陈功教授解读 NCCN 指南左右半结肠癌之争 终入指南.docx

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陈功教授解读NCCN指南左右半结肠癌之争终入指南

陈功教授解读2017NCCN指南：

左右半结肠癌之争终入指南

2016年11月23日，NCCN在线发布了2017版结肠癌和直肠癌临床实践指南，和2016年V2版对比，还是出现了很多能改变临床实践的更新，尤其关于左右半结肠的问题，由于以指南的形式第一次推荐将原发瘤部位纳入mCRC一线治疗中靶向药物的选择参考依据，这必将是里程碑式的更新，相信也会是引起轩然大波的更新。

以下是笔者对2017版NCCN结直肠癌指南的可能会改变临床实践的主要更新做一解读。

早期结直肠癌根治术后建议服用低剂量阿司匹林作为「癌症二级预防」措施2017版NCCN结直肠癌指南在「结肠癌长期随访保健计划」（PRINCIPLESOFSURVIVORSHIP-ColorectalLong-termFollow-upCare）章节的「生活方式和健康咨询」栏目里更新了推荐，「考虑低剂量阿司匹林」，并在指南最后的「讨论」文字稿部分专门增加了一个章节，「结直肠癌术后生存患者的二级化学预防」，来阐述早期结直肠癌患者根治术后推荐口服低剂量阿司匹林的相关内容。

关于阿司匹林的防癌与抗癌效果，已经关注了很多年，既往主要研究集中在结直肠肿瘤领域，关注阿司匹林在结直肠癌化学预防领域的两大作用：

减少健康人群中CRC的发生率（一级预防）；减少罹患CRC者根治术后的肿瘤复发（二级预防）；而阿司匹林在结直肠癌二级预防的价值，最有名的证据来自哈佛大学麻省总院（MGH）著名学者陈志辉（AndrewCHAN）领导的研究小组的发现，他们在2012年发现阿司匹林对结肠癌术后复发的预防可能与PIK3CA基因突变有关，该研究结果发表在当年的新英格兰医学杂志（Liao,X等，NEJM2012），引发了全球对此的研究热潮。

2015年荷兰莱登大学（LeidenUniversity）医学院在欧洲癌症大会（ECC）上公开报到的最新研究结果显示（M.Frouws,2015ECCAb#2306），癌症确诊后常规服用阿司匹林能显著改善来源于整个消化道癌症，尤其是结直肠癌患者的生存情况。

这项研究纳入1998~2011年间在荷兰国家卫生系统注册的消化道癌症患者共13715例，分析了仅在确诊后才开始服用阿司匹林和从未服用阿司匹林的两个群体共9538例患者，主要为结直肠癌（占67.7%），还包括胃-食管癌（占10.2%）和肝胆系统癌、胰腺癌等；中位随访时间48.6月，结果表明，癌症确诊后服用阿司匹林的患者对比未服用的患者来说，5年OS分别为75%和42%，生存提高了几乎一倍；在各瘤种分组分析发现，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均从阿司匹林中获益，其中结直肠癌的获益最大。

基于这个研究的发现，目前荷兰已经于2015年1月启动了一个随机对照研究，对比阿司匹林在II/III期结肠癌辅助治疗中的价值。

而由新加坡国立癌症中心牵头的ASCOLT研究（Clinicaltrial.gov:

NCT00565708）是该领域中最受关注的RCT之一，该研究针对接受了起码四个月FU为基础的辅助化疗（放疗不限）的II/III期结直肠癌，标准治疗结束以后，随机接受阿司匹林200mg/天或安慰剂治疗，一共3年。

该研究拟入组超过1000例患者，目前已经入组超过2/3，中国有多家中心参与ASCOLT研究，包括笔者所在中心。

期待这个研究能进一步回答阿司匹林在结直肠癌防治中的价值问题。

如果真能得到证实，那将会是里程碑式的进展。

而在前瞻性RCT的结果尚未出来以前，NCCN就在指南里推荐，这也是很不寻常的，也说明业界对这个问题比较一致的看法。

小小的百年神药阿司匹林，能否在结直肠癌防治中发挥大大的作用？

我们拭目以待。

可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删除靶向药物mCRC的肝/肺转移如果是初始可切除，可以有两种治疗策略：

新辅助治疗，然后手术切除，然后术后辅助化疗；或者直接手术切除，然后术后辅助化疗。

关于术前新辅助治疗的方案推荐，NCCN指南一直以来都是推荐「化疗+靶向治疗」的，2004年贝伐单抗（Bev）被批准用于mCRC治疗以后，2005年NCCN指南就推荐FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除mCRC的新辅助治疗，到了2008年KRAS与EGFR单抗的故事被发现以后，2009年NCCN也推荐Cet用于该领域KAS野生型患者的治疗。

从此直到2016年，NCCN指南对于初始可切除mCRC的术前新辅助治疗推荐均维持在同样的状态：

两药化疗±Bev，FOLFOX/FOLFIRI±Cet（KRAS/RAS野生型）。

直到我们有了第一个前瞻性RCT的证据，EPOC（EORTC40983）研究。

该研究表明在初始可切除的CRCLM（结直肠癌肝转移），术前3个月的FOLFOX新辅助化疗然后再手术，对比直接手术，3年无进展生存率绝对值提高8.1%（Nordlinger，LANCET2008），自此奠定了FOLFOX在初始可切除mCRC患者的地位，不管是NCCN还是ESMO（欧洲肿瘤内科学会）指南，均推荐对于绝大多数初始可切除mCRC（具有预后不良因素者）采用新辅助化疗策略，一来缩小肿瘤、杀灭微小转移灶，减少术后复发，改善生存；二来，也检测药物敏感性，为后续治疗选择提供依据，第三，更重要的是利用新辅助治疗的时间，来观察肿瘤生物学行为，避免不必要的过度手术（EPOC研究里，新辅助化疗组和直接手术组的无效手术比例分别为4.4%对10.6%）。

基于EPOC的结果，业界开始了能否锦上添花的探索：

在初始可切除mCRC的新辅助治疗中探索联合靶向治疗的价值。

在EGFR靶向治疗领域，目前唯一的前瞻性三期RCT就是NEWEPOC研究，也是来自欧洲EORTC组织，术前三个月的FOLFOX+西妥昔单抗（Cet）对比FOLFOX新辅助化疗，然后手术，术后再继续三个月与术前治疗相同的化疗，研究期待西妥昔单抗能更加进一步提高疗效，然而，事与愿违，Cet组根本没带来生存获益，当研究观察到比预期要少一半的终点事件发生时，Cet组的PFS已经呈现出显著缩短（14.8对24.2个月）（PrimroseJ等，LancetOncol2014），因此，NCCN指南在2015年起就在相关部分指南增加了一条警示说明，「对于在潜在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔单抗的研究结果仍有争议」。

可以说，Cet在初始可切除mCRC唯一一个研究是阴性的。

而另一个靶向药物Bev在该领域则至今尚未进行过一个前瞻性随机对照临床研究，一些小型、单臂的II期研究显示，FOLFOX/CAPEOX甚至FOLFXIRI联合Bev能取得很好的客观缓解率。

事实上该领域一直没有很好的前瞻性循证医学证据，尤其是靶向治疗，而NCCN既往的「化疗±靶向」的推荐，相信更多是基于把初始可切除转移性疾病当做「晚期疾病」中的一种特殊情况来看待，而不是基于循证医学的推荐。

因此，2017版NCCN指南中将该章节的推荐直接更新为「FOLFOX/CAPEOX（2A类证据，首选）或FOLFIRI（2B类证据）」，删除了靶向药物的推荐，从表面上看，这是向循证医学回归，但事实上这是合理的吗？

关于「初始可切除mCRC新辅助治疗是否应该使用靶向药物」这个热门话题，2016年是个戏剧性的一年，国际两大主流指南ESMO和NCCN，一个向左，一个向右，分歧再起：

ESMO指南刚刚在2016年7月7日发布的最新版mCRC指南（VanCutsem等，AnnOncol2016）中对靶向药物松开了一个口子，没想到时隔几个月，NCCN指南却做出了相反的决定。

也许是由于循证医学证据的缺乏，既往的ESMO指南一直没有推荐靶向药物用于初始可切除mCRC的新辅助治疗，直到2015/2016年度，ESMO指南在初始可切除mCRC围手术期治疗模式的选择上做了比较大的更改，明确提出要从「手术技术标准」和「肿瘤学预后因素」两个维度进行考量（图-1）。

其中手术技术分为「容易切除」和「困难切除」两个标准，肿瘤学预后信息则分为「极好」「好」和「差」三个标准，主要衡量参数涉及肿瘤生物学行为，尽管指南认为尚没有明确的评判指标，但目前最好的还是复发风险评分（CRS）的五个参数：

转移瘤数目、大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区域淋巴结是否转移及血CEA（癌胚抗原）水平。

总体来说，越容易切除、预后越好的肿瘤越不需要术前新辅助化疗，比如CRS0~1分患者，对于CRS2分左右的中度复发风险患者，属于预后「好」组别，比如EPOC研究里的主要群体，指南推荐FOLFOX术前新辅助化疗；而对于CRS3分以上的高度复发风险患者，预后属于「差」组别，此时ESMO指南不但推荐要新辅助化疗，方案也不仅仅局限于FOLFOX单纯化疗了，2016版ESMO指南指出「技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的mCRC，对于如何才是最佳的术前治疗方案仍然不确定，但由于这些患者『治愈』的机会要小得多，因此，除了选择EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考虑更加强烈的方案，比如两药细胞毒化疗联合靶向药物，或FOLFOXIRI三药化疗单独或联合Bev」，对于这条推荐，ESMO专家组给出的证据级别为V级，属于最低等级的「未设对照的研究、病例报告或专家观点」，但专家组对此的共识度却是最高级别的（>75%），说明对于这个问题，尽管没有前瞻性的证据，但在临床实践中已经达成业界共识。

因此，在ESMO2015/2016指南发布以后，我曾经在指南解读中和国内同事说过一句话「这个指南给肿瘤内科医师在为初始可切除mCRC术前新辅助治疗中应用靶向药物去掉了一直以来套在头上的紧箍咒」，当我们都以为ESMO和NCCN逐渐趋于一致的时候，2017NCCN指南却给出如此相反的更新，那我们应该如何来看这个问题呢？

我个人是更加支持ESMO指南的观点，对于NCCN的这个更新，我觉得是要谨慎对待的，理由如下：

核心就是「可切除」的标准问题。

如果从「循证医学证据」的角度出发，要仔细剖析「初始可切除mCRC」新辅助治疗领域的证据标准。

关于「可切除」的标准，临床研究和临床实践使用的标准从来都不是统一的，迄今为止，所有的以「手术切除」为主要目标的临床随机对照研究，也许是为了研究设计、开展的方便，均把「可切除肝转移」定义为「数目事实上，国际上非常有名的欧洲结直肠癌肝转移专家Adam教授及其团队就在近期的综述里将「肠癌肝转移手术禁忌证」分为「技术禁忌证（有绝对和相对之分）」和「肿瘤学禁忌证（都是相对）」两大类别，肿瘤学禁忌证的其中一条就是「转移瘤数目≧5个」，在2016版ESMO指南里就采纳了这个观点。

总之，关于「初始可切除mCRC围手术期治疗策略」这个话题，我个人不赞同NCCN对于在新辅助化疗中完全删除靶向药物的更新，我强烈建议采信ESMO指南的观点来看待这一问题，一定要从「技术标准」和「预后信息」两个维度来参考决策，对于预后很差的技术上「可切除」mCRC，术前新辅助治疗不应该排除靶向药物。

RAS野生型mCRC的一线靶向治疗：

EGFR单抗仅限于左侧结肠癌患者2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一线靶向治疗的推荐，将抗EGFR靶向治疗（西妥昔单抗和帕尼单抗）在一线治疗中的使用「仅限于原发瘤位于左侧结肠者」，并在指南最后面的「讨论」部分专门增加了一个章节「原发肿瘤部位的价值」来阐述此事（详见本文末）。

可以说，这是今年来一个很重大的更新，我个人