EMA制剂成品生产指南中英文完整版.docx

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EMA制剂成品生产指南中英文完整版

EMA制剂成品生产指南-2017

4JJuly2017

EMA/CHMP/QWP/245074/2015

CommitteeforHumanMedicinalProducts（CHMP）

Guidelineonmanufactureofthefinisheddosageform

制剂成品生产指南

Thisguidelinereplacesthe“NoteforGuidanceonManufactureoftheFinishe

dDosageForm”

（CPMP/QWP/486/95）

原创：

2017-09-19翻译组GMP办公室

翻译：

王世华

校对：

Owen

Executivesummary综述

Thisguidelinereplacesthenoteforguidanceonthemanufactureofthefinish

eddosageform（CPMP/QWP/486/95）.Thenoteforguidancehasbeenupdat

edtoreflecttherequirementsaslaiddowninthecurrentlegislationDirective

2001/83/EC,andtofollowtheformatandcontentoftheCommonTechnicalD

ocument（CTD）Module3dossier.Italsoaddressescurrentmanufacturingpra

cticesintermsofcomplexsupplychainsandworldwidemanufacture.Inadditi

on,thecontentandprinciplesoftheICHQ8guideline（ref1）arealsotakenint

oaccount.

这份指南取代了制剂成品生产指南的条款（CPMP/QWP/486/95），指南条款的

更新反映了当前已提出的立法机构指令2001/83/EC的要求，并且遵循通用技术

文件模块3文件的格式和内容。

从复杂的供应链和世界范围内生产的方面看，她

也代表了当前的生产活动。

另外，也应考虑ICHQ8指南的内容和原则。

Thisguidelinedoesnotintroducenewrequirementsonauthorisedmedicinalp

roductsforhumanuse.Howeverasstatedinarticle23ofDirective2001/83/E

C,afteramarketingauthorisation（MA上市许可

证）hasbeenapproved,theauthorisationholdershould,inrespectofthemeth

odsofmanufactureandcontroltakeaccountofscientificandtechnicalprogre

ssandintroduceanychangesthatmayberequiredtoenablethemedicinalpr

oducttobemanufacturedandcontrolledbymeansofgenerallyacceptedscie

ntificmethods.

这份指南没有对已授权的人用药品给出新的要求，然而在指令2001/83/EC23

章提到在一份上市许可批准之后，上市许可持有人应该在关于生产方法和控制方

面考虑科学和技术的改进，推行一些被要求的变更，通过一般可接受的科学方法

来进行药品的生产和控制。

1.Introduction（background）

介绍（背景）

Theobjectiveoftheguidelineonthemanufactureofthefinisheddosageform

istoprovideclarificationonthetypeandlevelofinformationthatshouldbein

cludedintheCTDModule3ofthemarketingauthorisationapplication（MAA

上市许可申请）dossierwithrespecttothemanufacturingprocessdescription

生产工艺描

述.Thisdescriptionshouldincludeinformationaboutcriticalstepsandinterme

diatesandprovidesalinkbetweenthepharmaceuticaldevelopment,theprop

osedcontrolstrategyandprocessvalidation.Theguidelinealsoaddressesas

pectsrelatedtooutsourcingandnewmanufacturingpracticessuchascomple

xmanufacturingchainsorissueswithprolongedholdingtimesandtransportat

ionconditions.Detailedinformationaboutrequirementsofthesterilisationpro

cessisprovidedinaseparateguideline.

制剂成品生产指南的目的是为了在通用技术文件模块3—上市许可申请文件中

关于生产工艺描述应该包含的信息的类型和详细程度提供说明。

这个说明应该包

括关于关键步骤和中间体的信息，提供一个在药品研究、计划控制策略与工艺验

证之间的连接桥梁。

这个指南同时也提到了关于外包和新的生产活动，比如复杂

生产链条或者延长存放时间和转移条件的观点。

关于灭菌工艺详细信息的要求在

一份单独的指南中进行提供。

2.Scope

范围

Thisguidelineisapplicabletothemanufactureofthefinisheddosageformof

chemicalandherbalmedicinalproductsforhumanuseintendedformarketing

authorisation.Italsoappliestovariationsforauthorisedproductsincaseswh

erechangestothemanufacturingprocessaffectingtheMAareproposed.

这份指南适用于为取得上市许可证的人用化学药品和植物药品制剂成品生产。

同

时，它也适用于已经批准的产品在计划实施变更生产工艺影响MA的变更情况。

Theprinciplesdescribedareingeneralalsoapplicabletobiologicalmedicinal

products.Whererelevant,theprinciplesofthisguidelinemayalsobeappliedt

oradiopharmaceuticalsandtochemicalinvestigationalmedicinalproducts.

陈述的原则基本上也适用于生物制品。

如有相关，这个指导原则也适用于放射性

药品和化学试验药品。

3.Legalbasis

法定基础

ThisguidelineshouldbereadinconjunctionwithDirective2001/83/ECArticle

8.3（d）,asamendedwhereitisstatedthattheapplicationforamarketingauth

orisationshallcontainadescriptionofthemanufacturingmethod.

这个指南应该与2001/83/EC指令8.3（d）章

（（d）Descriptionofthemanufacturingmethod.）一起阅读,在上市许可申请中应

该包含一个生产方法的描述之处有所改进。

TherequirementsonthedescriptionofthemanufacturingmethodintheCTD

Module3ofmarketingauthorisationdossieraredescribedinAnnex1,Part1（

section3.2.2.3）tothisDirective.Furtherdetailsontheinformationtobeprovi

dedareoutlinedinthisguideline.

在通用技术文件模块3上市许可申请文件关于生产方法的描述要求在这份指令

的附件1第1部分（3.2.2.3节）有说明。

更多详细的信息在这份指南中有提供。

4.Manufacture

生产

TheheadingsofthisguidelinefollowthestructureoftheCTDformatModule3

Section3.2.P.3Manufacture.

这份指南的标题遵循CTD模块3下3.2.P.3节生产的结构。

Onlyproductspecificaspectsofmanufactureneedtobedescribedandinclud

edintheMAdossier;generalelementsofGoodManufacturingPractice（GMP

）,（ref.3）shouldnotbeincluded.

只有生产的产品特性方面的描述需要包括在MA的文档中，常规的GMP的要素

不需要包括进去。

4.1.Manufacturer（s）

生产商

Foreachstageofthemanufacturingprocess,includingpackaging,detailssho

uldbegivenofalltheindividualsitesinvolved（includingthosefromthesame

company）.

生产工艺的每一步包括包装，所有的细节都需要考虑到每一个包括在内的单独的

产地（包括来自同一家公司那些产地）。

Thename,addressandresponsibilityofeachmanufacturer,includingcontrac

tors,shouldbeprovided.Thisappliesalsotoallqualitycontrolsites,including

on-goingstabilitytestingifdifferentfromthemanufacturingsite（s）.每一家生

产商包括合同商的名称、地址和职责都需要提供。

这个适用于所有质量控制场所，

包括正在进行的稳定性研究场所，如果与生产地址不同的话。

TheEUsiteresponsibleforbatchreleaseintheEUmarketshouldbespecifie

d.

要明确规定在欧盟市场上市产品由欧盟的公司负责批放行。

4.2.BatchFormula

批处方

Thebatchformulafortheintendedbatchsizeshouldbestated.Incasearang

eofbatchsizesisproposed,therangeshouldbestatedandthebatchformul

ashouldbeprovidedforatleastthelargestandsmallestbatchsizes.

根据拟定批量的批处方应该说明。

如果拟定批量是一个范围，则这个范围应该说

明，应提供至少最大批量和最小批量的批处方。

Anapplicationforarangeofbatchsizesshouldbeadequatelyjustifiedasnot

adverselyimpactingthecriticalqualityattributes（CQAs）ofthefinishedprodu

ctinaccordancewiththeguidelineonprocessvalidation（ref.4）.

对于批量为一个范围的申请应该根据工艺验证指南被充分评估以防对成品的关

键质量属性（CQAs）造成不利影响（参见4）。

Ifthebulkproductisassembledintodifferentpresentationsorpacks,theprod

uctionbatchsizeshouldbedefinedbythebulkbeforeanydivision.Whenthe

lengthofthesubsequentprocessesandassemblyisconsideredcritical（e.g.fi

llingtimeforasepticallymanufacturedproducts）,theworst-casescenarioofth

edivisionpattern（e.g.inrespectoftotalfillingtime）shouldbeindicated.

如果散装品被收集或包装成不同的形式，则生产批量应该根据分装之前的散装品

来定义。

当随后的工艺和装配的时间长度被认为是关键参数（比如无菌产品的灌

装时间），最坏情况的分配模式（比如关于总的灌装时间）应该要说明。

Thebatchsizeforaproducttobemarketedshouldnormallybecompatiblewi

thproductionscaleequipment.Itshouldbesufficientlylargetoberepresentati

veofcommercialmanufacturingtoenabledemonstrationofastateofcontrol.

Forexample,acommercialbatchsizeforsolidoraldosageformsshouldbea

tleast100,000unitsunlessjustificationisprovided（e.g.orphanmedicinalpro

ducts）（ref.4）.

上市产品的批量通常应该与设备的生产能力相匹配。

它应该充分地最大限度地代

表商业化生产，并经能够证明处于受控状态。

比如，一个口服固体制剂的商业生

产批量至少在100,000个单位以上，除非提供正当理由（比如孤儿药品）（参

见4）

Ifsub-batchesarepreparedandcombinedforsubsequentprocessing,thissh

ouldbejustifiedasthefinalbatchisrequiredtobehomogeneous,theirformul

aeandthenumberofsub-batchesperintendedbatchsizeshouldbestated.I

naddition,ifabatchissub-dividedtowardstheendoftheprocesstoreflecte

quipmentprocessingcapability,thisshouldbeclearlyindicated（e.g.soliddos

ageformmanufacturewheresublotsarerequiredduetoequipmentcapacity）

.Thenumberofsub-batchesperintendedbatchsizeshouldbestated.

如果亚批制备后会在随后的工序中合并，这种情况应该以最终批来定批量，而且

要求是均质的，他们的处方和亚批的数量在每一批预定的批量中要说明。

此外，

如果一批在最后的工序分成亚批以适应设备的工艺能力，这种情况应明确（比如

固体制剂生产中当亚批批量要适合于设备工艺能力）。

每批预定批量中亚批的数

量应明确。

Incaseofcontinuousmanufacture,theinformationaboutbatchsizeintraditio

naltermsmightnotberelevant;however,informationastohowabatchisdefi

nedshouldbeprovided（e.g.expressedintermsofaperiodoftimeoraquant

ityofproduct,andmaybeexpressedasranges）.

当连续生产，这个传统意义上的批量信息似乎意义不大。

然而，如何定义一批的

概念信息需要提供（比如批可以表达为一个时间段或者一定数量的产品，也可以

定义为某个范围内的产品）

Thenames,quantitiesandreferencetothequalitystandardsofallingredients

usedinthecourseofthemanufactureshouldbestated.Ingredientswhichar

eremovedfromtheproductduringtheproductionprocess,suchasgranulatio

nliquids,solventsandgasesshouldbeincludedbuttheirquantitiesmaybee

xpressedasranges.

在生产过程中用到的所有的成分的名称、数量和参考的质量标准需要说明。

在生

产过程中从产品中挥发的成分，比如制粒溶液、溶剂和气体应该包括进来，但是

他们的数量可以表示为一个范围。

Ingredientsthatareoptionallyused,suchasacidsandalkalisforpHadjustme

nt,shouldalsobementioned.Formulaoveragesmustbeclearlyindicatedinq

uantitativetermsandjustifiedinthepharmaceuticaldevelopmentsectionofth

edossier.Upperandloweracceptancelimitsfortheactualquantityofeachin

gredientmaybestatedinthebatchformula;however,theproposedacceptan

celimitsshouldbejustified.Whenthequantityofanactiveingredienttobeus

ediscalculatedfromtheactualassayvalueofthebatchofthatactiveingredi

ent（"factorisation"）,thisshouldbestatedandjustified.Ifanotheringredientis

usedtokeepthetotalmassperbatchequaltothequantityprovidedforinthe

batchmanufacturingformula,thisshouldalsobeindicated.

选择性使用的成分，比如调节PH值的酸和碱，也应该要说明，处方的过量投料

也应该在数量的条款中说明，并且在药品研发阶段文件中对此要进行评诂。

每一

种成分的实际数量的最高和最低接收限度应在批处方中应明确。

而且，这个拟定

可接受限度应该被评估。

当使用原料的数量是根据原料的实际含量计算出来的

（因式分解），这种情况应明确说明和评估。

如何让其他的成分来保持与所提供

批生产处方的每批总重量相平衡，这种情况也应明确。

4.3.DescriptionofManufacturingProcessandProcessControls

生产工艺和过程控制

Generalaspects

一般考虑

Anarrativedescriptionofthefullmanufacturingprocessshouldbeprovided,a

ccompaniedbyaflowchartdescribingeachstepoftheprocessincludingin-p

rocesscontrolsandshowingateachstagewherematerialsentertheprocess.

Incaseadesignspaceisproposed,thisshouldbeclearlyidentifiedanddesc

ribed.

应提供所有的生产工艺过程描述，同时有一个流程图描述每一步工艺过程，包括

过程控制和在每一个工序显示物料从哪里进入