第五章 临床药物代谢动力学与药物相互作用.pptx

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第五章临床药物代谢动力学与药物相互作用,三联疗法,治疗Hp杆菌的消化性溃疡,奥美拉唑,阿莫西林,克拉霉素,CYP2C19抑制剂,CYP2C19底物,拜斯亭事件,西立伐他汀+吉非罗齐横纹肌溶解反应,不良反应发生率（%）,联合用药数（种）2-56-1011-1516-20,4102854,联合用药种类数量和药物不良反应发生率,本章主要内容,掌握：

药物相互作用、药代动力学的相互作用、药物代谢性相互作用的概念；掌握：

药物在吸收、分布、代谢、排泄过程中可能产生哪些相互作用；熟悉：

常见的药物相互作用及其机制；了解：

药物相互作用的预测。

定义：

是指几种药物同时或前后序贯应用时药物原有的理化性质、机体对药物的作用（药物代谢动力学）、或药物对机体的作用（药效学）发生改变的现象。

药物相互作用（DrugInteraction）,加强：

疗效提高，毒性也可加大减弱：

毒性减轻，疗效也可降低理想：

疗效提高，同时毒性减轻避免：

毒性加大，而疗效降低,药物相互作用的结果,1、体外药物相互作用2、药效学的药物相互作用3、药代动力学的药物相互作用,药物相互作用的方式,体外药物相互作用,定义：

是指药物进入机体之前，由于制剂配伍不合理而发生的物理或化学反应，导致药物作用的改变，即物理化学性相互作用。

本类反应多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。

药物配伍禁忌静脉输液中加入药物，药物相互作用可产生沉淀、变色和浑浊等反应，使药效降低，注入血管内就能引起意外，应力求避免发生。

药物与容器的相互作用，吸附/溶解/分解。

固体制剂成分中所用赋形剂不同。

药物的释放，生物利用度。

体外药物相互作用,药效学的药物相互作用,定义：

是指两种药物合用时，一种药物通过影响药物与受体的作用、药效之间的直接对抗、改变内环境、增加或加重其毒副作用等不同因素，从而改变另一种药物的药理活性。

相加作用（addition）剂量相加效应相加协同作用（synergism）,增强作用（potentiation）,阻断作用（antagonism）,根据药物效应的变化，分为4种类型：

1+1=2,1+120+111+11,药效学相互作用的类型,药代动力学的相互作用,定义：

是指同时或序贯应用两种或两种以上药物时，一种或几种药物影响了另一种或几种药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而影响另一种药物的的血药浓度，进而改变其起效时间、作用强度或药效维持时间等，但其药理效应的类型不改变。

PK相互作用结果：

药物血浆浓度的改变。

PK相互作用环节：

吸收分布代谢排泄,药代动力学的相互作用,药代动力学的相互作用,单向相互作用（unidirectionalinteraction）：

药物A与药物B联合应用，A使B的吸收、分布、代谢和排泄产生变化，而B则对A无作用。

AB（或）双向相互作用（bidirectionalinteraction）：

当A作用于B的同时，B也对A有作用。

A（或）B（或）,药代动力学相互作用的方向性,第一节药物吸收过程的相互作用,一、直接理化作用

（一）形成螯合物

（二）吸附（三）灭活,氟喹诺酮类,四环素类,含多价阳离子药物含Ca2+、Mg2+、Al3+抗酸药物Fe2+制剂补钙制品Bi3+,形成络合物或鳌合物临床应避免抗生素与该类药物同时服用，必须合用时，服药时间应间隔小时,

（一）形成螯合物,

（一）形成螯合物,例如：

四环素类、喹诺酮类铁、镁、铝等离子双膦酸盐类钙剂消胆胺酸性分子考来烯胺洋地黄毒苷、甲状腺素等,四环素类+二，三价金属离子,难溶解络合物,四环素,四环素,铁剂对四环素胃肠道吸收的影响,

（一）形成螯合物,吸附剂（如：

活性炭、蒙脱石、氢氧化铝、铝碳酸镁、三硅酸镁、白陶土等）可以使一些与其同服用的药物吸收减少。

例如：

对氨基水杨酸片+利福平利福平（对氨基水杨酸片剂中的辅料皂土吸附利福平）,

（二）吸附,抗菌药物+口服微生态调节剂例如：

氟喹诺酮、四环素类、头孢类药物使双歧杆菌失活,（三）灭活,某患儿腹泻，处方：

妈咪爱+欣西林+思密达,+,？

一起合用是否合理？

为什么？

+,（三）灭活,第一节药物吸收过程的相互作用,二、间接作用

（一）影响胃液pH

（二）影响胃肠蠕动（三）诱导/抑制肠壁转运体,通过影响药物的溶解度和解离度进而影响药物的吸收溶解度：

抗真菌药酮康唑和伊曲康唑等解离度：

弱酸性药物、弱碱性药物使胃肠道pH升高的药物：

碱性药物、抗胆碱药、抗酸药、H2受体阻滞药以及质子泵抑制剂等,

（一）影响胃液pH,药物吸收主要形式：

被动扩散影响因素：

脂溶性越高、解离度越小，越易吸收。

例：

0.5g阿斯匹林碳酸氢钠解离度增加，吸收减少（但溶解增加，有助吸收）,制酸剂、抗胆碱药、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂等，均可减少酸性药物吸收,pH,性质酸性药物碱性药物,酸性,解离度,脂溶性,碱性,扩散力（吸收）解离度,脂溶性,扩散力,表pH对解离度的重要影响,

（一）影响胃液pH,四环素,四环素碳酸氢钠四环素给药时间（hr）碳酸氢钠对四环素吸收的影响pH升高,四环素溶解度下降pH2-3pH5-6四环素溶解度下降到1/100,

（一）影响胃液pH,药物吸收主要部位：

小肠上部影响因素：

胃排空、肠蠕动速率药物效应：

胃肠动力药药物起效快；可能吸收减少如“甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙比利”等，使其它药物在胃肠内停留时间缩短抗胆碱药药物起效慢；可能吸收增加如“丙胺太林”old，“匹维溴铵”new延缓胃排空、延长药物在肠道吸收时间，产生增效作用,

（二）影响胃肠蠕动,抗胆碱药丙胺太林（普鲁本辛）延缓胃排空，使对乙酰氨基酚的吸收减慢,

（二）影响胃肠蠕动,介导药物吸收的转运体：

有机阴离子转运多肽（OATP）二肽转运体1（PepT1）多药耐药相关蛋白1（MRP1）介导药物排泌的转运体：

P-糖蛋白（P-gp）多药耐药相关蛋白2（MRP2）乳腺癌耐药蛋白（BCRP）,（三）诱导/抑制肠壁转运体（transporter）,主要转运蛋白,P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）,P-gp是由多药耐药蛋白1（Multidrugresistance1,MDR1）基因编码的能量（ATP）依赖性膜蛋白,可发挥外排泵作用,将细胞内的化合物逆浓度梯度转运至胞外。

P-gp在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障（BBB）、血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位均有表达。

限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内,限制肠腔内药物摄入肠细胞,将肝细胞、肾小管细胞、肠上皮细胞中药物排至近腔隙，从而加快药物从这些组织部位的消除,P-gp分子上有多个药物结合位点,故其底物范围非常广泛。

由于P-gp底物和分布的广泛性，在合用药物时，可能发生竞争性或非竞争性的药物相互作用，影响药动学过程，引起临床疗效的改变或产生毒性。

P-gp的功能,具有代表性的P-糖蛋白底物,P-gp诱导的药物相互作用,通过对P-gp诱导的药物相互作用常导致被诱导药物的清除率增加及生物利用度减少，血药浓度降低，从而使治疗效果减弱。

研究表明,地高辛（1mgpo）,地高辛（1mgpo）+利福平,环孢素,环孢素+利福平,Cmax:

5.4g/L;AUC:

55Cmaxg:

2h./6Lg/L;AUC:

38gh/LCl:

0.3l0/hKg;F%:

27%Cl:

0.42l/hKg;F%:

10%,P-gp抑制的药物相互作用,通过对P-gp抑制的药物相互作用常导致被抑制药物的清除率减少及生物利用度增加，从而使其疗效作用增强，甚至导致毒性反应研究表明：

合用导致,地高辛血药浓度上升40%,维拉帕米,地高辛,160mg/天,240mg/天,合用导致,地高辛血药浓度上升60%,+,血中依托泊苷浓度g/ml,奎尼丁1mg,奎尼丁2mg,奎尼丁0mg,奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响P-gp的抑制剂主要有：

奎尼丁、硝苯地平、胺碘酮和伊曲康唑等，与地高辛合用时，使地高辛浓度增加50300%,P-gp抑制的药物相互作用,第二节药物分布过程的相互作用,一、血浆蛋白结合与替代作用

（一）药物与血浆蛋白结合游离型（可自由分布、起效，可被代谢、排泄）,药物,可逆,结合型（无活性储库）酸性、中性药物+白蛋白（humanserumalbumin，HAS）60%碱性药物+1-酸性糖蛋白（-acidglycoprotein，AGP）1脂蛋白,

（一）药物与血浆蛋白结合,结合型药物的特性：

不呈现药理活性；不能通过血脑屏障；不被肝脏代谢灭活；不被肾排泄,游离型药物,血浆蛋白,结合型药物,一种药物造成另一种药物与血浆蛋白结合下降称为替代作用。

竞争蛋白结合部位：

竞争D1+D2+PD1-P+D2-P当设D1的蛋白结合力D2时：

置换D2-P+D1D1-P+D2,

（二）替代作用（displacement）,

（二）替代作用（displacement）,一种药物造成另一种药物与血浆蛋白结合下降称为替代作用。

D1药-蛋白,D1药+蛋白+D2药D2药-蛋白+D1药,D1药蛋白结合率高；D2药必须占据大多数蛋白结合位点,

（二）替代作用（displacement）,

（二）替代作用（displacement）临床意义：

D2具备以下特性：

蛋白结合率高、分布容积小量效曲线斜度大起效快产生结果：

D2游离型药物浓度增加，疗效增强、同时毒性也可能增加,药物在蛋白结合部位的置换作用,

（二）替代作用（displacement）,竞争组织蛋白结合位点奎尼丁与地高辛合用改变药物的组织分布量利多卡因与去甲肾上腺素合用,第二节药物分布过程的相互作用二、改变脑内分布的相互作用血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）：

其中含有外排作用的转运体，如：

P-gp、MRP、OATP等，药物（底物）与这类转运体的抑制剂、诱导剂合用时影响药物在脑内的分布尼莫地平+环孢素增强保护作用,第三节药物代谢性相互作用药物代谢性相互作用（metabolicdruginteraction）概念：

是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节发生相互作用，结果使疗效增强甚至产生不良反应，或疗效减弱甚至治疗失败。

第三节药物代谢性相互作用一、介导药物代谢性相互作用的酶CYP450（cytochromeP450）葡糖醛酰转移酶（UGT）黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，XTO）单胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）肠道菌丛酶,P450酶及其分类,P450组成：

血红素蛋白（即P450），黄素蛋白（NAPH-细胞色素C还原酶）磷脂（磷脂酰胆碱）P450酶系复杂组成由基因多样性控制，称P450基因超家族，至少有12个亚族。

这种遗传多态性是引起种族间对同一底物代谢力不同的原因。

P450根据其氨基酸序列的统一命名,此法能反应其种族间基因超家族内的进化关系。

氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family），以CYP（CytochromeP450之缩写）后标一数字，如CYP2。

氨基酸同源性大于55%者为同一亚族（subfamily），在家族后加一大写字母，如CYP2D。

每一亚族中的单个P450酶，则在后面再加一数字，如CYP2D6。

在人体主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族，见表1。

表1人体P450家族及亚族,细胞色素P-450（CYPs）,肾,肝,肠,毒性产物,底物,活性产物,清除,新活性,毒性,失活,原活性,抑制剂,生物化学屏障,CYPs,诱导剂,单个P450在药物代谢中的份量,在药物代谢中，最重要的是CYP3A4，约占全部药物的50%CYP2D6约占30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6约占2%CYP2C19约占2%,CYP3A,CYP2C,CYP2D6,CYP2E1,CYP1A,RelativeImportanceofP450sinDrugMetabolism,?

CYP1A2,CYP2C,CYP2E1,CYP3A,CYP2D6,Relat