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文献综述

文献综述

前　　言

抗真菌药物是一类具有灭杀或是抑制真菌生长、繁殖的药物统称。

随着近年来科技的发展，抗菌药的效果在不断增强。

联苯苄唑乳膏（BifonazoleCream）为广谱抗真菌类药物，目前广泛被应用于浅表皮肤真菌感染（如：

手足癣，体股癣，花斑癣，皮肤念珠菌病等）的治疗，主要成分为联苯苄唑（（±）1-（α-联苯-4-基苄基）-1H-咪唑）。

该药品通过抑制细胞膜的合成，从而达到对皮肤癣菌及念珠菌等的抗菌作用。

为了更好地了解与使用联苯苄唑，提高其活性，寻找其衍生物，发展更大的可利用空间，现以联苯二甲酸（4,4'-Biphenyldicarboxylicacid）为基础物，对联苯以及苯环上的取代物进行研究。

本文系统的阐述了抗真菌药物（主要是联苯苄唑）的发展史、国内外发展现状，并对以联苯二甲酸为原料，探究合成其衍生物或是新物质的方法与路线加以概括总结。

一、概述

1、发展历史

据统计，全世界共有25万余种菌类，其中高等真菌8000-10000种，主要分布在子囊菌纲和担子菌纲[1]。

真菌对于健康人体而言，通常是条件致癌菌，但当机体抵抗力降低或是外部因素不良时，就有可能全身或局部真菌感染。

近几年来，由于免疫抑制剂、细胞毒性物质、广谱抗感药物广泛应用，器官移植等治疗手段积极开展，肿瘤等发病率不断上升，使真菌感染的病发率日益呈现上升趋势。

随着抗菌类药物的应用，真菌的耐药性也越来越强，这直接导致对新的或是具有更佳治疗效果的真菌药物的迫切需求。

从上个世纪的发展情况来看，抗真菌药物的研究与应用大致分为以下几个阶段：

1939年，第一个抗真菌药物灰黄霉素，从微生物青霉菌菌丝中分离提取得到，并于1958年被应用于临床；1944年，报道了唑类化合物的抗真菌的作用；1956年，报道了两性霉素B的抗真菌活性，四年之后被应用于临床；1958年，上市了第一个唑类抗真菌药物；1962年，报道了氟胞嘧啶的抗真菌活性；1969年，咪康唑（1979年咪康唑制剂在英国上市）和克霉唑（局部）被用于临床；1974年，益康唑被用于临床；1978年，出现了阿莫罗芬；1981年，酮康唑口服制剂在美国通过，第一个烯丙胺类药物萘替芬，于同年进入临床试验；1987年，开始研发多烯类药物的脂质制剂；1988年，开始试验第一个棘白菌素类药物；1990-1992年，伊曲康唑和氟康唑开始在美国使用；1993-1995年，报道了第二代三唑类抗真菌药物；1995-1996年，通过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬，并通过了两性霉素B脂质体制剂；1997年，通过了伊曲康唑口服溶剂制剂；2001年，第一个棘白菌素类药物卡泊芬净上市[1][3][4]。

自从上世纪30年代，第一个抗真菌药物灰黄霉素问世以来，人类与真菌病的斗争持续了70多年。

随着对真菌认识的不断加深和药物研发技术的发展，出现了大批不同结构和作用机制的抗真菌药物。

这些抗真菌类药物按结构和作用机制的不同，主要分为核苷类、多烯类、唑类、棘白菌素类、丙烯胺类以及其他合成抗真菌药[4]。

其唑类抗真菌药物分为咪唑类和三唑类衍生物两大类，联苯苄唑是一种新型氮取代性不含囟素的咪唑类局部抗真菌药。

上世纪70年代由联邦德国拜尔（Bayer）研究中心首先合成，1979年应用于临床[6]，1982年登记注册，并先后在原西德、日本、法国、英国、比利时等国家作为治疗浅部真菌感染的药物。

该药物抗菌谱广、抗菌活性高、皮肤渗透力强、疗效确切、作用持久、且毒性低。

二、联苯苄唑的简介

联苯苄唑（Bifonazole），分子式：

C22H18N2，分子量：

310.44，外观呈白色，晶状粉末，融点：

147-151°C，不溶于水，在二氯甲烷和甲醇中能很好溶解，在丙酮、二甲亚砜和N.N-二甲基酰胺中能自由地溶解，对热稳定，不易氧化及吸潮，在酸性和中度碱性环境下稳定。

联苯苄唑作为咪唑类抗真菌剂，具有广谱抗真菌作用，对皮肤真菌、酵母菌、霉菌及其它真菌（如：

秕糠状鳞斑霉菌，微小棒状杆菌）有效。

体外试验表明本药对皮肤真菌（如：

发癣菌）的作用主要是杀菌，而对酵母菌的作用主要是抑菌。

三、国内外联苯苄唑的发展现状

1、国内的研究进展

1988年由中国军事医学科学院合成[7],现有的联苯苄唑制剂主要是外用制剂,包括联苯苄唑乳膏剂、联苯苄唑片剂、联苯苄唑栓剂、联苯苄唑喷雾剂、联苯苄唑凝胶剂、联苯苄唑溶液剂、联苯苄唑涂膜剂和复方联苯苄唑栓剂、复方联苯苄唑溶液剂、复方联苯苄唑乳膏剂等。

我国最早于1990年出现关于联苯苄唑用于抑制皮肤真菌感染的研究报道。

联苯苄唑作为一种广谱抗真菌药，能通过多种途径抑制、杀灭真菌，具有高效的杀菌作用，临床时常制成乳膏、凝胶、溶液、栓剂等剂型使用，且在停止用后，联苯苄唑在组织内仍能维持高水平的药物浓度并维持相当长时间，并安全可靠，不产生耐药性，不良反应发生率低，故联苯苄唑因其独有的优势，现已被制成多种制剂，广泛用于真菌感染的治疗。

联苯苄唑与其他抗菌药联合治疗浅表性皮肤真菌感染，发挥协同作用，临床效果显著。

例如，1993年，韦峰杰首次应用黄连素与联苯苄唑霜联合治疗足癣，结果发现联合用药组治愈率达91.1％,明显高于单纯使用联苯苄唑治疗78.6％的治愈率[9]。

据《医药经济报》对全国l9个重点样品城市的抗真菌皮肤病外用药市场份额的统计，联苯苄唑所占的市场份额排行远少于酮康唑、咪康唑等同属咪唑类的抗真菌药[10]。

由此可见，联苯苄唑本身及其衍生物是非常值得专业相关人士进行研究，同时，联苯苄唑的药物联用方法也在不断丰富，联苯卡唑在临床上仍有进一步推广和发展的空间。

2、国外的研究进展

联苯苄唑（Bifonazole，商品名：

霉克、美克，Mycospor）是上世纪七十年代德国拜耳（Bayer）公司开发的一种不含卤素的咪唑类广谱抗真菌药物，1979年开始应用于临床[11]，具有抗菌谱广和抗菌作用力强的特点，备受关注，先后在世界各国被接受作为治疗药物。

而对于物质本身和他的衍生物以及将其与其他物质配成组合，达到更好的治疗效果的研究开发从未停止过。

例如对联苯苄唑的抗菌原理，各国就进行了大量的研究，其中美国Tafi等人采用DPPC脂质体模拟真菌细胞膜，通过电子自旋共振技术，观察联苯苄唑对DPPC流动性和渗透性的影响[12]。

结果发现，联苯苄唑能促进真菌细胞膜的液体化，增加膜的通透性和流动性，从而破坏膜的结构功能，起到杀灭真菌作用。

也有报道总结认为，联苯苄唑的抗菌机制是抑制真菌细胞膜的基本成分（麦角甾醇）的生物合成，通过双重抑制作用，使联苯苄唑显示了较其他咪唑类抗真菌药更大的抑制麦角甾醇合成的作用[7]。

日本学者应用1986年、1990年、1995年分离得到并贮存至今的红色毛癣菌、石膏样毛癣菌做了对联苯苄唑的敏感性实验。

结果发现，这3个年份的真菌对联苯苄唑的敏感性没有明显差异，也就是说都没有产生抗药性[5]。

德国拜耳药物研究中心生物统计学研究所总结的9406例79个不同的临床研究结果表明，联苯苄唑不同剂型在临床上的治疗效果存在一定差异，真菌学治愈率依病种而定[13]，且每位患者体质等因素的不同，所需用药种类也存在差异，所以开发更多类型的相关治疗药物成为一种需要，也是趋势。

四、实验设计

为研制联苯苄唑的衍生物，得到具有更好的活性的物质，现以联苯二甲酸为原料，选取适宜催化剂，进行研究，以求达到理想预期。

1、本次实验，设计路线。

2、物理性质

反应物：

（1）联苯二甲酸：

中文别称：

4,4'-联苯二甲酸；

英文名称：

[1,1'-Biphenyl]-4,4'-dicarboxylicacid；

分子式：

C14H10O4；分子量：

242.23；

风险术语：

R36/37/38；安全术语：

S26；S37/39；

毒性：

急性毒性，小鼠腹腔LD50：

500mg/kg；

用途：

重要的有机合成中间体，可用于制药、有机高分子材料及超分材料和液晶产品中具有广泛的应用。

（2）甲醇

中文同义词：

甲醇（无水；木醇；木粗；木精；无水甲醇；甲醇/光谱纯；工业甲醇等）；

英文名称：

Methanol；

分子式：

CH3OH；分子量：

32.04；

物态：

液体；颜色：

透明，无色；气味：

纯品清淡，类似乙醇，粗品刺激难闻；熔点：

-98°C；沸点：

64.5-64.7°C；折射率：

n20/D1.329；易溶于水；储存条件：

室温；

化学性质：

易燃，其蒸气与空气可形成爆炸性混合物；遇明火、高热能引起燃烧爆炸；与氧化剂接触发生化学反应或引起燃烧；在火场中，受热的容器有爆炸危险；能在较低处扩散到相当远的地方，遇明火会引着回燃；燃烧分解一氧化碳、二氧化碳；有剧毒。

3、合成方法列举与选取：

反应步骤一：

合成4,4’-联苯二甲酸二甲酯

参考文献资料，归纳以下方法：

方法1：

浓酸/甲醇，加热

方法2：

thionylchloride/methanol（氯化亚砜/甲醇法）

方法3：

TMSCI/methanol（三甲基氯硅烷/甲醇法）

方法4：

DCCcondensation（二环己基碳二亚胺脱水缩合法）

综合考虑产率、效率、成本、安全、操作等因素，选定方法2，即thionylchloride/methanol法，反应温度控制在50°C左右，反应式如下：

反应步骤二：

合成2,2’-二硝基-4,4’-联苯二甲酸二甲酯

参考文献资料，归纳如下：

可使芳烃硝化的试剂很多，最常用的：

硝酸及其盐、以及硝酸酯、硝酸鎓盐、氧化氮类等。

通常，硝化试剂的选择取决于硝化试剂及芳香族化合物的反应活性、硝化的区域选择性和一元硝化及多硝化的控制等因素。

另外，重氮盐、硼酸被硝基取代，苯胺氧化，也能合成芳香族硝基化合物。

现，从众多合成路线中，比较之下，初选以下几种方法：

方法1：

硝酸作为硝化剂（普通硝酸或是发烟硝酸）

方法2：

混酸/盐类：

（1）（普通/发烟）硝酸/硫酸；

（2）硝酸盐/硫酸，通常0°C；

（3）硝酸/酸酐（醋酐、三氟乙酸酐）；等

方法3：

硝酸酯作为硝化试剂

方法4：

NO2BF4，NO2PF6作为硝化试剂

方法5：

NaNO3/TMSCl/AlCl3作为硝化试剂

方法6：

2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-环己-2,5-二烯酮为硝化试剂

方法7：

硝基吡啶鎓盐作为硝化试剂

方法8：

氧化氮类作为硝化试剂

方法9：

金属催化的计量硝化反应

方法10：

生成硝基化合物类：

（1）重氮盐被硝基取代生成硝基化合物；

（2）硼酸被硝基取代生成硝基化合物；

（3）苯胺氧化生成硝基化合物；等

考虑产率、效率、成本、安全、操作等因素，选定方法2中的

（1），并对其进行微调，设定更详细操作要求，该反应为：

综上所述，本实验设计选取的路线为：

通过所设计的步骤，完成预期产物。

结　　论

通过对联苯苄唑相关信息的资料收集和文献综述，不难看出抗以联苯苄唑为主要成分的真菌类药物抗菌谱广，抗菌活性高，且它同时具有人们一直关注的高效低毒低副作用的优势特性，但事实证明其应用情况远不如其他同类产品，这种并不乐观的情形直接导致联苯苄唑衍生物的研究开发工作正逐渐成为的相关专业人士研究热点之一。

实验设计目的在于提高联苯苄唑的活性，研发其衍生物，根据查阅的文献资料，和已设计的路线，设计出实验，进行实验，对整个实验反应中的现象、数据进行观察、记录和处理，及时的作出总结。

在实验过程中，如出现设计预期以外的新产物，或是新现象，将对其如实地记录，整理后，查阅相关资料，分析总结其产生的原因，作出总结；如果本设计路线所产生的产物，未达到预期，严格查找原因，并探寻新的路线来达到预期效果或是获得更有价值的新物质，最后整理与总结。

通过对此次课题的完成过程，更近一步地理解了所修专业课中所学的内容，并对其进行应用。

将大量知识综合合理地运用到实践中，是对学习能力和动手能力的一种考验也是一种锻炼。

专业知识的掌握程度，对资料的搜集与理解运用能力，动手操作的实践能力，合理科学地安排时间的能力，遇事的处理能力，老师同学给予的指导与帮助等这些都是促成完成本次设计的有利因素。

这里，特别感谢孟令强老师给予的精心的指导。

此次设计中的所失所获，都是大学时期，乃至整个人生的宝贵财富，都值得加倍认真地对待。

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