区域与淋巴瘤无关
2.疗效标准
反应
部位
PET/CT（代谢反应）
完全反应
淋巴结和结外部位
1，2，3分伴或不伴残留肿块
非可测量病灶
不适用
器官肿大
不适用
新病灶
无
骨髓
骨髓无FDG亲和病变
部分缓解
淋巴结和结外部位
4，5分，但是比基线摄取减低。
无新发和进展性病灶。
中期评估提示有治疗反应。
终末评估提示残留病灶。
非可测量病灶
不适用
器官肿大
不适用
新病灶
无
骨髓
残留摄取高于正常但是与基线比较减低（弥漫性摄取可以是胡里奥后反应性变化）。
如果有淋巴结治疗反应的同时有骨髓持续变化，需要活检或随访
无治疗反应或疾病稳定状态
淋巴结/结节性肿块，结外病灶
4，5分并且较基线无明显FDG摄取变化。
无新发或进展疾病
非可测量病灶
不适用
器官肿大
不适用
新病灶
无
骨髓
较基线无变化
疾病进展
淋巴结/结节性肿物，结外病变
4，5分伴有比基线升高摄取和/或新发FDG亲和性的淋巴瘤病灶
非可测量病灶
不适用
新病灶
新的FDG亲和性淋巴瘤而不是其它病因所致（如感染、炎症）。
如果不确定新病灶病因，需要活检或随访
骨髓
新发或当前的FDG亲和病灶
（四）随访：
3个月一次随访包括体格检查、B超直至2年，CT检查间隔6个月以上或在可疑疾病复发时。
2年后6个月随访一次到5年。
（五）复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤：
1.总体预后：
弥漫大B细胞淋巴瘤患者的5年总体生存率在30%至50%之间。
大约50%至60%的患者在一线治疗后可以获得并维持完全缓解；30%至40%的患者复发，通常在治疗结束后2至3年内复发；10%的患者为难治性疾病
2.难治定义：
治疗结束后6个月内复发，或治疗期间无明显疗效
3.治疗：
最佳挽救性方案尚未明确，可以应用R-ICE、R-DHAP、R-Gemox等方案，化疗敏感且符合移植标准的患者可以进行自体造血干细胞移植巩固或维持治疗。
不能进行自体干细胞移植的复发患者经挽救性化疗获得反应后有望通过来那度胺维持获益。
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