研究方案项目名称中文基于深度学习的糖网病病变智能筛查与辅助.docx

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研究方案项目名称中文基于深度学习的糖网病病变智能筛查与辅助

研究方案项目名称中文基于深度学习的糖网病病变智能筛查与辅助

研究方案

项目名称（中文）：

基于深度学习的糖网病病变智能筛查与辅助诊断技术的研究

项目名称（英文）：

Deeplearningbasedautomateddetectionandgradingofdiabeticretinopathyforscreeningprogramme

研究单位：

上海市第六人民医院

研究负责人：

吴强

申办者：

上海市第六人民医院

一、研究背景

糖尿病性视网膜病变（diabeticretinopathy，简称DR）是工作年龄人群第一位的致盲性疾病。

流行病学调查显示2014年全球范围的糖尿病患病率为4.22亿人次，我国成人糖尿病患者已超过1.02亿（占全球24.4%），是全球糖尿病患者最多的国家[1]。

随着糖尿病患者病程的延长，DR的患病率逐年增加，致盲率也逐年升高。

一项共纳入全球12,620名糖尿病患者的meta分析研究数据显示，DR患病率目前已经达到35.36%，其中严重影响视力的DR患病率为11.72%[2]。

在我国临床实践中，DR在糖尿病患者人群中的患病率为24.7％~37.5％[3]。

由于糖尿病性黄斑水肿和增殖性糖尿病视网膜病变分别是导致DR患者视功能损害和致盲的主要原因，对于糖尿病患者进行DR早期筛查、诊断、干预及随访能显著降低DR患者严重视力损伤的比例[4]。

目前WHO和各个相关医学学会指南都建议对糖尿病患者进行定期视网膜病变筛查[5]，定期筛查已成为及时发现DR病变、把握治疗时机的最有效方法，构建面向社区糖尿病患者的定期视网膜病筛查与辅助诊断标准,对于我国和上海市的糖尿病防控具有重要意义。

对于DR眼底图片的诊断主要依据国际糖尿病视网膜病变分级及糖尿病黄斑水肿分级标准[6]。

虽然医学界就早期糖尿病视网膜病临床研究的DR评判金标准是基于30°35mm的7个视野眼底摄片拼图判定[7]。

但由于7个标准视野的眼底摄片操作复杂、技术要求较高、ETDRS分级标准内容过多、难以记忆，难以适用于在我国和上海市大规模社区里进行人口基数较大DR筛查工作，国内学者在筛查的图像采集手段和方式上有很多探索，比如JieXu等人在北京20-80岁成人糖尿病患者中采用的45°数字化免散瞳眼底相机采集后极部1个视野图像，筛查DR的检出率为23.0%[8]；ZhongXin等人采用散瞳后标准7个视野眼底照片,35岁以上的糖尿病患者中DR的检出率为23.7%[9]。

由于DR筛查中存在图片采集视野、视场标准不一的问题，医学界对于不同的图片采集标准一直在进行对比分析，比如有研究提出单视野的眼底摄片检测DR的灵敏度和特异性分别达到78％和86％[10]；低于2个视野眼底摄片检测DR的灵敏度为96％、特异性达到89％[11]；3个视野眼底摄片灵敏度和特异性可分别达到92％和97％[12]。

美国眼科学会报道，相较于ETDRS7个视野眼底照片拼图，1个视野的眼底摄片对于威胁到视力的DR筛查灵敏度为61~90%，特异度为85~97%,1个视野的眼底摄片虽然不适用于全面的眼科检查，但可作为糖尿病患者中筛查DR推荐进一步眼科评估和治疗的手段（I级证据）[13]；英国国家优化卫生与保健研究所指南指出在DR筛选试验检测应分别具有的至少80％的灵敏度和95％的特异性[14]。

基于目前DR筛查，存在设备参差不齐、眼底图像采集视野、视场标准不一的事实，我们认为面向我国与上海市社区DR筛查的临床实践，研究并制定眼底摄片采集与筛查标准，使得图像采集工作简便易行、经济适用，具有非常重要的临床价值和社会意义。

目前，上海市目前正在积极探索开展以社区卫生服务中心为核心的DR筛查模式，以社区为基础，通过局域网路传输资料，三级医院远程诊疗，构建“健康宣教-筛查-转诊-治疗-随访”为主线的DR防治模式。

上海市的17个区县共有244个社区，共有常住人口2394万人，每万人拥有11.9个基层社区卫生服务中心医技人员[15]，基于社区糖尿病眼底筛查尽早发现DR，将干预窗口前移，对改善患者预后有着极其重要的意义。

同时，由于眼底图像筛查与判读目前仍然主要采用人工定性分析，工作量大、主观性强、缺乏量化手段，难以适应我国和上海市糖尿病大规模社区筛查实践和管理，采用计算机图像识别与分析技术对于DR进行自动化智能分析研究成为解决该问题的重要手段。

在这方面，美国的Joslin视觉网络[16]和新加坡糖尿病视网膜病变计划[17]建立了有关DR筛查和评估的网络信息化工程，并开展计算机辅助的眼底彩色图像分析，显著降低了筛查工作的人力成本，扩大了筛查人群范围。

目前基于眼底彩色图像的自动化分析工作，主要涉及对眼底图像预处理、图像的病变特征与结构信息提取和病变区域的量化标注。

在对微血管瘤的检测方面，Mizutani等人[18]使用两个同心圆环的图形滤波器，比较大小同心圆平均像素灰度值的差值来检测微血管瘤；Quellec[19]等人提出了基于小波变换的微血管瘤自动检测方法。

；在对硬性渗出的检测方面，AlirezaOsareh等人[20]研究在颜色标准化和对比度增强的基础上，采用模糊Ｋ均值聚类方法对图像分割，在变换后的颜色空间中提取特征；Daniela等人[21]提出通过阈值化和形态学操作完成对出血区的检测。

Nayak等人[22]开发了一个基于渗出物特征和网络模型的自动辨别软件来区分眼底图像是否有糖尿病性黄斑水肿；同时国际上也已有一些基于眼底图像的计算机辅助分析软件，如英国的iGradingM[23],美国的EyeArt[24]以及葡萄牙的RetmarkerDR[25]。

但是，这样些已有的研究软件首先仅重视视网膜背景的修正和单一病变的识别，仅做出简单的是否存在DR分级，无法实现客观和标准化的量化病变检测与辅助诊断的目的；其次不能结合图像病变特征与诊断文本信息，较难区分表现相近病变（如微动脉瘤与出血）；第三，这样软件往往依赖于特定数据库模型的判定，不能根据修正信息进行在线学习优化，存在固有的局限性。

Google目前正计划利用与英国NHS合作，利用超过100万匿名的眼底图像及其诊断数据利用AlphaGo深度学习技术帮助诊断眼部疾病,因而亟需构建基于机器学习并具有中国特色的DR自动筛查与辅助诊断技术标准。

上海市第六人民医院在与上海交通大学计算机科学与工程系的前期合作研究中，已提出了基于深度学习的图像—文本结合的微血管瘤、硬性渗出和软性渗出的自动检测技术。

深度学习模仿人脑分析学习神经网络的机制来解释数据，例如图像，声音和文本，通过组合低层特征形成更加抽象的高层表示属性类别或特征，以发现数据的分布式特征表示。

并采用多层筛选深度卷积网络（MS-CNN），把生成的病变图像与原始图像作为输入，训练好的MS-CNN将给出眼底DR的最终分割结果，软件可以对眼底图像进行全自动的微血管瘤的检测，定量计算病变面积、病变数量，初步验证了其准确度和有效性（见表1）。

同时，六院眼科与上海交大合作基于Gabor特征构建了眼底图像血管的精确提取技术，相关成果发表在顶级医学影像期刊MedicalImageAnalysis上。

上海市第六人民医院眼科已经和徐汇区的13个社区建立医联工程，并已建立图像信息中心，基本实现社区眼科检查数据上传协同服务平台，以区域PACS数据集中存储为基础，在联网医院范围内实现即时调阅影像，不断开展探索构建糖尿病眼病社区医院检查、三级医院远程诊疗模式。

同时，上海市第六人民医院眼科与内分泌科长期合作，已协助上海市糖尿病研究所主持的“上海糖尿病研究”项目中共同开展糖尿病眼病流行病学调查，这些项目的开展和实施提供了可靠的眼底图像数据库。

二、研究目的

通过建立基于社区糖尿病视网膜病变筛查的图像采集标准和规范，研发基于深度神经网络学习的大规模糖尿病眼底图像筛查与辅助诊断技术，建立并向社区推广糖尿病视网膜病变智能筛查和辅助诊断技术。

三、研究概况

3.1整体的研究设计和计划

本研究为一项随机、对照、观察性研究。

3.2研究人群

明确诊断为糖尿病患者，同时选取同时期的健康体检作为对照组。

3.2.1入选标准

（1）年龄≥18岁；

（2）明确诊断为糖尿病患者；

（3）无影响眼底检查的屈光介质混浊及瞳孔缩小

（4）签署患者知情同意书

3.2.2排除标准

1）合并其他眼底病变，如眼部肿瘤的患者

2）伴有严重的糖尿病急性并发症、全身性免疫性疾病或恶性肿瘤等其他严重疾病患者

3）3.2.3中途退出标准

1）参与者出现严重的不良事件，或自已要求停止研究，可以在任何时间选择退出研究。

2）研究者从医学角度考虑受试验者不适合继续参加研究，会决定让其退出研究。

3）申办方或者监管机构在研究期间终止研究。

3.3病例数及分组方法

本研究分为2组，一组是明确有糖尿病患者，一组是年龄匹配的健康作为对照组。

3.4研究步骤及相关检查

1.所有参与者了解研究并签署知情同意书。

2.在入选研究前，医生将询问并记录患者病史及糖尿病控制情况，并进行筛选检查。

排除：

1）患有其他眼底病包括老年性黄斑变性、视网膜静脉阻塞、青光眼、眼内肿瘤、眼内炎症等；2）既往行眼底激光或行眼科手术治疗的患者；3）确诊的全身性免疫性疾病或其他严重疾病。

3.对入选参与者对其进行相关眼科检查及相关病情采集。

1）所有患者性裂隙灯检查、屈光度、最佳矫正视力和直接眼底镜检查

2）彩色眼底照相、光学相干断层扫描

4.眼底彩色照相的预处理：

图像色彩标准化预处理、光源均一度调整、图像增强等。

两位医生对图像病变标记并及相应诊疗意见。

5.采用级联深度卷积网络与在线学习构建图像与病灶的映射模型，对眼底图像进行全自动的微血管瘤、出血、渗出、血管异常的检测，定量计算病变面积、病变数量，获得自动化DR病变标记、分期并给予相应辅助诊疗建议系统。

6.根据采集图片和国际糖尿病公共数据库图片进行软件准确性和有效性验证：

从采集的眼底图像中随机选取1000张，利用计算机辅助诊断系统软件对病变标记并进行严重程度判定，同时分别由两位高资质眼科专业医生单独人工标记并判定分级，完成计算机辅助软件进行终期验证。

3.5终点指标

完成眼底照相，分别进行人工及计算机自动图像病变标记、分期及给予相应辅助诊疗建议。

健康对照组采集相关信息：

姓名、性别、年龄、屈光度、OCT、眼底照相。

糖尿病患者相关糖尿病资料包括：

姓名、性别、年龄、屈光度、糖尿病病程、血生化检查包括空腹血糖、糖化血红蛋白等、OCT、眼底照相等。

四、不良事件观察

4.1定义：

免散瞳眼底照相机在临床上主要用于眼底照相检查，在使用中可能会发生导致或者可能导致人体伤害的可疑不良事件，主要表现为拍照闪光可能致患者眼部不适，图像伪影、机器黑屏、死机，显影模糊、、眼底图像无法显示等不良事件等。

眼底图像计算机智能筛查与辅助诊断软件在使用过程中可能会发生导致或者可能导致人体伤害的可疑不良事件，主要表现为分析数据不准确，无法病变标记，软件运行异常等不良事件等

4.2处理：

对临床出现的不良事件，找出事件发生的原因，采取相应的应对措施，随访至事件解决，并如实记录不良事件的发生时间、持续时间、采取的措施和转归；随访未缓解的不良事件：

所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。

五、统计分析

5.1样本含量估计

病例对照研究，大约纳入2000例研究对象

5.2研究数据的统计与分析

采用SPSS19.0进行统计分析。

计量资料采用Kolmogorov-Smirnov法进行正态分布检验，连续型变量符合正态分布的以均值±标准差表示，组间比较采用t检验或单因素方差分析，非正态分布的计量资料以中位数和四分卫数M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验;分类变量以个数，百分比（n,%）表示，组间比较用X2检验；

六、研究相关伦理学

6.1伦理委员会审核

本方案和书面知情同意书及与受试者直接相关的资料必须提交伦理委员会，获得伦理委员会书面批准后方可正式开展研究。

研究者必须至少每年（如果适用）向伦理委员会提交研究年度报告。

在研究中止和/或完成时，研究者必须书面通知伦理委员会；研究者必须及时向伦理委员会报告所有研究工作中发生的变化（如方案和/或知情同意数的修订），并且在未获得伦理委员会批准之前不得执行这些变动，除非是为了消除对受试者明显且直接的风险而做出的变更。

在发生这类情况时，将通知伦理委员会。

6.2知情同意

6.2.1获得知情同意的程序

研究者必须向受试者或其法定代理人提供易于理解的并且经伦理委员会批准的知情同意书，并给与受试者或其法定代理人充分的时间考虑本项研究，在从受试者获得签署的书面知情同意书之前，受试者不得入组。

在受试者参与期间，将向受试者提供所有更新版本的知情同意书以及书面信息。

知情同意书应作为临床试验的重要文档保留备查。

七、保密措施

通过本项目研究的结果可能会在医学杂志上发表，但是我们会按照法律的要求为患者的信息保密，除非应相关法律要求，患者的个人信息不会被泄露。

必要时，政府管理部门和医院伦理委员会及其有关人员可以按规定查阅患者的资料。

八、研究项目的预期进度和完成日期

2017年

2017年第一季度：

上海市第六人民医院眼科已有DR数据库，眼底彩色照相的预处理：

图像色彩标准化预处理、光源均一度调整、图像增强等。

两位医生对图像病变标记并及相应诊疗意见。

2017年第二季度：

根据国际公共糖尿病图像数据库和上海市第六人民医院眼科已有DR数据库，采用级联深度卷积网络与在线学习构建图像与病灶的映射模型，研发DR眼底图像智能筛查与辅助诊断系统。

2017年第三季度：

门诊及住院新病人糖尿病筛查采集眼底图像，DR筛查及眼底彩色照相的预处理。

依据医生判读及修正意见反馈，对眼底图像病变（微血管瘤、出血、渗出、血管异常）进行在线学习，进一步对DR诊断及分级，构建糖尿病眼底图像自动筛查与辅助诊断技术标准。

2017年第四季度：

门诊及住院新病人糖尿病筛查眼底图像，随机抽取500张，完成糖尿病眼底图像自动筛查与辅助诊断系统进行中期验证，预期定性诊断的敏感性和特异性分别达到90%和80%。

2018年

2018年第一季度：

进行随机双盲终期验证：

从眼底图像中随机选取1000张，完成糖尿病眼底图像自动筛查与辅助诊断系统进行终期验证，预期敏感性和特异性分别达到95%和85%。

2018年第二季度：

应用开发完成的已有基于眼底彩色照相进行解析和数据挖掘；实行整个项目标准规范推广应用，建立一套行之有效、合乎规范的糖尿病筛查的体系和标准，糖尿病患者DR的筛查监测、动态跟踪、远程诊疗

2018年第三季度：

数据分析、文章撰写及相关专利申请工作；

2018年第四季度：

文章投稿，项目验收。

九、参考文献

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