肠道微生态与肝病的关系1.pdf

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肠道微生态与肝病的关系王晓彤，韩涛（天津医科大学三中心临床学院，天津市第三中心医院肝内科，天津市人工细胞重点实验室，天津市肝胆疾病研究所，天津300170）摘要:

近年来，肠道微生态由于与各种肝病及其并发症的发生、发展存在着密切的联系，因而受到了广泛关注。

肝功能受损时，肠道微生态被破坏;肠道稳态的失衡，反过来又使肝病重症化。

阐述了肠道微生态与多种肝病的关系及调整肠道微生态对肝病治疗的作用，目的在于通过肠道微生态的调节为肝病防治提供一种新思路。

关键词:

肝疾病;肠道微生态;肠杆菌科;细菌移位;综述中图分类号:

575文献标志码:

A文章编号:

10015256（2015）04064204AreviewofrelationshipbetweengutmicroecologyandliverdiseasesWANGXiaotong，HANTao（TheThirdCentralClinicalCollegeofTianjinMedicalUniversity，Tianjin300170，China）Abstract:

Inrecentyears，gutmicroecologyhasattractedincreasingattentionbecauseofitscloserelationshipwiththedevelopmentandpro-gressionofvariousliverdiseasesandassociatedcomplicationsTheimpairmentofliverfunctioncandisturbgutmicroecology，whereastheimbalanceingutmicroecologyinturnpromotestheaggravationofliverdiseasesThispaperreviewstherelationshipbetweengutmicroecolo-gyandvariousliverdiseases，anddiscussestheroleofmodulatinggutmicroecologyinthetreatmentofliverdiseasesAnewideaisprovidedforthepreventionandtreatmentofliverdiseasesbasedonthemodulationofgutmicroecologyKeywords:

liverdiseases;gutmicroecology;enterobacteriaceae;bacterialtranslocation;reviewdoi:

103969/jissn10015256201504041收稿日期:

20140812;修回日期:

20140910。

基金项目:

艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治国家科技重大专项（2012ZX10002004011）;天津市科技计划项目（13CGFSY19200）作者简介:

王晓彤（1989），女，主要从事肝脏疾病的相关研究。

通信作者:

韩涛，电子信箱:

hantaomd126com。

人体肠道中，宿主细胞、营养物质和微生物群及其代谢产物之间的相互作用构成了肠道微生态，它的破坏与肝功能减退和肠道屏障的破坏有关。

近年来，越来越多的研究表明，多种肝病的发生、发展与肠道微生态的变化关系密切。

门静脉系统接受来自肠道的血液，同时肝脏通过分泌胆汁对肠道功能产生影响。

正常情况下，肝脏可以清除来自肠源性细菌、真菌及肠道的多种毒素，如内毒素、氨等。

当肝功能受到严重损害，肠道微生态就会发生变化，一方面，肠道内多数优势菌被抑制，少数菌种过量繁殖，出现肠道菌群失调;另一方面，肠道屏障功能受损，肠道细菌及其代谢产物易位进入肠外器官，加重机体损害。

此外，针对肠道微生态调节的治疗方法受到越来越多的重视，并已初见成效。

针对肠道微生态与肝病的关系及调整肠道微生态对肝病治疗的作用作一综述。

1正常状态下的微生态肠道处于沟通机体内外环境的重要位置，机体对肠道微环境的稳定有着强大的调节机制，如肠蠕动、胆汁分泌等。

更为重要的是，在肠道屏障的保护下，肠道菌群的种类和数量保持着动态平衡状态，参与物质代谢和营养吸收，维持正常的肠道免疫功能。

肠道黏膜屏障主要涉及以下因素:

（1）肠道的机械屏障。

主要由肠上皮细胞及细胞间紧密连接组成，这种紧密连接能有效阻止细菌及内毒素等物质透过肠黏膜进入血液。

（2）化学屏障。

主要由肠上皮细胞及杯状细胞分泌的黏蛋白和肠道正常寄生菌产生的抑菌物质构成。

（3）免疫屏障。

由肠道相关淋巴组织（包括肠道淋巴细胞、潘式细胞、肠系膜淋巴结等）和肠道内浆细胞分泌型免疫球蛋白（sIg）A构成，可刺激肠道黏液分泌、加速黏液层流动，从而防止细菌粘附。

（4）生物屏障。

即肠道内共生的微生物，是维持肠道微生态平衡的重要组成部分。

近年来，随着细菌核糖体NA序列（16SrNA）分析技术的发展，通过对细菌的分类和进化标记基因测序，人们重新认识了肠道微生物群落结构的多样性。

Zoetendal等1通过基于16SrNA的变性梯度凝胶电泳（denaturinggra-dientgelelectrophoresis，PCDGGE）技术，发现成人肠道微生物群落结构相对稳定，且具有亲缘关系，但独立生活的个体其肠道微生物群落较相似，从而揭示宿主基因型是影响肠道菌群区系组成的重要因素之一。

Ley等2通过16SrNA高通量测序研究发现成人肠道菌群由5001000种不同菌属组成，这些微生物可抵抗病原体、维持肠道黏膜的完整性。

Eckberg等3通过对3位美国健康人的肠道不同位置微生物群落结构的13355条16SrNA基因的测序分析，揭示了人体肠道微环境是一个相当复杂的生态系统，其肠道菌群主要由未培养的微生物组成，且存在明显个体差异。

2不同肝病肠道微生态的变化246临床肝胆病杂志第31卷第4期2015年4月JClinHepatol，Vol31No4，Apr2015肝病状态下，作为肠道细菌过度生长的前提条件，肠道动力障碍导致致病菌在肠道停留的时间增长，大大增加了致病菌粘附和生长的机会，过度生长的细菌分泌细胞毒素引起肠上皮病变。

此外，胆汁分泌能力受损，肠道去垢作用被削弱，导致肠道黏膜致病菌定植。

肠道屏障被破坏后，细菌移位进入肠外器官，又反过来加重了肝病及其并发症的发生发展。

21非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）NAFLD是指与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损害，以肝实质细胞内脂肪过度沉积为主要特征。

Cani等4发现给予高脂饮食小鼠的肠道紧密连接蛋白表达水平降低，造成肠道通透性增加，血浆中内毒素水平上升。

Miele等5通过未经治疗的腹腔疾病患者和健康人的对比，发现NAFLD患者肠道通透性增高，小肠细菌过度生长（smallintestinalbacteriaovergrowth，SIBO），其原因有可能是肠道上皮细胞紧密连接被破坏。

2005年，Ley等6发现与野生组小鼠相比，肥胖组小鼠结肠中拟杆菌门下降50%，厚壁菌门比例增加，提示肥胖可导致肠道微生物群的组成发生改变。

Ley等2还发现与瘦人相比，肥胖者肠道中拟杆菌门呈现一定比例的降低，而厚壁菌门比例增加，但通过低卡路里饮食减肥后，他们肠道中拟杆菌门与厚壁菌门比例回升，提示肥胖与肠道微生物群相关。

HenaoMejia等7证实由NLP3和NLP6炎症小体缺失造成的肠道菌群结构变化可加重肝脏脂肪变性和炎症。

22酒精性肝病（ALD）ALD是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病，可从单纯肝脏脂肪变性、慢性肝炎发展为肝硬化。

Yan等8将酒精灌胃的小鼠作为实验组，与等热量液体灌胃的小鼠进行对比研究，发现3周后，实验组小鼠肠道细菌过度生长，还通过16SrNA高通量测序研究发现实验组小鼠肠道中拟杆菌门和疣微菌门增多，而对照组小鼠的肠道菌群以厚壁菌门占主导，从而证实酒精灌胃与肠道细菌过度生长和肠道菌群失调有关。

李鑫等9发现被酒精灌胃6周后的小鼠其小肠和结肠组织中，Toll样受体（Tolllikereceptor，TL）4表达水平显著升高，其血清内毒素水平也明显升高，提示在慢性酒精性肝病中，TL4可能与肠道通透性增加有关。

Mutlu等10为48位长期酗酒者进行了结肠活组织检查，通过对标本的分析，发现受检者结肠内拟杆菌门减少，变形菌门增多，且这种菌群组成的改变具有持久性。

23慢性乙型肝炎（CHB）CHB是我国常见的慢性传染病之一，肝脏炎症的迁延不愈、反复发作可导致进一步发展为肝硬化、肝癌、肝衰竭。

研究表明，CHB患者的肠道菌群多样性与正常人相比显著降低。

此外，一些优势菌群如厚壁菌门及其中的罗氏菌属、双歧杆菌属数量显著降低，而拟杆菌门及其中的机会致病菌普雷沃氏菌属的数量显著增加11。

而在慢性重型乙型肝炎中，肠道菌群微生态有更为显著的变化，表现在有益菌双歧杆菌在内的专性厌氧菌数量显著减少，以革兰氏阴性杆菌为主的兼性厌氧菌肠杆菌显著增加，且肠道微生态失衡的程度与肝炎病情严重程度明显相关12。

肠道微生态的紊乱在CHB的进程中起着加速作用。

因此，李兰娟等12还提出应用双歧杆菌与肠杆菌科细菌数量的比值（B/E值）作为评估肠道菌群定植抗力的新指标。

24肝硬化由于小肠动力障碍，胆汁分泌减少，抗生素的应用等1315原因，肝硬化患者的肠道菌群组成往往发生很大变化。

肝硬化发生时，肠道屏障被破坏，由此导致的细菌移位是肝硬化时自发性菌血症和自发性细菌性腹膜炎（spontaneousbacte-rialperitonitis，SBP）发生的关键过程16。

Lu等17试图印证代表肠道微生物定制抗力的B/E值用于评估肠道微生态失衡的可行性，他们发现失代偿性乙型肝炎肝硬化患者的B/E值显著下降，且粪便sIgA水平升高。

Chen等18发现，与乙型肝炎肝硬化患者相比，酒精性肝硬化患者粪便中有益菌毛螺旋菌科显著减少，肠杆菌科和链球菌科增多，推测不同病因肝硬化造成的肠道菌群变化不同，且肠道菌群的改变有可能影响肝硬化患者的预后。

但吴旭等19经过对29例不同原因肝硬化患者进行研究发现，与健康对照组相比，肝硬化患者粪便中双歧杆菌、类杆菌、直肠真杆菌梭菌、肠球菌、大肠杆菌和梭状芽孢杆菌显著减少，且这6种细菌的比例发生改变，但以上改变与肝硬化病因及严重程度（ChildPugh分级）无明显相关性。

因此，肠道微生态的改变与肝硬化病因是否有关尚存在争议。

为了保持肝硬化患者的肠道屏障功能，防止并发症发生，有必要深入了解不同病因造成的肝硬化状态下肠道细菌紊乱的种类及程度。

25肝性脑病（HE）HE是以意识障碍、神经系统异常体征为主要表现的中枢神经系统功能紊乱。

其中仅仅用智力测验或神经电生理检测发现的轻微异常的肝性脑病称为轻微肝性脑病（minimalhepaticencephalopathy，MHE）。

其发病机制与来自肠道的有害物质，如氨、硫醇、芳香族氨基酸等直接经体循环入脑有关。

研究发现，伴SIBO的肝硬化患者MHE发生率高于不伴SIBO的患者，肝硬化SIBO组内毒素水平高于无SIBO组，而应用左氧氟沙星抑制肝硬化患者SIBO及乳果糖调节肠道菌群治疗1周后，其内毒素水平降低，MHE检出率下降，从而推测内毒素水平、SIBO与MHE的发生及进展有关2021。

MHE可进一步进展为肝昏迷，这与高血氨症和菌血症导致的全身系统性炎症密切相关22。

3调整肠道微生态对肝病治疗的作用肠道微生态的改变与各种肝病的发生、发展及肝病并发症的出现关系密切，近年来，在肝病的治疗措施中，针对肠道微生态的调节得到了越