降血脂综述.docx

降血脂综述.docx

《降血脂综述.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《降血脂综述.docx（8页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

降血脂综述

降血脂综述

LT

降血脂药物的研究进展

摘要：

以胆固醇和甘油三酯水平过高或伴有血清高密度脂蛋白胆固醇水平过低为特征的高脂血症是引起动脉硬化进而导致冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因，因而开发有效的降血脂药物已成为全球关注的课题。

本文从抑制胆固醇的吸收、体内合成及促进胆固醇与甘油三酯的体内代谢的角度出发，介绍了近年来化学合成和天然来源的降血脂药物。

关键词：

降血脂药物；他汀类药物；贝特类药物；降血脂中草药

中图分类号：

文献标识码：

A文章编号：

1001-0971（2004）

全球每年有1200～1600万人死于心血管病和脑中风，高脂血症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。

2002年，降血脂药物阿托伐他汀（商品名lipitor）以近80亿美元的年销售额列为当年世界最畅销药榜首。

因此，研究和发展新型降血脂药物具有重大的社会效益和经济效益。

高脂血症主要是指血清总胆固醇（TC）或甘油三酯（TG）水平过高和（或）血清高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）水平过低。

胆固醇水平异常是心脑血管疾病发生及死亡的主要原因，积极治疗可挽救生命。

已有多项临床试验表明，即使未有明确冠心病（CHD）指征的病人，降低胆固醇水平亦有助于减少心脑血管疾病的发生；近年来，国内外一些研究指出TG也可能是一独立的高脂血症危险因子[1]，鉴于此，美国国立卫生研究院心肺血液研究所（NHLBI）关于成人治疗专门小组（ATP）报告Ⅲ中将血清TG正常水平由小于2000mg·L-1调整为小于1500mg·L-1。

降血脂药物又称血脂调节药，指一类可以调整脂质代谢的药物，能够降低过高的血清TC或TG和（或）升高过低的血清HDL-C以改善血脂状况。

降血脂药物按功效可分为主要降TC兼降TG和主要降TG兼降TC二大类，也有少数药物选择性地降低TC或TG；按来源及化学结构特点，可将降血脂药物分为微生物来源（生物类）、合成或半合成来源（化学类）及具有降血脂作用的中草药类。

由于化学与生物类降脂药关系密切，如羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂最初是从霉菌培养液中提取制得，因此可同归于化学类降血脂药物；虽然有一些中草药降血脂的作用机制与化学药类相同，但大部分具有降血脂功效的中草药的有效成分或作用机制不清楚。

1化学类降血脂药物

胆固醇与TG水平过高是高脂血症引起动脉粥样硬化的主要原因。

胆固醇来源于食物及体内生化合成，后者占全部胆固醇来源的70%～80%。

据此，降TC药按照疗效及机制可分为阻止胆固醇吸收（包括重吸收）、抑制体内过多的胆固醇合成及促进胆固醇代谢等三类药物，这些药物使TC降低的同时反馈刺激细胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受体表达及增强受体活性以加速LDL分解。

而高水平的LDL-C一直被视为CHD的独立危险因子，当LDL-C水平大于或等于1600mg·L-1时，LDL-C更被美国国家胆固醇教育计划（NCEP）的APTⅠ,Ⅱ及Ⅲ视为CHD的高危因素。

血浆中的TG主要源于乳糜微粒（CM）及极低密度脂蛋白（VLDL），TG在两者中的含量分别达90%～95%及60%～65%。

因此,血浆TG浓度升高实际上是反映了CM和（或）VLDL浓度升高，降低TG可有效改善血脂状况。

大部分降TG药物主要降TG兼降TC。

HDL是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。

流行病学调查表明,HDL-C小于350mg·L-1时的冠心病危险性为HDL-C大于650mg·L-1时的8倍，HDL-C每增加10mg·L-1患冠心病的危险性则下降2%-3%。

此外，抗氧化剂可对抗自由基对LDL进行的氧化修饰而抑制动脉粥样硬化的形成和发展；二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等长链多不饱和脂肪酸（PUFA）改变体内脂肪酸代谢，可使血浆TG及VLDL明显下降，同时降低TC和LDL-C，并略微升高HDL。

降血脂药物的作用机制可能是上述其中的一种，也可能同一药物有多种降血脂机制，也有一些药物作用机制不清楚。

1.1阻止胆固醇吸收的药物

这类药物主要是树脂类胆酸螯合剂，其共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收、促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。

因此，该类药对家族性高脂血症（FH）及任何类型的高TG血症无效，对TC和TG都升高的混合型高脂血症，须与其他类型的降血脂药物合用才能奏效。

对妊娠高血脂患者，树脂类药物是惟一安全的降脂药物。

临床应用较多的为阴离子碱性树脂，如考来烯胺（cholestyramine）、考来替泊（colestipol）和地维烯胺（divistyramine）。

由于此类药物的胃肠道反应及使用不便，故临床应用较少。

Genzyme公司2000年9月在美国上市的colesevelam（商品名WelChol™）是一类新的胆酸螯合剂，目前该药已向欧盟申请上市用于治疗原发性高胆固醇血症。

不能耐受他汀类药物的病人可以单独使用colesevelam或与小剂量的他汀类药物合用，colesevelam与他汀类药物合用已获FDA批准。

在多中心Ⅲ期临床试验中，colesevelam降LDL-C作用呈剂量依赖性相关：

每日2.4，3.0，3.8和4.5g的colesevelam降LDL-C水平分别为9%，12%，16%和20%，且每日一次3.8g与每日三次1.9g的疗效相当。

3.8g的colesevelam与10mg的辛伐他汀合用降LDL-C达42%,而相同剂量的colesevelam和辛伐他汀仅分别降低16%及26%,此外，colesevelam具有一定的升高HDL-C作用。

colesevelam的显著优点是不分布全身，因此无其他类降脂药常见的全身副作用，虽有实验表明它能轻微升高TG水平，但与安慰剂组相比，此种升高无显著性。

在临床试验中，colesevelam与其他药之间的交叉反应也很小[2]。

胆固醇和防治动脉硬化药物的一个好的靶酶。

从20世纪80年代后期已开始从微生物代谢产物中筛选ACAT抑制剂，其研究主要集中在日本，产生菌有青霉、烟曲霉、粘帚霉、镰孢霉等。

预计于2003年上市的阿伐麦布（avasimibe）是辉瑞公司开发用于治疗早期动脉粥样硬化的ACAT抑制剂，在涉及超过1300名高血脂患者为期1年多的Ⅲ期临床试验中，阿伐麦布耐受性良好。

辉瑞公司在其WO9716184专利中提及阿伐麦布与他汀类药物如阿托伐他汀合用以降低血浆中的胆固醇水平。

目前，有关阿伐麦布临床疗效及副作用方面的报道较少。

近年来，随着胆固醇代谢酶抑制剂的应用及分子生物学的飞速发展，新的酶抑制剂筛选工作更加重视胆固醇生物合成的其他非关键酶及ACAT抑制剂的研究，目前该领域研究相当活跃，可望有新的降血脂药物用于临床。

1.3升HDL类药物

由于很多降血脂药物都兼有升HDL的作用，因此，此类药物主要指以升高HDL为主的降血脂药物。

HDL的抗动脉粥样硬化作用可能是由于它能将周围组织包括动脉壁内的胆固醇转运到肝脏进行代谢有关。

最近发现指出,HDL还具有抗LDL氧化,修复损伤内皮细胞及稳定前列环素的活性。

因此，保持较高水平的HDL可有效地改善血脂状况。

最近有报道指出，胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂JJT-705可剂量依赖性地增加HDL-C浓度达34%，同时它可有效改善健康个体的TC/HDL-C比值，并且副作用轻微[11]。

2003年9月美国心脏学杂志报道了一种新的降血脂药物gemcabene,它的作用机制目前还不清楚，低剂量时gemcabene可安全地升高低HDL－C患者的HDL－C水平，同时降低LDL－C及TG水平，较高剂量的gemcabene可显著降低LDL－C水平[12]。

1.4降TG类药物

1.4.1贝特类（苯氧酸类）

贝特类降脂药物是一类人工合成的过氧化物酶体增生激活受体α（PPARα）的配体，能够有效地延缓动脉粥样硬化的发展进程。

贝特类仍然是目前降TG的最有效的首选药物，同时，它也具有很强的升高HDL-C作用。

贝特类药物通过激活PPARα诱导脂蛋白酯酶表达，促进VLDL、CM、中间密度脂蛋白（IDL）等富含TG的脂蛋白颗粒中的TG水解；诱导肝脏特异性脂肪酸转运蛋白和乙酰辅酶A合成酶表达，促进肝脏摄取脂肪酸、抑制肝脏合成TG，及诱导肝细胞ApoAⅠ和ApoAⅡ基因的表达,增加HDL合成及促进胆固醇逆转运等。

近年来，由于新的强效低毒贝特类药如吉非贝齐（gemfibrozil）、苯扎贝特（bezafibrate）、非诺贝特（fenofibrate）等调脂药物副作用明显减少及其新剂型的不断问世，贝特类调脂药物逐渐重新被临床重视。

80年代上市的非诺贝特自90年代陆续出现了缓释、控释新剂型，其后微粉化（micronized）的非诺贝特开始上市。

微粉化的非诺贝特遇水快速分散，较普通制剂增加了溶出速率和生物利用度，以低剂量获得等价的血药浓度。

目前，具有超级生物利用度（suprabioavailable）的非诺贝特包衣新制剂已在临床应用，非诺贝特包衣的54和160mg与微粉胶囊的67和200mg的作用分别相当，进一步降低了药物副作用及经济成本[13]。

SkyePharma公司开发的微粒IDD-P非诺贝特新型制剂也已完成Ⅰ期临床试验，其生物利用度高于对照组50%。

然而，目前应用的贝特类药物并非不同的PPAR特异性配体，因此，制造更加有效的PPAR亚型特异性配体或激动剂的“超贝特类药物”将具备更强的特异性，副作用将更小，临床应用指征也将更为广泛，在研的此类药物有PPAR的α，γ及δ激动剂[14]。

1.4.2烟酸类

烟酸类降脂药属B族维生素，包括烟酸及其衍生物。

当超过维生素作用的剂量时，烟酸类可有明显的调节血脂的作用。

烟酸类降脂药是一类广谱调血脂药，对多种高脂血症有效，尤其适用于降低TG的同时升高HDL-C，且可促使LDL颗粒转化为无致动脉粥样硬化的A表现型[15]。

此外，烟酸类还是目前最有效的降低脂蛋白（a）[Lp（a）]、升高HDL-C的药物。

临床常用的烟酸缓释胶囊作用平缓，可降低普通制剂的副作用。

1.5降血脂药物的联合使用

对于绝大多数高LDL患者而言，他汀类是一线降低LDL药物，然而，对于混合型高脂血症或对他汀类治疗无效的高LDL患者，临床推荐合用降血脂药物[16]。

尽管有文献报道他汀类与贝特类药物合用对严重或顽固性混合型高脂血症患者取得了显著的疗效，然而鉴于他汀类与贝特类降血脂药物合用时可显著增加肌病和横纹肌溶解的概率，其发生机制可能与贝特类药物降低了肝脏从门脉系统摄取他汀的能力，导致循环血中他汀类药物浓度升高，增加了药物对横纹肌的毒性作用。

鉴于此，烟酸与他汀类药物合用可能是更好的选择。

2002年1月于美国首次上市的nicostatin（烟酸加洛伐他汀）是Kos公司开发的一种复合降血脂产品，其不同于任何其他单一的降血脂药物，结合了他汀类药物优异的降LDL、烟酸较强的升HDL及两者都能够降低TG的双重优势，可显著改善总的脂肪状况。

在对nicostatin开展的涉及超过800名患者为期52周的多中心开放Ⅲ期试验结果显示，烟酸与洛伐他汀合用时作用是相加的，结果HDL升高40%，LDL降低50%，TG降低40%；总体耐受性良好，主要不良反应是面红[17]。

胆固醇吸收抑制剂与他汀类降脂药合用可达到对胆固醇的体外吸收和体内合成的双重抑制作用，大量试验表明，colesevelam和ezetimibe与他汀类药物合用具有相加的降血脂作用[2，5],默克和先灵-葆雅公司也已于2002年9月开始对ezetimibe与辛伐他汀合用的Ⅲ期临床试验。

但有报道指出考来烯胺及考来替泊可干扰他汀类在肠道的吸收,导致他汀类药物的血浆浓度下降。

新近上市的罗伐他汀也正考虑与处于Ⅱ期临床试验的拟用于治疗糖尿病的PPARα拮抗剂AZ-242合用或开发出罗伐他汀钙盐与AZ-242的混合制剂。

此外，也有报道阿托伐他汀与CETP抑制剂合用。

这些新近上市新药纷纷考虑或已经开展降血脂药物的临床合用表明，若新联合制剂nicostati