药品文献评价指导原则征求意见稿.docx
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药品文献评价指导原则征求意见稿
附件
药品文献评价指导原则（征求意见稿）
一、概述
药品上市后研究对于准确掌握药品信息，正确评价药品的安全性和有效性，指导临床合理用药具有重要意义。
文献评价作为药品上市后研究的主要方法之一，是指尽可能全面系统地收集一定时间范围内、特定药品的安全性、有效性研究文献，在对文献进行系统筛选、资料提取、质量评价和归纳整理的基础上，进行定性或定量综合分析评价，并形成评价报告的过程。
基本要素包括评价流程、制作评价报告的方法学要点以及评价报告撰写规范。
相对其他研究方法，文献评价具有诸多优点，如耗时相对较短、研究费用相对较低、可以系统评价药品某一方面特征等。
目前我国多数药品生产企业不熟悉如何开展文献的系统评价，或者开展文献评价不够规范，如文献资料获取过程中信息收集不全面、分析评价方法不规范、结果解释和运用不合理等。
本指导原则借鉴了循证医学证据分类、分级、严格评价和不断更新的理念与方法，参考了卫生技术评估综合评价卫生技术有效性、安全性的指标与形式，引进了Cochrane系统评价规范化操作流程和全程质量控制的方法，旨在为评价已上市药品（包括中药、化学药和生物制品）的安全性、有效性提供参考。
二、方法学要点
（一）一般流程
文献评价的一般流程见下图：
1.确定评价目的。
根据管理部门的要求或者药品生产企业的自身需求明确研究目的。
可采用循证医学PICOS格式明确研究问题，从而准确定位评价目的，使后续工作更有针对性、提高研究效率。
PICOS为研究对象（Participants）、干预措施（Intervention）、对照措施（Comparison）、结局指标（Outcome）和研究设计（Studydesign）英文首字母的组合。
2.制定研究方案。
研究方案包括纳入标准、排除标准、检索策略、文献筛选标准、信息提取方案、原始研究质量评价方案、统计分析计划、证据等级评价方案。
检索策略包括检索词、检索式（即检索词组合方式）、检索的数据库和时间范围等，应根据不同的研究目的制定。
3.全面查找证据。
根据所确定的检索策略，通过各种有效途径（如电子检索/手工检索）全面查找证据。
数据资料包括常用数据库、专业数据库、政府网站、会议摘要、学术论文集以及其他未公开发表的文献等,常用数据库和相关网站参见附录
（一）。
如果在查找证据时限制了发表文献的语种、时限、设计类型等条件，应当在报告中注明。
查找时应注意收集未公开发表的文献，即“灰色文献”，如会议论文、未发表的学位论文、产业报告、咨询报告等。
灰色文献中可能包含阴性研究结果，这些结果在通常情况下公开发表的机会较小，若文献评价中只纳入已公开发表的文献会引入发表偏倚。
4.文献筛选。
根据研究目的确定文献纳入标准和排除标准，按照文献纳入标准和排除标准进行文献筛选，筛选流程图参见附录
（二），应说明纳入文献的数量及排除文献的数量和理由。
为避免偏倚，一般要求2名研究者独立进行筛选，出现分歧时讨论决定或由研究负责人判定。
5.资料提取。
根据研究目的、所关注的问题、拟分析的内容等设计资料提取表，表格内容应当详略得当。
资料提取应当参考循证医学PICOS原则、质量评价方法的相关要求，纳入文献资料提取表参见附录（三）。
提取资料主要包括文献一般情况（编号、题目、作者、来源、出版时间等）、研究的PICOS信息、文献质量信息（研究的设计类型、数据收集是否合理，分析的方法是否恰当等）和存在的偏倚等信息、主要结果资料以及其他信息（如有无厂家资助）等。
资料提取表应当进行预提取，并根据预提取结果适当调整和完善。
6.文献质量评价。
文献质量评价是文献研究不可缺少的重要环节，文献质量评价标准参见附录（四）。
如果原始文献质量不高，文献评价也无法给出高质量的综合分析结果。
文献质量评价包括内部真实性评价和外部真实性评价，前者涉及文献的方法学质量，后者涉及文献结果的可外推程度。
不同类型的文献评价需要不同的质量评价工具，Cochrane协作组还制定了Cochrane偏倚风险评估工具，研究者应根据研究目的选择恰当工具。
为避免偏倚，文献质量评价要求2名评价员独立进行评价，出现分歧时讨论决定或由研究负责人判定。
7.资料分析。
根据资料的不同情况，可采取定性或定量的分析方法。
定性分析是叙述性汇总入选研究结果的方法，可以采用表格对入选研究的研究特征和研究结果进行对比和总结。
定量分析是用统计学方法对入选研究结果进行汇总分析，包括异质性检验、Meta分析、敏感性分析以及亚组分析等内容。
当入选研究异质性较大时，不适合进行定量分析。
若通过文献质量评价发现检索到的原始研究质量普遍不高、偏倚较大、不能满足评价要求或不能解决现有问题，可以调整文献检索策略重新检索新的证据，或者根据实际工作需要提出下一步研究计划。
8.形成文献评价报告。
应说明是基于何种级别的证据所获得的结论，同时应说明结果的外推性。
证据分级标准参见附录（五）。
文献评价报告撰写可参考系统综述、Meta分析优先报告的条目（PreferredReportingItemsforSystematicreviewsandMeta-Analysis,PRISMA）、流行病学观察性研究的Meta分析（Meta-analysisOfObservationalStudiesinEpidemiology,MOOSE），报告清单参见附录（六）。
9.质量控制。
在文献检索、资料提取、筛选与质量评价过程需要由两名评价员独立进行；如双方意见不一致，通过协商解决或由第三方裁决。
若已发表文献不能提供足够信息，如研究方法的重要细节、研究结果的主要数据等，需要联系作者获取相关资料。
（二）有效性文献评价注意事项
1.有效性文献评价主要基于临床随机对照试验和在此基础上的系统评价文献。
使用临床观察性研究的结果直接评价药品有效性时，需要单独分析，并使用证据推荐分级的评估、制订与评价（GradingofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvaluation，GRADE）方法确定原始证据等级。
2.有效性文献评价要明确研究目标，确定适应症与用药人群，确定干预与对照类型，从临床角度确定文献评价所关注的结局指标，并按照重要性对结局指标进行排序。
明确纳入排除标准，开展预检索，确认检索策略正确合理。
3.建议在开展有效性文献评价时对每对筛选者的初筛、全文筛选以及每对评价者的文献质量评价结果进行一致性检验。
4.必须对纳入的原始研究进行质量评估。
评价研究质量应当选择当前公认的质量评价工具。
根据不同研究类型，采用公认的偏倚风险评估工具进行双人独立评价，并达成共识。
5.应依据文献评价方案进行亚组分析，尽可能解释异质性的来源。
对于入选研究异质性较大且来源不明确时，不适合进行定量分析。
鼓励评价者对定量评价参照系统综述的有关要求进行注册。
6.应采用适当的方法对发表偏倚进行检测，讨论其结果并在结论中予以体现。
7.应用GRADE方法对每一个结局的汇总证据（如Meta分析结果）进行质量等级划分。
8.应与已经发表的其他相关的系统综述、Meta分析进行详细比较，包括（但不局限于）纳入排除标准、纳入文献、干预、对照、结局、数据分析方法、结果和结论。
9.应明确分析本文献评价本身的优点和局限。
10.需要提供所有纳入文献清单以及全文筛选阶段被排除的文献清单。
（三）安全性文献评价注意事项
1.安全性文献评价应当检索与用药有关的所有国内外文献资料，包括以药品安全性为研究目的资料、以药品有效性为主要研究目的资料、药品上市后不良反应监测系统收集的病例资料的回顾性分析结果、正在研究（已获得中期研究结果）或已完成研究但未发表的临床研究数据（灰色文献）及不良反应个案报道等。
2.安全性文献评价应重点纳入观察性研究和药品上市后不良反应监测系统收集的病例资料的回顾性分析结果。
随机对照试验和非随机对照试验也应纳入。
观察性研究包括队列研究、病例对照研究、现况研究、生态学研究、病例系列、病例报告及其他衍生的流行病学研究类型（如巢式病例对照研究、病例交叉研究、病例时间对照研究等）。
3.需结合具体情况评价不同类型研究的质量（包含自发报告数据）。
评价内容主要考虑研究设计、实施、统计分析和结果报告等，评价时重点关注原始文献可能存在的偏倚及偏倚控制。
文献质量评价结果与药品安全性文献评价结论并无必然联系。
4.安全性文献评价的资料提取表除包括文献评价的一般内容外，还应包括不良反应发生情况描述、用药情况、合并用药情况、不良反应转归、关联性评价等。
应当尊重原始研究论文作者对药品不良反应/事件的判断。
5.安全性文献评价可以采用描述性统计分析方法对安全性资料进行归纳，可采用列表形式报告结果。
对于个案病例应当评价资料是否齐全，因果关系是否成立。
应当结合因果关系判断原则谨慎分析并做出结论。
必须对个案病例进行总结，对病例系列进行分析。
6.对于文献资料中出现的严重不良反应/事件，应逐例进行详细描述，包括但不限于患者基本人口学特征、病情、诊疗过程、联合用药、发生不良事件/反应的过程、处理方法与结局转归。
7.安全性文献评价应当包括来自国家药品不良反应监测系统数据的分析。
对于监测数据的分析重在关注药品的安全风险信号。
对于个别报告有细节信息（如药品批号）与实际不符的，也不能剔除该报告。
应当根据相关指南规范药品不良反应名称，对不良反应/事件进行因果关系评价，评价标准参见附录（七）。
基于监测数据的分析，应当比较企业收集报告与国家反馈报告之间的差异，分析监测数据与药品说明书安全性信息的差异，分析新的且严重的不良反应的发生情况，讨论是否需要采取风险管理措施并提出获益风险评估的意见。
8.应慎重计算不良反应/事件发生率。
应当结合不良反应/事件发生率及其严重程度综合评价药品安全事件的重要性和影响程度，对安全性评价结果进行解释。
在安全性文献评价的基础上，应当基于药品的有效性，做出药品获益风险评估的综合结论。
9.应与已经发表的其他相关的系统综述、Meta分析进行详细比较，包括（但不局限于）纳入排除标准、纳入文献、干预、对照、结局、数据分析方法、结果和结论。
10.应明确分析本文献评价本身的优点和局限性。
11.需要提供所有纳入文献清单以及全文筛选阶段被排除的文献清单。
三、报告撰写规范
撰写文献评价报告应当遵循一定的规范。
“提高医疗卫生研究质量和透明性工作网（EnhancingtheQualityandTransparencyofHealthResearchNetwork,EQUATOR）”官方网站（http:
//www.equator-network.org/）收集了数百个相关报告指南，其中常用的报告规范有PRISMA声明和MOOSE声明，详见附录（六）。
这两个声明都以清单条目形式提供了不同原始研究类型系统评价的报告框架。
撰写报告时应逐一对照清单条目，简洁、清晰、真实、完整的报告各项内容。
文献评价报告的正文部分需涵盖以下内容，报告撰写格式参见附录（八）。
（一）背景
描述选题背景、立题依据（重要性）以及开展此次评价的目的,并根据PICOS原则清晰表达本次研究拟解决的问题。
（二）方法
描述文献检索策略、纳入和排除标准、文献筛选、数据提取、质量评价、资料处理与数据分析。
1.文献检索策略：
检索途径、检索数据库、检索时限及检索式。
应说明是否有检索限制（如语言限制）、是否手工检索、是否检索灰色文献等关键问题。
2.纳入和排除标准：
纳入/排除的研究类型、研究对象、干预措施、结局指标（包括主要指标、次要指标，应说明是否为替代指标）。
排除标准应在纳入标准之上，具体说明哪些研究不符合进一步分析的要求而被排除。
3.文献筛选：
文献筛选流程、结果与质控，应说明是否由两名评价者独立进行文献筛选及如何解决分歧。
4.资料提取：
交代资料提取方法及所提取的内容，说明是否由两名评价者独立进行资料提取及如何解决分歧。
5.质量评价：
描述所用的评价工具/标准或列出参考文献，说明是否由两名评价者独立进行质量评价及如何解决分歧。
6.资料处理与统计分析：
描述数据的处理方法。
若有定量合成过程，需要说明采用何种合并效应量，说明何种统计分析方法。
（三）结果
描述研究的主要发现。
包括文献检索结果、研究特征和质量评价结果、数据合并结果。
1.文献检索结果：
描述初检出文献量，最终纳入文献量，绘制文献筛选流程图直观显示逐项排除的文献量及原因。
2.研究特征和质量评价结果。
可用表格的形式，直观表达纳入研究的特征以及质量评价结果。
研究特征表常用的变量包括纳入研究的年限、地域、样本量、人群、研究类型、干预措施、对照措施、结局指标、效应量与可信区间以及质量评价结果等。
3.数据合并结果：
按评价指标逐条整理归纳、报告。
定量资料经异质性检验合格，进行合并分析并报告定量分析结果。
定性资料可按同质性分类、归纳、整理，并报告分析结果。
对于定量合并应提供合并效应量及可信区间，最好提供森林图。
（四）讨论
讨论是对结果的解释，而不是对结果进行重复描述。
讨论应紧密围绕研究目的进行，一般对以下内容进行讨论：
主要结果的原因或意义、证据质量及其对结果的影响、本评价的质量/偏倚控制及局限性（如是否纳入所有相关研究、是否获得所有相关资料、所采用的方法是否会带来偏倚）、本研究结果与其他类似相关研究或评价结果的异同点、作者结论、给出推荐意见级别和对今后类似工作的改进建议。
四、附录
（一）常用数据库和相关网站
1.必检数据库：
●Cochrane数据库:
●Pubmed数据库:
https:
//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/
●Embase数据库：
●SinoMed数据库（含CBM数据库）：
●CNKI全文数据库：
●维普全文数据库：
●万方数据库：
●临床试验数据库：
如中国临床试验注册中心（http:
//www.chictr.org/cn/），美国临床试验注册平台（https:
//clinicaltrials.gov/）等。
除以上数据库外，需要结合评价的药品和疾病，检索相应的专业数据库，如中医药需要检索相应的专业文献数据库（如中药文献数据库）。
还需要联系企业和已知研究团队获取灰色文献。
2.其他相关网址：
●WHO国际临床试验注册平台（ICTRP）：
http:
//www.who.int/ictrp/en/
●WHO基本药物目录（EML）：
http:
//www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/
●国家食品药品监督管理总局：
●国家药品不良反应监测中心：
http:
//www.cdr-
●美国食品药品监督管理局：
https:
//www.fda.gov/default.htm
●欧洲药品局：
http:
//www.ema.europa.eu/ema/
（二）文献筛选流程图
图1文献筛选流程图（参考PRISMA）
（三）纳入文献资料提取表
表1RCT研究文献特征摘录表
纳入研究
例数I/C
年龄
性别M/F
病程（年）
疾病类型
疾病分期
干预措施
对照措施
疗程
结局指标
资助类型
I
C
I
C
I
C
研究1
研究2
……
研究n
I:
试验组；C：
对照组;M:
男性；F：
女性
表2临床试验/队列研究不良反应/事件发生情况信息摘录表
编号
作者+年份
研究组发生数（n1/N1）
对照组发生数（n2/N2）
年龄
研究组剂量
对照组剂量
合并
用药
观察
时间
病程
研究1
研究2
……
研究n
表3病例系列/横断面研究不良反应/事件发生情况信息摘录表
编号
作者+年份
样本量
年龄
剂量
合并
用药
观察
时间
不良事件
发生数
不良事件
预后
研究1
研究2
……
研究n
表4不良反应/事件个案报道基本情况表
编号
作者+
年份
基础
疾病
剂量
年龄
过敏史
既往史
自服药起到出现不良事件的时间
不良事件表现
处理
转归
作者推论
研究1
研究2
……
研究n
（四）文献质量评价标准
1.随机对照试验质量评价标准
表5纳入文献质量评价表（以RCT质量评价举例）
研究
随机序列生成
分配方案隐藏
盲法
（每个结局单独评价）
随访完整性（数据缺失）
选择性报告结局
基线可比性
试验提前终止
研究1
研究2
……
研究n
来源:
CochraneHandbook格式
（1）随机序列生成：
A充分（如计算机随机、随机数字表）；B不清楚（只报告了随机没有描述随机序列产生的方法）；C不充分（半随机，如交替入组，根据出生日期或病历号入组等）。
（2）分配方案隐藏：
A充分（如中央随机化）；B不清楚（文中没有提到）；C不充分/没有用。
（3）盲法：
注明是否采用盲法及所盲对象（病人、研究人员、干预措施实施者、结果评价者、统计分析者等）。
（4）随访完整性：
是否详细记录并报告各组病人失访/退出数据及具体原因。
（5）选择性报告结局：
是否按照方案中的结局设置（包括测量方法、时点和统计方法）报告结果信息，并且报告了所有临床上认为应该有的重要结局；如果方案不可及，判断研究是否报告了所有应该有的重要结局。
（6）基线可比性：
A可比；B不清楚；C不可比。
（7）试验是否提前终止：
是/否提前终止及其提前终止标准和原因。
（8）观察的治疗期间是否恰当，或治疗周期是否合理。
2.非随机对照研究
非随机对照试验方法学评价指标采用MINORS清单（MethodologicalIndexforNOn-RandomizedStudies，MINORS）。
（1）研究目标
（2）连续患者的入组
（3）前瞻性的数据收集
（4）合适的研究终点指标
（5）终点指标的无偏倚评价
（6）主要终点指标的随访时间
（7）失访不超过5%
在比较研究中增加：
（8）对照组是否是干预的金标准
（9）是否平行组
（10）基线是否相当
（11）样本量计算是否合理
（12）统计分析是否与研究设计相适应
（来源:
SlimK,NiniE,ForestierD,KwiatkowskiF,PanisY,ChipponiJ.AustNZJSurg.2003;73:
712–716）
3.队列研究与病例对照研究
队列研究与病例对照研究应采用Newcastle-OttawaScale（NOS）文献质量评价量表（中文版）评价研究文献。
（1）病例对照研究
注意：
选择与暴露类每项最多给一星（*）；比较类每项最多给两星（**）。
选择
1）病例定义是否准确?
a）是，有单独的确认*；b）是，例如记录链接或者基于自报告；c）未描述
2）病例代表性
a）连续性的或者具有显著代表性的病例系列*；b）有潜在的选择偏倚或者未描述
3）对照的选择
a）社区对照*；b）医院对照；c）未描述
4）对照的定义
a）无疾病（终点）史*；b）未描述
比较
1）基于研究设计或者分析，病例与对照的可比性
a）对照的目的：
（选择最重要的因素）*
b）对照目的是其他因素（该标准可能会修订成“指出具体对照的次重要因素”）*
暴露
1）暴露的确认
a）可靠的记录（如手术记录）*；b）当病例与对照处于盲态时开展结构化的访谈*；c）当病例与对照不处于盲态时开展访谈；d）仅有书面的自报告或者医疗记录；e）未描述
2）对病例与对照的确认是否采用相同的方法
a）是*；b）否
3）无应答率
a）两组有相同的应答率*；b）未描述；c）两组应答率不同并且未定义应答率
（2）队列研究
注意：
选择与暴露类每项最多给一星；比较类每项最多给两星。
选择
1）暴露队列的代表性
a）描述了社区里真正具有代表性的暴露平均水平*
b）描述了社区里有一定程度代表性的暴露平均水平*
c）用户组（如护士、志愿者）的选择；d）未描述队列的来源
2）非暴露队列的选择
a）与暴露队列在同一社区选择*；b）从不同来源选择；c）未描述非暴露队列的来源
3）暴露的确认
a）有把握的记录（如手术记录）*；b）结构化的访谈*；c）书面的自报告；d）未描述
4）在研究启动时，并未提出所关注结局事件
a）是*；b）否
可比性
1）基于研究设计或者分析，队列的可比性
a）对照的目的：
（选择最重要的因素）*
b）对照目的是其他因素（该标准可能会修订成“指出具体对照的次重要因素”）*
结局
1）结局的评估
a）盲态独立评估*；b）记录链接*；c）自报告；d）未描述
2）为发现结局事件，随访时间是否足够长
a）是（对于所关注的结局事件，选择了充分的随访时间）*；b）否
3）队列的随访是否充分
a）全部随访*；b）少量失访不会带来偏倚，超过____%的随访，或者描述了失访者的情况*；c）低于____%的随访，并且未描述失访者的情况；d）未描述
（来源:
WellsG,SheaB,O’ConnellD,etal.http:
//www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/nosgen.pdf）
4.病例系列研究的评价
英国国立临床优化研究所（Nationalinstituteforclinicalexcellence,NICE）对病例系例的质量评价做如下推荐：
（1）为了提高研究结果的代表性，病例系列中的病例最
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