阿加曲班合成工艺流程设计.docx
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阿加曲班合成工艺流程设计
合肥工业大学医学工程学院
项目设计作业
设计题目：
20t/a 阿加曲班的合成工艺流程设计
1、综述-----------------------------2
2、工作流程说明---------------------3
（1）、工艺流程框图---------------------------4
（2）、物料衡算-------------------------------5
（3）、设备类型与大小------------------------15
（4）、带控制点的工艺流程图------------------19
（5）、工艺优化说明--------------------------20
（6）、工艺流程与安全操作说明----------------21
（7）、三废排放及防治------------------------26
（8）、过程技术与 GMP 规范响应性-----------30
三、小结----------------------------32
1
一、综述
阿加曲班为白色、无臭的结晶或结晶性粉末，易溶于冰醋酸，微
溶于乙醇，不溶于丙酮、醋酸乙酯和乙醚。
阿加曲班由 R 和 S 构型
混合物组成，其比例约为 65∶35。
从乙醇结晶，熔点 188～191℃。
其一水合物：
C23H36N6O5S·H2O。
[141396-28-3]。
从含水乙醇结
晶，熔点 176-180℃。
[α]D27+76.1°（C=1，0.2mol/L 盐酸）。
阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择
性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑
制作用。
与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制
血凝块中的凝血酶。
本组的课程设计题目是：
20t/a 阿加曲班的合成工艺流程设计。
经过查阅相关的文献资料，本组确定的阿加曲班合成路线如下：
该阿加曲班-水合物合成路线共涉及五步反应、各步反应收率较高，
操作简单，工艺稳定，纯度较好，适合工业化生产。
2
二、工作流程说明
查阅相
关资料
确定设备类
型与大小
工艺路
线选择
工艺流
程框图
物料衡算、
绘制物料平
衡图
细化单
元操作
确定生产工艺流程、
绘制生产工艺流程示
意图
工艺流程与安全操作说明、三废排放及防治、过程技术与 GMP 规范响应
性
带控制点的工艺流程图
3
（1）工艺流程框图
4
（2）物料衡算
2.1 生产周期：
工序一二三四五六七八九十十一
时间3.5h4.5h2h20h3h17h0.5h6.5h1h12.5h1h
总时间 78h
具体工序时间说明：
工序一：
N-硝基-L-精氨酸、25%氢氧化钠水溶液、缚酸剂碳酸钠加入反应
釜并搅拌使其溶解，降温至-5~0℃，需 0.5h（包括开工前设备检查），将 3-甲
基喹啉-8-磺酰氯的四氢呋喃溶液滴加至反应釜中，需 0.5h，升温至 25~30℃，
继续搅拌两小时，将反应体系 PH 调为 2.7，合计 2.5h。
总时间 3.5h。
工序二：
浓缩，加甲醇，再次浓缩，总时间 4.5h。
工序三:
残余物过滤，滤饼用纯化水洗涤 3 次，计 1h,干燥得中间体 1，四
氢呋喃加入搅拌使其溶解，计 1h。
总时间 2h。
工序四：
中间体 1 的四氢呋喃溶液加入反应釜中，三氯氧化磷溶于四氢呋
喃缓慢滴入反应釜中，然后将（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的四氢呋喃溶
液加入反应釜中，半个小时滴加完毕，合计 1.5h，滴加三乙胺，升温至 0~5℃，
搅拌反应两小时，合计 3h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，
需时 1h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时 1h。
滤液进
行减压浓缩，计 2h，无水乙醇加入反应釜，25~30℃下搅拌至全溶，调 PH 至
9~10，计时 1h，室温下搅拌反应至原料点消失，计时 10h，反应液减压浓缩，
计时 2h，加入水，调 PH 为 9，计时 0.5h,总时间 20h。
工序五：
将上工序料液用乙酸乙酯萃取两次，计时 1.5h，调 PH 为 5，用四
氢呋喃萃取两次，计时 1.5h，总时间 3h。
工序六：
将上工序料液用饱和氯化钠洗涤两次，合并有机相，减压浓缩，
计时 3h，加入无水乙醇溶解，加入冰醋酸，钯碳，加入高温反应釜内，用氢气
置换，70~80℃反应十二小时，合计 14h，总时间 17h。
工序七：
将上工序反应液用硅藻土过滤,总时间 0.5h。
工序八：
滤液减压浓缩，计 2h，残余物中加三氯甲烷，调 PH 为 5~7，计
5
性
质
物
质
N
-硝基
-L-精
氨酸
3
-甲基
喹啉-
8-磺
酰氯
三
乙
胺
（
2R,4
R）-
4-甲
基-
2-哌
啶甲
酸乙
酯
四
氢
呋
喃
无
水
乙
醇
三
氯
甲
烷
乙
酸
乙
酯
三
氯
氧
化
磷
甲
醇
熔点
（℃）
257
158-
159
-114.8
闪点：
90.5
°C
-
108.
4
-
114.1
-63.5
-84
1.25
-98
沸点
（℃）
——
371.5
89.5
226.
1
65-
66
78.3
61.3
77
105.8
64.5-
64.7
分子
式
C6H13
N5O4
C10H8
ClNO2
S
C6H15N
C9H1
7NO2
C4H8
O
C2H6O
CHCl3
CH3CO
OC2H5
POCl3
CH3OH
相对
密度
1.659
1.424
0.7
0.96
9
0.89
0.79
1.50
0.902
1.645
0.791
8
摩尔
质量
219.1
985
241.6
9
101.19
171.
2368
72.1
1
46.06
8
119.3
9
88.11
153.3
3
32.04
0.5h,静置分层，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，计 1.5h,滤液在
40~50℃下减压浓缩计时 2h,总时间 6.5h。
工序九：
回流，总时间 1h。
工序十：
搅拌结晶，总时间 12.5h。
工序十一：
过滤干燥，总时间 1h。
2.2 生产过程中各物质的理化性质
6
（g.m
ol−1）
备注
室温
下保
存
闪点
178.5
℃
外观无
色油状
液体，
有强烈
氨臭
水
溶性微
溶于水，
溶于乙
醇、乙
醚、丙
酮等多
数有机
溶剂
闪点
90.5
℃
密
封
保
存
储存
于阴
凉、
通风
的库
房
在光
照下
遇空
气逐
渐被
氧化
生成
剧毒
的光
气，
故需
保存
在密
封的
棕色
瓶中。
无色
透明
液体，
易挥
发，
对空
气敏
感，
能吸
收水
分
无色
透明
的带
刺激
性臭
味的
液体
密封
保存
年目标产量
20t
生产余量
1.3t
年工作日
320d
批产量
35kg
批投料时差
12.5h
2.3 物料衡算
7
输入
输出
名称
质量
组分
名称
质量
组分
N-硝基-L-精
氨酸
84kg（361.8
9mol）
2.287%
中间体一
140kg（315.5
7mol）
3.812%
3-甲基喹啉-
8-磺酰氯
105kg（434.
268mol）
2.859%
3-甲基喹啉-
8-磺酰氯
17.5kg
0.476%
氢氧化钠溶
液
723.78L（92
2.81kg
25.124%
碳酸钠
57.540kg
1.567%
碳酸钠
54.663kg
1.487%
四氢呋喃
724L（644.36
kg）
17.533%
四氢呋喃
641.1382kg
17.45%
单元操作
投料
转移物料
浓缩
冷却结晶
干燥
抽滤
总计
损失
0.2%
0.1%
0.2%
0.3%
0.4%
0.2%
1.4%
2、物料平衡表
度为 99%，其他各中间体及原料的纯度为 95%。
依据工业生产实际各个单元操作中产生的损失如表格所示：
一：
中间体一的制备
产率 87.2%，投入精氨酸 315.57/87.2=361.89mol,质量 84kg，投入氢氧化
钠溶液 723.78L（922.81kg），碳酸钠 57.540kg，3-甲基喹啉-8-磺酰氯
434.268mol（105kg），四氢呋喃 724L（644.36kg），甲醇 977L（773.588kg），纯
化水 362*3L。
1、反应方程式
甲醇
977L（773.5
88kg）
21.045%
甲醇
768.173kg
20.909%
纯化水
三次投入量
362*3L（108
6kg）
29.567%
水
1949.7kg
53.0569%
副产物及杂
质
31.5kg
0.8576%
损失
70.4279kg
1.906%
总计
3673.298kg
100%
总计
3673.298kg
100%
输入
输出
名称
质量
组分
名称
质量
组分
中间体一
140kg（315.57
mol）
2.656%
中间体二
178kg（259.4
mol）
3.377%
（2R,4R）-
4-甲基-2-哌
67.452kg（394
.46mol）
1.2796%
（2R,4R）-
4-甲基-2-哌
13.49kg
0.2559%
二：
由中间体一合成中间体二
产率 82.2%，需中间体一 259.4/82.2%=315.57mol,质量 315.57*422/
0.95=140kg,需四氢呋喃 1959L（1743.51kg）,需三氯氧化磷 78kg,需（2R,4R）
-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯 315.57*0.1/0.08=394.46mol（67.452kg），需三乙胺
94.67kg，需饱和食盐水 2367L（3148kg）分两次投入。
1、反应方程式
（2R,4R）-4-甲基-2-哌
啶甲酸乙酯
9
啶甲酸乙酯
啶甲酸乙酯
四氢呋喃
1959L（1743
.51kg）
33.068%
四氢呋喃
1728.67kg
32.796%
三氯氧化磷
78kg
1.48%
三氯氧化磷
29.529kg
0.5597%
饱和食盐水
2367L（3148
kg）
59.734%
饱和食盐水
3138.556kg
59.53%
三乙胺
94.67kg
1.796%
副产物及杂
质
110.632kg
2.099%
损失
72.761kg
1.38%
总计
5271.632kg
100%
总计
5271.632kg
100%
输入
输出
名称
质量
组分
名称
质量
组分
三：
由中间体二合成中间体三
产率为 75.4%，中间体二的物质的量 195.6/75.4%=259.4mol，质量
259.4*570/0.95=178kg.需无水乙醇 1297L（1024.63kg），需水 217L（217kg），乙
酸乙酯 434L（348.068kg），四氢呋喃 872L（776.08kg），饱和氯化钠
436L（579.88kg）,假设加入氢氧化钠 600mol（2.4kg）.
1、反应方程式
氢氧化
钠
10
中间体二
178kg（259.4mol）
5.694%
中间体三
113kg（159.6
mol）
3.61%
无水乙醇
1024.63kg（1297
L）
32.778%
副产物及杂质
65.646kg
2.1%
氢氧化钠
2.4kg（600mol）
0.076%
无水乙醇
1021.556kg
32.68%
乙酸乙酯
348.068kg（434L）
11.13%
乙酸乙酯
347.024kg
11.1%
水
217kg（217L）
6.94%
四氢呋喃
771.423kg
24.664%
四氢呋喃
776.08kg（873L）
24.82%
水
214.83kg
6.87%
饱和氯化
钠溶液
579.88kg（436L）
18.55%
氯化钠溶液
576.9806kg
18.457%
氢氧化钠
1.36kg
0.0435%
损失
14.2384kg
0.455%
总计
3126.058kg
100
%
总计
3126.05
8kg
100%
输入
输出
名称
重量
组成
名称
重量
组成
2、物料平衡表
四：
由中间体三合成中间体四，产率 49.8%。
中间体三物质的量
97.4/49.8%=195.6mol，质量 195.6*553/95%=113.86kg，需无水乙醇
1485L（1173kg）,需三氯甲烷 435L（652.5kg）,假设反应釜中冲入
400mol（0.8kg）氢气。
1、反应方程式：
氢气
中间体 3
113.86kg（
195.6mol）
5.86%
中间体 4
53kg（97.4mol）
2.73%
副产物及
杂质
61.26kg
3.16%
氢气
0.8kg（400m
ol）
0.04%
氢气
0.4kg（200mol
）
0.02%
三氯甲烷
435L（652.5
kg）
33.63%
三氯甲烷
647.9325kg
33.40%
无水乙醇
1485L（117
3kg）
60.46%
无水乙醇
1164.789kg
60%
损失
12.7785kg
0.65%
总计
1940.16kg
100%
总计
1940.16kg
100%
输入
输出
名称
质量
组分
名称
质量
组分
五：
由中间体四精制得阿加曲班，实验室产率为 71%，实际工业产率为
70%。
则批产量 35kg 阿加曲班原料药中含纯阿加曲班
35*99%=34.65kg（68.2mol）。
中间体四物质的量为 68.2/70%=97.4mol，质量
97.4*508/95%=53kg。
由计算得，需纯化水 2061L。
1、反应方程式：
2、物料平衡表：
12
粗阿加曲班
53kg（97.4mol）
2.5%
精制阿加曲班
35kg
1.656%
纯化水
2061kg（2061L
）
97.5%
水
2000kg
94.61%
杂质
18kg
2.89%
损失
61kg
2.89%
总计
2114kg
100%
总计
2114kg
100%
2.4 物料平衡图
13
14
部件名称
罐内
夹套
填料密封
机械密封
设计压力（Mpa）
0.2
0.4
0.6
设计温度（℃）
200
200
200
工作温度（℃）
0—180
高电压实验（KV）
20
瓷层厚度（mm）
0.8—2.0
耐温差急变性
（℃）
冷冲击 110 热冲击 120
氢氧化钠
723.78L
四氢呋喃
724L
（三）确定设备类型及大小
（1）工序一（缩合）
加入物料：
有效容积 VR1 = 1400L
填充系数η = 0.75
VT1 =
1400
0.75
= 1866L
（2）工序二（减压浓缩）
上一步反应液1400L
15
参数
加热
釜容
积
（L）
夹套
压力
（Mpa）
蒸发
能力
（kg/
h
加热
面积
（㎡）
冷凝
面积
（㎡）
冷却
面积
（㎡）
受液
槽容
积
（L）
耗能
（kg/
h）
真空
度
（Mpa
）
ZN-
2000
2000
<0.09
350
5.5
14
3
18500
0
403
-0.09
标准
型号
过滤
面积
（㎡）
内直
径
（mm）
公称
容积
（L）
简体
高度
（mm）
滤饼
高度
（mm）
浆叶
提升
高度
（mm）
搅拌
电机
功率
（KW）
设备
净重
（Kg）
设备
总高
（mm）
1200
1.0
1200
1280
1000
250
350
7.5
4147
3835
四氢呋喃（总体积）
1959L
三乙胺
135L
饱和食盐水
2367L
V'R2 = 1450L
有效容积 VR2 = 1400L
填充系数η = 0.75
VT2 =
1400
0.75
= 1866L
（3）工序三（过滤洗涤干燥）
选型：
洗涤过滤干燥一体机，日过滤量约 1300L，工作量较小可以选用过
（4）工序四（缩合+水解）
①缩合
16
公称容
量（L）
实际容
量（L）
电热功
率
（kw）
简体直
径
（mm）
外盘管
传热面
积
（m³）
内盘管
传热面
积
（m³）
结构类
型
电机功
率
（kw）
搅拌速
度
（n/mi
n）
6000
6600
非电加
热
1800
10.323
8.7
闭式
15
0~160
型号
塔身规格
塔身材质
有效高度
CQ-Z150-S
Ф1500mm
不锈钢
1500mm/2000mm
V ' R3 = 4437
有效容积4400L
填充系数η = 0.75
VT 3 = 4400 ÷ 0.75 = 5867L
②酯水解
加入无水乙醇1297L
两步反应在一个反应釜里进行，因此满足最大工作量的需求即可，又反应
过程中加入氢氧化钠调节 pH，且涉及到温度切换，所以我们选用耐碱且易于温
（5）工序五（萃取）
选型：
一台逐级逆流筛板塔，基本原理是轻、重相在每块塔板上错流流动，
结构简单，萃取效率高，满足我们工艺上需要快速分离的要求，是常用的液-液
（6）工序六（氢化还原—高温高压）
无水乙醇（反应釜中加入的最大
液体体积）1485L
17
容积
内径/
内高
盘管传
热面积
㎡
设计压
力 Mpa
工作温
度 ℃
加热方
式
夹套工
作压力
搅拌转
速
r/min
电机功
率 kw
3000L
1300/3
050
5—8
2.5-10
-
40～+4
50℃
夹套蒸
汽
0.1-
1.6
0～500
r/min
11/15
V'R1 = 1485L
有效容积 VR1 = 1400L
填充系数η = 0.6
VT1 =
1400
0.6
= 2333L
（7）工序七
选型：
硅藻土过滤机其参数如下；
根据我们的工作需求（约 2t），我们选用面积为 0.25㎡,筒体直径为
ф300mm 的过滤机。
（8）工序八（静置分层+减压浓缩）
加入液体总体积520L
V ' R6 = 520L
VR6 = 500L
填充系数η = 0.75
VT6 = 667L
由于反应釜中加入三氯甲烷，所以我们选用氟树脂静电图层的公称容积为
18
公称容
积
（L）
实际容
积
（L）
内锅尺
寸（mm）
外锅尺
寸（mm）
减速机型
号
电机功率
kw
搅拌速度
n/min
1000L
1215L
1200
1400
B3
5.5
60-80
规格 L
内筒直径
фmm
夹套直径
фmm
保湿层
фmm
电动机动率
KW
搅拌转速
2500
1400
1500
1700
7.5
90-120
（9）工序九（回流）
加入纯化水体积2061L
选型：
一台容量为 2500L 的回流釜，冷凝装置为列管式冷凝器。
（10）工序十（结晶）
（11）工序十一（过滤干燥）
选用和工序三一样的洗涤过滤干燥机
说明：
对于逐级逆流筛板塔的选择，主要有以下几个方面的原因：
1.逐
级逆流筛板塔耗能较少，相比于离心萃取设备有较高的经济效益。
2.逐级逆流
筛板塔虽然在一次处理量上少去离心萃取设备，但是此工艺一次所需萃取量较
少，能够符合萃取要求。
3.逐级逆流筛板塔运用于第三步的酯水解反应后的萃
取分离，对于分离效果有较高的要求，而逐级逆流筛板塔分析其内部结构可知：
重液在重力以及筛板的作用下，会分散成小液滴，易于轻液萃取剂与之接触，
大幅度的提高萃取效果。
（四）带控制点的工艺流程图
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（五）工艺优化说明
1、生产甘特图
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由甘特图可以看出，我们在工序四和工序六会存在物料积存的情况，所以在这
两步中我们都安排了两台反应釜。
2、工艺优化
①在实验室合成中，工序四和工序六中分别有 8h 和 12h 的无水硫酸钠干燥过程，
据分析，实验室中进行干燥是为了提高产率，但在后续的工序中又加入了水，
所以我们认为在工业生产上不必进行此步骤，这样我们就节省了 20h 的生产时
间，大大缩短的生产周期。
②我们每隔 12.5h 投一批料，为设备的清洗维修留足了时间
③采用部分步骤双台设备的设计，使批产量减少，一方面我们可以选用较小的
设备，容易生产操作，降低能耗，另一方面也可以使每步反应条件更接近实验
室条件，提高产率和产品质量。
另反应中中有温度的变化，较小的设备也可以
更快的调节温度。
④我们生产的阿加曲班合成步骤较多，为了减少设备，缩小生产车间面积及降
低能耗，我们把在多个步骤合并在一台反应釜里进行，如工序四进行缩合和水
解两步反应，工序六进行浓缩和氢化还
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