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环丙持续性工艺设计验证方案

盐酸环丙沙星片（0.25g）

持续性工艺验证案

二车间

2016年6月

验证类别：

GY

部门：

二车间

页号：

共12页第1页

验证编号：

02-GY-1605-F-01

题目：

盐酸环丙沙星片（0.25g）持续性工艺验证案

1.概述

2.验证目的

3.验证小组成员及其职责

4.风险评估

5.验证围

6.验证前提

7.验证相关文件与设备

8.可接受标准

9.持续性验证

10.数据统计

11.验证报告

验证编号：

02-GY-1605-F-01

页号：

共12页第2页

1.概述：

盐酸环丙沙星片（0.25g）现在二车间生产,依据2010版GMP和公司2016年度验证计划,确认用现行工艺规程中规定的工艺参数在正常生产条件下，使用现有设备，能生产出质量符合现行公司控质量标准（编号：

ZYYY-SMP06222）的成品。

2.验证目的

2.1.通过本次验证证明现行版工艺规程中规定的参数稳定、可靠。

2.2.通过本次验证证明批与批的质量稳定。

2.3.通过本次验证证明在正常生产条件下，使用现有设备，能生产出质量符合现行公司控质量标准（编号：

ZYYY-SMP06222）的成品。

3.验证小组成员及职能：

部门

职务

职责

签名

日期

二车间

工艺员

负责起草验证案，汇总验证报告。

二车间

制剂组成员

参与验证。

二车间

主任

生产车间负责人。

负责审核验证案，参与验证。

生产制造部

技术主管

负责组织协调验证工作，参与审核验证案及验证报告。

质量部

现场QA

负责现场监督,参与验证

QA主管

QA负责人，负责验证案、验证报告的审核。

QC主管

QC负责人，负责对各种取样样品的检验工作。

部长

质量部负责人，负责验证案、验证报告的审核。

生产主管经理

负责验证案、验证报告的批准。

质量主管经理

负责验证案、验证报告的批准。

验证编号：

02-GY-1605-F-01

页号：

共12页第3页

4.风险评估

4.1.本风险评估适用于盐酸环丙沙星片（0.25g）生产工艺，主要对该工艺的工艺步骤进行评估，评估结果作为盐酸环丙沙星片（0.25g）生产工艺的关键工艺步骤，并对其进行验证。

关键工艺步骤评估原则：

1.任改变产品性状的步骤；2.所有影响产品均一性的步骤；3.所有影响鉴定、纯度或质量标准的步骤；4.包括延长储存的步骤。

只要工艺步骤中有符合其中一项定为关键工艺步骤。

4.2.风险评估容

4.2.1关键工艺步骤评估

4.2.1.1盐酸环丙沙星片（0.25g）生产工艺步骤

工艺步骤

评估原则

是否为关键工艺步骤

1

2

3

4

原辅料核重

否

否

是*

否

可选

预混合

否

是

是

否

可选

制粒

制湿颗粒

是

是

是

否

是

干燥

是

否

是

否

是

整粒

是

否

否

否

否

总混

否

是

是

否

是

压片

是

否

是

否

是

包衣

是

否

是

否

是

铝塑

否

否

否

是

是

备注

（1）其中评估原则项下的“1、2、3、4”分别为“4.1.”项关键工艺步骤评估原则中的“1、2、3、4”。

（2）“*”表示该工艺步骤虽然符合其中一项，但也可以判定为非关键工艺步骤，对其不进行验证，只作为日常项目监测。

4.2.1.2.评估分析

4.2.1.2.1.原辅料核重虽然对产品的标示量会产生影响，但该过程主要通过电子秤的校准以及称量过程的双人复核来保证，故不将该工序列为关键工艺步骤，只作为日常项目监测。

4.2.1.2.2.预混合的目的是将制粒的原辅料（淀粉、微晶纤维素、加羧甲基淀粉钠、盐酸环丙沙星原粉）预混合，增加物料的均一性，由于后续还有制粒、整粒、总混等步骤，故在总混后取中间产品-颗粒进行混合均匀性检测，本步骤作为可选步骤，对其不进行验证。

4.2.1.2.3.制粒步骤包含制湿颗粒、干燥、整粒步骤，其中制粒为工艺过程重要步骤，其目的是改变物料粒径，直接影响后续的混合、压片工艺，对产品的片重差异、含量均匀性均有影响。

故将其定位关键工艺步骤。

验证编号：

02-GY-1605-F-01

页号：

共12页第4页

4.2.1.2.4.总混步骤是使物料混合均匀的关键步骤，对最终产品的含量均匀度、含量以及溶出度均有影响，直接影响最终产品质量，故将其定位关键工艺步骤。

4.2.1.2.5.压片步骤对产品质量影响较大，直接影响产品的片重差异、硬度、脆碎度以及溶出度等，故将其定位关键工艺步骤。

4.2.1.2.6.薄膜包衣步骤影响成品包衣外观等质量属性，也影响产品效期的水分及有关物质等检测项，故定位关键

4.2.1.2.7.铝塑包装对效期产品质量和稳定性有直接影响，故将其定位关键工艺步骤。

4.2.1.3.评估结果：

盐酸环丙沙星片（0.25g）生产工艺步骤中制粒、总混、压片、包衣、铝塑包装为关键工艺步骤。

验证编号：

02-GY-1605-F-01

页号：

共12页第5页

所影响的成品关键质量属性

生产工艺步骤

中间产品关键质量属性/控制参数

原辅料核重

预混合

制

湿颗

粒

干

燥

整

粒

压片

制粒

干燥时间、温度

制软才时间

混粉物理特性最终影响项目：

A、B、C、D

影响后续成品质量：

C、E

预混合时间

影响后续成品质量：

C、D

混合时间、转速

影响最终产品质量属性：

C、D

压片工艺参数：

性状、片重差异/平均片重、硬度、溶出度、压片速度

影响成品质量：

A、C、D、F

成品关键质量属性：

A：

性状

B：

有关物质

C：

片重/重量差异

D：

含量/含量均匀度

E：

水分

F：

溶出度

G：

微生物

H：

贮藏

总

混

筛网目数

影响后续成品质量：

C、D、F

热封温度

铝塑包装

影响成品最终质量：

密封性影响产品效期内的稳定性、H

包衣

影响成品质量：

A、C、D、F

外观、进风温度、出风温度

4.2.2.关键质量属性及关键工艺参数：

根据盐酸环丙沙星片（0.25g）成品质量标准（编号：

ZYYY-SMP06222）规定的质量标准，通过鱼骨图分析可以得出关键的质量属性和工艺参数，具体如下：

验证编号：

02-GY-1605-F-01

页号：

共12页第6页

4.2.3.评估结果：

通过上述评估，可以看出关键工艺步骤及其中间产品关键质量属性/控制参数所影响的成品关键质量属性，汇总如下：

工艺

关键工艺步骤

中间产品关键质量属性/控制参数

所影响的成品关键质量属性

盐酸环丙沙星片（0.25g）生产工艺

制粒

制湿颗粒

制软材时间

片重/重量差异、含量/含量均匀度、溶出度

干燥

干燥时间、温度

片重/重量差异、水分

整粒

筛网目数

片重/重量差异、含量/含量均匀度

总混

混合时间、转速

片重/重量差异、含量/含量均匀度

压片

片重差异、硬度、溶出度、压片速度

性状、片重/重量差异、含量/含量均匀度、溶出度

包衣

外观、出风温度

性状、片重/重量差异、含量/含量均匀度、溶出度

铝塑包装

热封温度

产品效期的稳定性、贮藏

所以盐酸环丙沙星片（0.25g）工艺根据上述表格中涉及到的关键质量属性，关键工艺步骤，关键工艺参数进行验证。

5.验证围：

离开以下围验证无效

5.1.盐酸环丙沙星片0.25g产品使用的所有原辅料均由审计合格的供应商提供，且质量检验均符合公司标准。

5.2.1.依据片剂原辅料处理工序标准操作规程（编号：

ZYYY-SOP02001）进行操作。

5.2.2.依据片剂制粒工序标准操作规程（编号：

ZYYY-SOP02002）进行操作。

5.2.3.依据片剂压片工序标准操作规程（编号：

ZYYY-SOP02003）进行操作。

5.2.4.依据片剂包衣工序标准操作规程（编号：

ZYYY-SOP02004）进行操作。

5.2.5.依据已批准的铝塑包工序标准操作规程（编号：

ZYYY-SOP02006）进行操作。

5.2.6.生产完成后按岗位清洁标准规程进行清洁。

5.3.依据取样、分样操作规程（编号：

ZYYY-SOP06002）进行取样。

5.4.按照微生物限度检查标准操作规程（编号：

ZYYY-SOP06017）进行检测。

5.5.按照质量风险标准管理规程（编号：

ZYYY-SMP06025）进行风险评估。

5.6.成品按照盐酸环丙沙星片0.25g检验标准操作规程（ZYYY-SOP06222）进行检测。

6.验证前提

6.1.在所有批次的生产过程中，没有工艺和设备的变更，环境控制符合规定。

6.2.生产过程中所有设备安装和运行确认的有效期均在验证的有效期之。

（验证文件编号：

02-SB-1301-B-01）

验证编号：

02-GY-1605-F-01

页号：

共12页第7页

6.3.厂房空气净化系统均经过验证。

（验证名称：

二车间片剂楼二层空气净化系统（60机组）回顾性验证编号：

04-KT-009-01）净化环境符合生产要求

6.4.纯化水系统编号091004P001经过验证（确认）满足生产需求。

（验证名称：

二车间FSG0.5-2型纯化水制备系统再验证编号：

04-CS-002-1）

6.5.生产过程中的仪器仪表经过校验且校验的有效期均在验证的有效期。

6.6.药品检验法与检验效果经过验证且在验证的有效期之。

6.7.与本次验证相关的人员经过培训且培训合格。

（试卷、签到表见附件1）

7.相关生产设备与文件

7.1.相关文件

文件名称

文件编号

存放地点

片剂原辅料处理岗标准操作规程

ZYYY-SOP02001

制剂组

片剂制粒岗标准操作规程

ZYYY-SOP02002

片剂压片岗标准操作规程

ZYYY-SOP02003

铝塑包岗标准操作规程

ZYYY-SOP02006

原辅料岗清场标准操作规程

ZYYY-SOP02041

颗粒岗清场标准操作规程

ZYYY-SOP02042

压片岗清场标准操作规程

ZYYY-SOP02043

包衣岗清场标准操作规程

ZYYY-SOP02044

铝塑岗清场标准操作规程

ZYYY-SOP02045

原辅料岗设备维护、维修标准操作规程

ZYYY-SOP02071

颗粒岗设备维护、维修标准操作规程

ZYYY-SOP02072

压片岗设备、维护、维修标准操作规程

ZYYY-SOP02073

包衣岗设备、维护、维修标准操作规程

ZYYY-SOP02074

铝塑岗设备维护、维修标准操作规程

ZYYY-SOP02075

METTLERAE100与METTLERAE200电子天平使用维护维修标准操作规程

ZYYY-SOP06042

质量部

LRH-150-II生化培养箱使用维护维修标准操作规程

ZYYY-SOP06043

SHP-250B型生化培养箱使用维护维修标准操作规程

ZYYY-SOP06045

YXQ-LS-50SII型全自动立式压力蒸汽灭菌器使用维护维修标准操作规程

ZYYY-SOP06046

ZRS-8G型智能溶出试验仪使用维护维修标准操作规程

ZYYY-SOP06051

RCZ-8A型智能溶出试验仪使用维护维修标准标准规程

ZYYY-SOP06054

Agilent1200型高效液相色谱仪使用维护维修标准操作规程

ZYYY-SOP06062

METTLERTOLEDOAL204电子天平使用维护维修标准操作规程

ZYYY-SOP06071

验证编号：

02-GY-1605-F-01

页号：

共12页第8页

7.2.相关生产设备

操作间名称

房间编号

洁净级别

设备名称

编号

设备型号

材质

数量

生产能力

设备确认编号

粉碎室

02-2012

D级

万能粉碎机

111001PO07

30BIVBX

不锈钢

1

200kg/h

——

颗粒一室

02-2014

D级

湿法制粒机

120204P002

HLSG220D

不锈钢

1

220kg/h

HLSG220D湿法制粒机、FG120立式沸腾干燥机、FL120立式沸腾干燥机、FZ400锥混合机、GZPL40高速压片机设备确认02-SB-1301-F、B-01

摇摆制粒机

111029P041

YK-160A

不锈钢

1

60kg/h

立式沸腾床

120203P002

FG120

不锈钢

1

200kg/h

颗粒二室

02-2015

D级

湿法制粒机

120204P005

HLSG220D

不锈钢

1

220kg/h

摇摆制粒机

111029P002

YK-160B

不锈钢

1

60kg/h

立式沸腾床

120204P001

FL120

不锈钢

1

200kg/h

总混室

02-2019

D级

锥混合机

120202P015

FZ400

不锈钢

1

1000L

压片一室

02-2021

D级

压片机

120205P018

PL40

不锈钢

1

14万片/h

压片二室

02-2023

D级

压片机

120205P016

PL40-CA

不锈钢

1

14万片/h

铝塑包室

02-2038

D级

铝塑包装机

140102P008

DPH130

不锈钢

1

23000板/h

验证编号：

02-GY-1605-F-01

页号：

共12页第9页

位置

房间号

洁净级别

设备名称

设备编号

规格型号

材质

仪器三室

----

----

高效液相色谱仪

060509L025

LC1260

/

仪器三室

----

----

高效液相色谱仪

060509L024

LC1260

/

天平室

----

----

电子天平

060701L013

AE100

/

天平室

----

----

电子天平

060302L002

AE200

/

成品检测一室

----

----

智能溶出试验仪

060729L044

ZRS-8L

/

成品检测一室

----

----

智能溶出试验仪

060729L045

ZRS-8L

/

成品检测一室

----

----

智能溶出试验仪

060729L041

ZRS-8L

/

微生物室

----

----

低速常温离心机

110429L100

SC-3012

/

微生物室

----

----

水浴恒温振荡器

060829L004

HZSH

/

微生物室

----

----

不锈钢净化台

111104L009

SW-CJ-1FD

/

微生物室

----

----

水平超净工作台

111104Z007

/

/

8.可接受标准

8.1.盐酸环丙沙星片（0.25g）颗粒可接受的标准文件编码ZYYY-SMP06222

8.1.1.外观：

类白色至微黄色颗粒

8.1.2.干燥失重：

3.0～6.0%

8.1.3.含量:

90.0～102.0%

8.2.成品质量标准（质量标准文件编码：

ZYYY-SMP06222）：

执行《中国药典》2015年版二部998页

标准

项目

法定标准

控标准

性状

本品为白色或类白色片或薄膜衣片，除去包衣后显白色至微黄色。

同法定标准

鉴别

（1）HPLC：

供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

同法定标准

（2）应显氯化物的鉴别反应。

同法定标准

检查

重量差异：

±5%

±4.5%

验证编号：

02-GY-1605-F-01

页号：

共12页第10页

有关物质：

杂质A（262nm检测）按外标法以峰面积计算，不得过0.3%。

杂质C（278nm检测）按校正后峰面积计算（乘以校正因子0.6）不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（0.5%）；杂质B、D和E（278nm检测）按校正后的峰面积计算（分别乘以校正因子0.7、1.4和6.7），均不得大于对照溶液主峰面积（0.2%）；其他单个杂质（278nm检测）峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.2%），各杂质（278nm检测）校正后峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3.5倍（0.7%）。

同法定标准

溶出度：

不低于标示量的80%

不低于标示量的85%

含盐酸环丙沙星应为标示量的90.0%～110.0%。

91.5～107.0%

需氧菌总数：

≤2000cfu/g；

霉菌及酵母菌总数：

≤200cfu/g；

大肠埃希菌：

不得检出/g。

需氧菌总数:

≤1600cfu/g；霉菌及酵母菌总数≤160cfu/g；

大肠埃希菌：

不得检出/g。

产品编码

批准文号

国药准字H10910031

包装规格

0.25g×10片/板×1板/袋×30袋/中盒×40中盒/箱

贮藏

遮光，密封保存。

有效期

36个月

8.5.批与批产品之间的主要指标均稳定，确定围

颗粒岗

总混岗

压片岗

包衣岗

包岗

制软材时间

时间

转速

显示压力

压片转速

出风温度

成型温度

热封温度

3-4分钟

20分钟

14r/分

13—18KN

8-10万片/小时

30~45℃

120～150℃

200～220℃

9.持续性验证：

验证编号：

02-GY-1605-F-01

页号：

共12页第11页

9.1.计划及进度：

9.1.1.第一阶段:

根据已批准的SOP和SMP进行盐酸环丙沙星片（0.25g）的生产，生产期间由车间工艺人员对2016年全年连续生产的产品进行数据的积累。

组长、工艺人员和QA人员进行生产现场参数的监督。

9.1.2.第二阶段：

根据4.2.3.项下中间产品关键质量属性/控制参数,汇总盐酸环丙沙星片（0.25g）生产各项关键参数，进行趋势分析。

10.数据统计：

根据4.2.3.项下关键参数汇总,见附表1。

11.报告：

11.1.确认的概述：

11.2.数据统计:

11.3.趋势分析图

11.3.1.颗粒岗趋势分析

图1颗粒含量趋势分析图

制图人：

日期：

评价：

图2颗粒干燥失重趋势分析图

制图人：

日期：

评价：

11.3.2压片岗趋势分析

图3素片溶出度趋势分析图

验证编号：

02-GY-1605-F-01

页号：

共12页第12页

制图人：

日期：

评价：

11.3.3.成品检测数据趋势分析

图3溶出度趋势分析图

制图人：

日期：

评价：

11.4.偏差及异常情况：

在盐酸环丙沙星片（0.25g）制粒、压片关键岗位验证的验证过程中，应格按照本案进行，操作标准按照现行工艺规程、岗位操作规程、岗位清场操作规程、取样、分样操作规程、检验标准规程和质量标准进行生产，若出现个别检测项目不符合标准时，按照以下程序处理：

11.4.1.如分析可能由于取样、检验等因素造成的影响，按照OOS进行调查则重新进行取样化验，重新取样化验的项目指标应检验合格后才视为合格。

11.4.2.若由于设备或环境系统运行面的原因，使验证失败，上报设备动力部门，并重新进行验证。

11.4.3.若是验证案导致验证失败，则根据化验结果提供的线索进行分析，重新修正验证案。

必要时，修改岗位操作规程和工艺规程。

11.4.4.验证过程中出现偏差，按照偏差管理规程（编号：

ZYYY-SMP06017）进行处理，并对产生的偏差进行调查，并进行质量风险评估。

11.4.5.验证过程中的异常情况及处理过程均应记录在案。

11.5.结论

11.6.建议

11.7.变更

11.7.1.软件有无变更

11.7.2.硬件有无变更

11.8.再验证期

验证（确认）案口报告口

审核表

编号：

ZYYY-SMP06009-7

题目：

盐酸环丙沙星片（0.25g）持续性工艺验证案

申请部门

二车间

年月日

起草人

生效日期：

年月日

文件编号：

02-GY-1605-F-01

页数

共页

审核部门

意见

申请部门

签名：

年月日

生产制造部

签名：

年月日

设备动力部

签名：

年月日

质量部QA

签名：

年月日

质量部

签名：

年月日

主管经理

签名：

年月日

附表1关键参数统计表

批号

颗粒岗

干燥

整粒

总混

压片

包衣

包

制软材时间

干燥时间

干燥温度

筛网目数

混合时间

转速

硬度

溶出度

显示压力

压片速度

出风

温度

成型

温度

热封

温度

160101

4min

20min

65℃

14目

20min

14r/分

9.69-12.77KN

97.80%

17.2-17.9KN

10万片/小时

37℃

150℃

220℃

160102

4min

20min

65℃

14目

20min

14r/分

9.20-12.70KN

98.90%

14.5-16.8KN

10万片/小时

37℃

150℃

220℃

160201

4min

20min

65℃

14目

20min

14r/分

9.20-12.50KN

96.30%

15.2-16.8KN

10万片/小时

36℃

140℃

220℃

160202

4min

20min

65℃

14目

20min

14r/分

9.30-12.85KN

93.50%

16.2-16.8KN

10万片/小时

36℃

140℃

220℃

160401

4min

20min

65℃

14目

20min

14r/分

10.05-12.80KN

93.40%

13.3-13.9KN

10万片/小时

34℃

140℃

220℃

160402

4min

20min

65℃

14目

20min

14r/分

11.02-12.80KN

96.20%

15.2-15.8KN

10万片/小时

34℃

150℃

220℃

160403

4min

20min

65℃

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