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3药物代谢动力学

第三章药物代谢动力学

药物代谢动力学（药代学）：

研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。

第一节药物代谢动力学

药物的转运（跨膜转运）：

药物在体内通过各种生物膜的运动过程。

（一）被动转运（下山转运）

1、概念：

脂溶性或非脂溶性的D依赖膜两侧的浓度差，通过脂质或孔道从浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的扩散性转运，当膜的两侧D浓度达平衡时，转运停止。

大多数药物的转运方式属被动转运。

2、分类：

（是否需要载体）

1）简单扩散（多数药物按简单扩散的物理机制进入体内）

（1）特点：

a、顺浓度梯度转运

b、不需要载体（无饱和性、无竞争性）

c、不消耗能量

（2）影响因素及意义

生物膜的性质、面积、膜两侧的浓度梯度

药物的性质（分子量、脂溶性、解离化程度等）

一般而言：

分子量小、脂溶性大、非解离型D易过膜；

分子量大、脂溶性小、解离型D不易过膜。

离子障：

非离子型药物可自由通过，而离子型药物被限制在膜的一侧。

D的解离化程度取决于D的pKa及膜两侧溶液的pH相关。

PKa：

药物（弱酸性/弱碱性）在溶液中解离常数的负对数。

每个药物的pKa是特有的、固定。

弱酸性药物：

10pH—pKa==pH＝pKa时，〔HA〕＝〔A+〕

弱碱性药物：

10pKa—pH==pH＝pKa时，〔B〕＝〔BH+〕

结论：

a、pKa在数值上等于弱酸性或弱碱性D，50%解离时的溶液的PH值。

b、体液的pH值的微小差异→显著的改变药物的解离度→明显影响药物的转运。

c、

弱酸性D：

在酸性环境中，解离少，易过膜。

在碱性环境中，解离多，不易过膜。

弱碱性D：

在碱性环境中，解离少，易过膜。

在酸性环境中，解离多，不易过膜。

弱酸性D：

酸→碱；达平衡时，碱侧>酸侧。

弱碱性D：

碱→酸；达平衡时，酸侧>碱侧。

2）易化扩散：

靠载体顺浓度梯度跨膜转运的方式。

如：

葡萄糖

（二）主动转运（上山转运）

1、概念

药物不依赖膜两侧的浓度差，从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运，可使药物在体内积聚在某一器官或组织。

如：

碘

2、特点：

（1）逆浓度转运

（2）需要载体（有选择性、饱和性、竞争性）

（3）耗能过程

3、意义

载体对药物有特异的选择性→竞争性抑制。

第二节药物体内过程

指药物进入体内到从机体消除的全过程，可分为吸收、分布、代谢和排泄。

吸收、分布和排泄统称转运。

代谢和排泄统称消除。

吸收

（一）概念

指药物从用药部位通过膜进入血液循环的过程。

（二）影响吸收的因素

1、D的理化性质

2、D的制剂、剂型

3、给药途径：

给药途径→吸收的量、程度→作用v、强度。

（三）给药途径

1、胃肠道给药

1）口服（po）：

最常用。

胃吸收少，肠道吸收多

（1）优点：

安全、方便、有效。

（2）缺点：

吸收较慢，不完全。

（3）影响因素

a、崩解度

b、胃pH值

c、胃排空速度

d、食物

e、首关消除（首关效应、第一关卡效应）：

口服给药后，药物在胃肠道吸收，部分D经胃肠及肝脏的酶代谢灭活，使进入体循环的有效药量明显减少的现象。

注：

不适用于在胃肠破坏、刺激大、首关消除多的药物，

不适用于昏迷、婴儿等不能口服的病人。

2）舌下给药：

舌下v-上腔v-直接入血

（1）优点：

避免首关消除，吸收迅速。

（急救）

（2）缺点：

吸收面积小，药物溶出难。

用于少数用量少、脂溶性高的药物。

如：

硝酸甘油

3）直肠给药：

直肠v-下腔v-直接入血

吸收面积小、慢、不规则。

只适用于少数刺激性强或不能口服的病人。

2、注射给药

1）种类

（1）血管外给药：

肌肉注射（im）/皮下注射（ih）

吸收完全、V快。

吸收v取决于局部循环。

（2）血管内给药：

静脉注射（iv）/动脉注射

用于治疗指数小、容积大、不易吸收或刺激性强的药物。

应用于急症、重症、危症以及麻醉等病人的治疗。

2）优点：

避免胃、肠液及酶对D的破坏，无首过效应，无吸收过程，药量小、较准确、显效快。

3）缺点：

需熟练穿插技术的医护进行、无菌操作、注入将无法回收。

4）影响吸收的因素：

剂型（水溶剂混悬液油剂）；

药物在注射部位的溶解度（工艺制作）；

注射部位的血液循环（心力衰竭休克）。

注：

注射给药还可将药物注射至身体任何部位发挥作用，如局部麻醉。

3、呼吸道给药

作用快、强，尤其对于肺部疾病效果好，但剂量难以控制。

4、经皮给药

脂溶性药物可以缓慢通透皮肤。

分布

（一）概念

药物从血液向组织、细胞间液和细胞内转运的过程。

多数为被动转运，少数为主动转运。

（二）药物的分布的因素

1、血浆蛋白结合

游离型药物（血药浓度）

结合型的药物

1）药物的血浆蛋白结合率：

与血浆蛋白结合的药物占治疗剂量总药量的百分率。

2）结合型药物的特点

（1）暂时失去药理活性。

（2）分子量大、不易转运、不易被肝代、肾排，转运到靶组织的药量少，速度慢→作用减弱、维持t延长。

（3）结合疏松、暂时、可逆，游离型药物浓度↓时，结合型药物→游离型，恢复其原有的药理活性。

3）药物与血浆蛋白结合的临床意义

（1）脂溶性高的药物：

血浆蛋白结合率高，与血浆蛋白结合饱和后，游离型药物浓度逐渐↑→转运至靶组织→作用出现慢、弱。

（2）脂溶性低的药物：

血浆蛋白结合率低，游离型药物浓度很快↑→转运至靶组织v快→作用出现快、强。

（3）同服用两种结合率较高的药物时，发生竞争性抑制，被排挤下来的游离药物增大，效应增强或出现毒性反应。

（4）生理或病理情况→血浆蛋白结合→影响药物作用。

血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降，易发生毒性反应。

2、器官血流量（再分布、脂肪储存）

高灌注器官：

心、肝、肾、肺、脑等。

低灌注器官：

肌肉、皮肤、脂肪和其它多数内脏器官。

再分布（脂肪储存）：

吸收的药物（高脂溶性）通过循环迅速向全身组织输送，首先通过血脑屏障，向血流量大的脑组织分布，快速起效，然后向血流量小的脂肪组织转移，储存在脂肪组织。

如：

硫喷妥钠

3、药物的pKa及体液的pH：

1）特点：

弱酸性药物在细胞外液（PH≈7.4）解离多、进入细胞少、cell内分布少。

弱碱性药物在细胞外液，解离少、进入细胞多[内液（PH≈7.0）、解离多]，cell内分布多。

2）应用

（1）改变PH值，改变药物的分布

（2）灭杀细胞内的病原体，应该选择弱碱性的抗菌药。

4、组织细胞结合：

主动转运的药物在某一特定器官形成较高的浓度。

如碘在甲状腺的储存。

5、屏障作用：

如血脑屏障、胎盘屏障

1）血脑屏障

血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称。

（1）特点：

a、脑脊液不含蛋白质，是大脑自我保护机制。

b、对大部分的药物有屏障作用，仅对少数药物或在特殊情况下无屏障作用。

（2）应用：

a、部分药物可通过血脑屏障的一些薄弱部位进入脑组织。

（如：

去水吗啡CSF呕吐中枢）

b、婴幼儿血脑屏障发育不完全。

（治疗作用/细胞毒性）

c、炎症时，血脑屏障功能下降。

（如：

化脑时，PN可过CSF）

2）胎盘屏障

（1）概念：

是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。

（2）特点：

仅结构屏障，无屏障功能。

（3）应用：

几乎所有药物都能穿透胎盘屏障。

妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。

3）眼屏障：

血-房水、血-视网膜屏障（局部给药效果好）

生物转化

（一）概念

药物在机体的影响下，发生化学结构的改变，称药物的转化/代谢。

（二）生物转化的代谢作用及部位

代谢作用：

多数药物的活性、毒性、脂溶性降低，

排泄加速。

主要部位：

肝脏、其次为肠道、肾脏和血浆。

（三）生物转化的步骤及结果

1、第一步（Ⅰ相）：

氧化、还原或水解。

（酶催化下）

结果：

1）活化

2）失活

3）代谢产物保持母体原有的药理活性，但强度可能改变。

2、第二步（Ⅱ相）：

结合。

经酶作用与内源性物质（供体：

葡萄糖醛酸、硫酸、某些氨基酸、乙酸、甲基）结合。

结果：

一般结合后毒性↓、极性↑、水溶性↑、药理活性减弱或消失、有利于排出体外。

小结：

1）生物转化不能称为解毒过程。

2）各药在体内转化过程不同，有的只经一步转化，有的完全不变自肾排出，有的经多步转化生成多个代谢产物。

3）两步反应都需要酶的参与。

（四）生物转化的酶

微粒体酶和非微粒体酶。

1、微粒体酶：

存在于肝、肠、肾细胞的线粒体、细胞浆和血浆。

如：

专一性酶

如：

AchE、MAO

2、非微粒体酶（肝药酶）：

是肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，是促进药物转化的主要酶系。

1）基本作用：

（1）活性有限、专一性低、有竞争性抑制。

（2）变异性大、不稳定、个体差异大。

（受遗传、年龄、疾病影响）

（3）可变性：

易受药物的诱导或抑制。

2）药酶诱导剂和药酶抑制剂及其意义

药酶诱导剂：

能增强药酶活性，加速自身和其他药代谢的药物。

如：

苯巴比妥（自身耐受性）

苯巴比妥+双香豆素→出血反应。

药酶抑制剂：

能抑制或减弱药酶活性，减慢某些药物代谢的药物称为药酶抑制剂。

如：

氯霉素+降糖药→低血糖反应。

排泄

（一）概念

药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官（肝、胆、肺、肾、乳腺、唾液腺等）排出体外的转运过程。

（二）排泄途径

1、经肾排泄

特点：

1）脂溶性大的药物易在肾小管内再吸收→排泄减慢。

2）改变尿液pH值影响药物的解离度→可影响药物的排泄速度。

弱酸性药物在酸性尿液中非解离型多，重吸收多，排泄慢；在碱性尿液中重吸收少，排泄快。

如：

阿斯匹林+酸化尿液→加强和延长其抗风湿作用。

巴比妥类中毒+碱化尿液→加速药物从肾脏的排泄。

3）有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，排泄较快。

如：

丙磺舒、青霉素

4）药物经肾脏浓缩可使其在尿中达到很高浓度，有利于产生疗效，也可产生不良反应。

2、胆汁排泄：

1）肝肠循环：

自胆汁排入十二指肠的结合型药物，在小肠内水解，可经肠道在吸收入血。

2）意义

药物作用时间明显延长。

3、其他

1）乳汁排泄：

乳汁pH略低于血浆，弱碱性药物可以自乳汁浓集、排泄。

（如：

吗啡、氯霉素、甲硫咪唑）易对婴幼儿产生不良影响

2）胃液：

酸度高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃液扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的措施。

3）唾液、汗液

4）粪

5）肺脏

某些挥发性药物：

如检测呼出气中的乙醇量

第三节房室模型

用于定量分析药物在体内动态变化的数学模型，是一种虚拟的空间模型，仅反映药物在体内分布的假设空间，并不是实际体积。

根据药物在体内转运、转化的速率不同分一室模型和二室模型。

1、一室模型

把机体看作一个均一容器，药物在体内转运速率高，进入体循环后迅速、均匀分布，并在血液与细胞间达到动态平衡，药物衰减的速率始终一致。

2、二室模型

指药物在体内转运速率不同，进入体循环后先进入中央室，并在血液与细胞间达到动态平衡，而后进入中央室的药物又逐渐分布至周边室，并与组织细胞达到动态平衡。

中央室和周边室之间分布达平衡需要一定时间过程。

中央室：

血液循环系统和血流丰富的组织器官或组织，（如；脑，心脏，肝脏，肾脏，肺脏等）分布容积小。

周边室：

血流不丰富且不能立即与血液中药物达到平衡的组织器官，（如：

皮肤、肌肉、神经等）分布容积大。

第四节药物的消除动力学

第五节体内药物的药量-时间关系

第六节药物代谢动力学重要参数

第七节药物剂量的设计和优化

一、血药浓度变化的时间过程

（一）时量关系与时量曲线

1、时量关系：

指血浆药物浓度随时间的推移而发生

变化的规律。

2、时量曲线：

以血浆浓度为纵坐标，以时间为横坐标作图。

1）曲线的分析

（1）A-B：

起效的潜伏期

（2）A-C：

达到高峰的时间；吸收、分布过程

（3）B-D：

维持的时间。

（4）D-E：

残留的时间

（5）C-E:

药物的代谢、排泄/消除过程

意义：

1、曲线升段吸收、分布＞代谢，排泄

2、曲线降段吸收、分布＜代谢，排泄

3、曲线峰值吸收、分布=代谢，排泄

二、药代动力学的相关参数

1、反映药物吸收程度的参数

1）达峰时间（Tpeak）：

2）峰值浓度（Cmax）：

曲线在峰值浓度时吸收速度与消除速度相等。

3）有效期：

有效浓度＜血药浓度＜中毒浓度的时间

4）曲线下面积（AUC）：

AUC是血药浓度（C）随时间（t）变化的积分值。

与吸收入体循环的药量成比例，反映进入体循环药物的相对量。

5）生物利用度：

吸收进入体循环的某药的相对量和速度。

以F表示：

F＝（A/D）×l00％，D为服药剂量，A为进入体循环的药量。

影响因素：

药物制剂、首过消除

意义：

反映药物制剂质量。

反映药物吸收速度。

生物利用度高，说明药物吸收良好，反之，则药物吸收差，

2、反映药物分布的参数

表观分布容积（Vd）：

是指按照血浆药物浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。

Vd=A（体内药物总量，mg）/C（血浆药物浓度，mg/L）

意义：

1）从Vd的数值可以了解药物在体内分布的情况。

（1）如为5L（与血浆的容量相似），则表示药物基本分布于血浆。

（2）如为10-20L（与细胞外液的容量相似），则表示药物基本分布于细胞外夜。

（3）如为40L（与细胞内、外液的容量相似），则表示药物基本分布于全身体液。

（4）如为100l以上者，表示药物集中分布于某一器官。

2）利用Vd可从血浆浓度计算出机体内的药物总量或计算出要求达到某一血浆有效浓度时所需的药物剂量。

3、反映药物消除的药代动力学参数

1）消除半衰期（血浆半衰期，T1/2）：

血药浓度下降一半的时间。

意义：

（1）分类、确定给药时间间隔。

（2）预测达到稳态浓度的时间。

恒速vgtt/分次恒量给药，4-5个T1/2达稳态浓度。

（3）反映药物在体内消除的速率。

一次用药经4-5个T1/2基本消失。

2）消除速率常数（Ke）：

它不表示单位时间内消除的实际药量，而是体内药物瞬时消除的百分率。

（单位h－l）

3）血浆清除率（C1）：

单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净，单位用L．H－1。

4）消除速率（RE）：

单位时间内被机体消除的药量。

（三）药物消除动力学过程

消除：

指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄其血药浓度不断衰减的过程。

动力学过程：

是指体内药物转运或消除的过程。

按药物消除速率与血药浓度之间的关系特征，可将动力学过程分为两类：

1、零级消除动力学（恒量消除）

1）概念：

指血药浓度按恒定速度消除（单位时间内消除的药量恒定。

2）特点：

（1）消除速率与血药浓度无关，血浆药物按恒定速率消除（恒量消除）

（2）消除半衰期随血药浓度而变化。

（3）多数情况下，是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致。

当血药浓度下降至最大消除能力以下时，转为一级动力学消除（恒比消除）

2、一级动力学（恒比消除）

1）概念：

是指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，（体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除）。

2）特点:

（1）血浆中药物消除速率与其浓度成正比，血浆药物按恒定比例消除（恒比消除）

（2）T1/2恒定，不随血药浓度而变化，一次给药后经过５个ｔ1/2体内药物基本消除。

（3）当药物剂量较小或机体消除能力有余时呈恒比消除。

（4）连续恒速或分次恒量给药，经过4-5个ｔ1/2，血药浓度可达稳态浓度（Ｃss）。

（5）增加给药剂量可相应增加血药浓度，但不能缩短到达Ｃss所需的时间，也不能按比例延长药物的消除时间。

稳态（坪值、坪浓度，Ｃss）：

恒比消除的药物在连续恒速或分次恒量给药的过程中，当给药速度等于消除速度时，血药浓度相对稳定在一定水平称坪值，平均血药浓度称坪浓度。

意义

（1）调整给药剂量

（2）制定合理的给药方案