多发性肌炎皮肌炎合并间质性肺疾病研究进展.pdf
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多发性肌炎皮肌炎合并间质性肺疾病研究进展党鑫薛静吴华香多发性肌炎（PM）皮肌炎（DM）是一类以侵害骨骼肌为主的全身炎症性疾病，间质性肺疾病（ILD）是其常见的一种并发症，可按起病缓急分为两个亚类：
急性亚急性间质性肺炎（acutesubacuteinterstitialpneumonia，ASIP）和慢性间质性肺炎（chronicinterstitialpneumonia，CIP），其中ASIP病情进展迅速，预后差，文献报道半年内生存率不足50E1。
现就PMDM合并ILD的发病机制、自身抗体、治疗及预后等展开阐述。
一、发病机制PMDM作为自身免疫病，在其发生发展过程中必然有多种细胞及炎性因子参与。
Gono等嵋1研究发现，PMDM合并ILD者血清IL-8、IL-6、TNFet等炎性因子水平高于未合并ILD者，应用免疫抑制剂治疗后明显下降，提示多种细胞因子在PMDM合并ILD的发病机制中起一定作用。
另外，结缔组织病相关肺纤维化重要机制之一为内皮细胞损伤及成纤维细胞激活o。
以往研究发现，肺泡内皮细胞损伤可引起内皮素1（ET1）释放，血管内皮细胞破损同时引起IL一1、转化生长因子B（TGFD）、胰岛素样生长因子一1（IGF1）等多种趋化因子及生长因子释放，进一步激活成纤维细胞，引发或加重肺纤维化。
因此目前认为，TGFD、ET一1及IGF1等是参与ILD发生发展的重要细胞因子。
溶磷脂酸酶（LPA）目前也被认为参与了肺纤维化过程，它是由活化血小板与成纤维细胞产生的一种活性磷脂酶，通过与成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞表面的LPA受体结合，从而在机体对抗损伤过程中发挥不同的生物效应。
Tager等o在博来霉素诱导大鼠肺纤维化模型中，通过LPALPA受体1靶向结合，介导成纤维细胞募集活化，证实了其促肺纤维化的作用，提示溶磷脂酸酶在肺纤维化发生中的可能作用。
在多种结缔组织病中TB淋巴细胞活化是重要机制，活化细胞表面IL一2受体表达增加，从而促进炎症过程。
Zou等怕1分析PMDM合并ILD患者外周血发现，活化的T或B细胞表面IL-2受体表达同样增加，且疾病活动度越高，增加越显著；研究提示，给予IL-2受体拮抗剂可能成为PMDM合并ILD治疗的新靶点。
组织蛋白酶B是一种转化蛋白，在多种细胞平衡中发挥作用。
PMDM合并ILD患者中，组织DOI：
103760cmajissn05781426201511020作者单位：
310009杭州，浙江大学医学院附属第二医院风湿科（第一作者现在浙江大学医学院附属邵逸夫医院皮肤风湿科，杭州，310016）通信作者：
吴华香，Email：
wuhx8855sinacom983综述蛋白酶B表达明显增加；在科萨奇病毒B1型诱导的豚鼠PM动物模型中MJ，给予组织蛋白酶B抑制剂可阻止ILD的炎症及纤维化过程，提示组织蛋白酶B对PM合并ILD发生有一定作用。
二、自身抗体PMDM是重要的自身免疫病，自身抗体主要包括两大类，肌炎相关性抗体（MAAs）和肌炎特异性抗体（MSAs）oMJ。
MAAs包括抗多发性肌炎一系统性硬化症（PMScl）抗体，抗Ku抗体、抗u，核糖核蛋白（U，一RNP）抗体等，这些抗体往往与PMDM相关，但也常见于其他结缔组织疾病，如抗PMScl抗体可存在于系统性硬化症患者。
MSAs包括抗合成酶抗体、抗Mi-2抗体、抗转录中介因子-11（，IIF11）抗体、抗核基质蛋8-2（NXP-2）抗体、抗信号识别颗粒（SRP）抗体等，这些抗体往往是特异性存在，与PMDM特异性的临床表现相关，如抗Mi-2抗体与其披肩征等皮肤改变存在相关性，而抗，IIF-11抗体往往提示与DM合并肿瘤的发生相关。
更有意义的是，目前在PMDM患者中发现，合并ILD者部分MSAs阳性率高于未合并ILD者，如抗合成酶抗体、抗MDA一5等抗体，提示它们可能与ILD的发生及预后有一定关系。
1抗合成酶抗体：
抗合成酶抗体综合征（ASS）是PMDM中一种亚型，发生率约8一18，特点为抗合成酶抗体阳性，其靶抗原为氨酰tRNA合成酶，临床特征为间质性肺炎、发热、关节炎、机械手等。
目前发现的抗合成酶抗体主要有八种：
抗组氨酰tRNA合成酶（Jo1）抗体、抗苏氨酰tRNA合成酶（PL7）抗体、抗丙氨酰tRNA合成酶（PL-12）抗体、抗异亮氨酰tRNA合成酶（0J）抗体、抗甘氨酰tRNA合成酶（EJ）抗体和抗天冬酰胺酰tRNA合成酶（1（s）抗体等。
虽然抗合成酶抗体存在多种，但不同的抗体其对应的临床表现及预后等往往有差异。
Hamaguchi等o回顾性分析166例抗合成酶抗体阳性患者发现，抗Jo1抗体和抗PL-7抗体阳性者更易出现肌无力症状；抗PL12抗体阳性者雷诺现象发生率相对增加；而抗PL12抗体、抗Ks抗体和抗oJ抗体同时阳性者，间质性肺炎可能是其唯一的临床表现。
ASS患者ILD风险较高，研究发现约6080患者会出现不同程度间质性肺损害0|，但不同的抗体合并ILD的发生率及临床预后又有差异。
抗Jo一1抗体作为临床中检测最广的抗合成酶抗体，约17一25的ASS患者会出现阳性，文献报道合并间质性肺炎的发生率最高可达到90J，其主要病理类型为寻常型问质性肺炎（UIP）E12。
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PL一7抗体、抗PL一12抗体等非抗Jo一1抗体，研究发现与间质性肺炎的相关性却更高，预后往往更差。
Lega等。
10。
的回顾性研究显示，3487例ASS患者中，抗Jo一1抗体阳性者较非抗Jo一1抗体阳性者，ILD及发热的发生率下降（RR=087）。
另一项长达24年的队列研究也有类似的结论8J，非抗Jo1抗合成酶抗体阳性者（包括抗PL12抗体、抗PL一7抗体、抗EJ抗体、抗Ks抗体、抗OJ抗体）更易出现不良的预后，RR=19。
但非抗J0一l抗合成酶抗体检测敏感性较低，阳性率仅2一8，故能开展检测的临床实验室较少，限制了其在临床中的应用。
抗合成酶抗体可与其他自身抗体同时存在，其中最常见的是抗SSA抗体，占到约48。
临床研究发现，抗Jo一1抗体与抗SSARo-52抗体同时存在时，往往提示更加严重的ILD。
Vancsa等2研究315例ASS患者发现，合并有抗SSA抗体阳性者更易出现肺纤维化改变，对治疗反应相对不佳。
但抗SSA抗体与抗Jo-1抗体同时阳性，是否预示两者间具有共同的发病过程，则需深入研究。
2抗CADM一140MDA-5抗体：
Sato等1o首次报道，在无肌病性皮肌炎（ADM）患者血清中特异性地存在一种抗体，该抗体因能识别相对分子质量为140000的抗原，故称为抗CADM-140抗体；该抗体在ADM患者中阳性率达53，而在其他结缔组织病及健康人血清中均未检测到。
随后研究。
1圳发现，其靶抗原是一种能识别干扰素诱导的螺旋酶c结构域蛋白1（IFIH一1），又称为黑色素瘤分化相关基因一5（MDA一5），属维甲酸诱导基因-1家族（RIG-1），通过识别小腺苷核苷酸病毒等ds-RNA病毒及诱导I型干扰素产生，进而参与机体的固有免疫过程。
随后不断有日本学者证实了抗CADM-140MDA-5抗体在ADM中诊断价值，并发现其与ASIP相关。
日本Koga等41的回顾性研究认为，抗MDA5抗体是ADM相对特异抗体，与疾病不良预后相关，抗体阳性者具有肌酶水平更低、肌无力症状轻、血清铁蛋白水平升高等临床特征，多因素相关分析还发现抗MDA-5抗体是ADM合并ASIP的独立危险因素。
Cao等15。
通过分析DM、ADM、PM和特发性肺纤维化等患者血清发现，抗MDA-5抗体在DM患者的阳性率约22，与日本人群研究结果一致；抗MDA-5抗体阳性者ASIP发生率高达60，溃疡发生率更高，治疗反应更差；而抗体阴性者发生率则不足2，治疗反应相对较好；提示抗MDA-5抗体对ASIP、皮肤溃疡等不良预后及治疗反应有预测价值；同时该研究还发现，动态监测该抗体的滴度变化，对判断治疗反应及转归有指导意义。
Chen等。
16。
也发现，抗MDA一5抗体对ADM合并ASIP有重要预测价值，典型的DM合并ASIP者中敏感性达到882，而ADM合并ASIP者的敏感性接近100，特异性也均达到75以上；同时该研究认为抗MDA-5抗体对鉴别DM患者是否合并感染也有预测意义。
而针对北美、欧洲人群的研究却有不同的意见。
Kiely和ChuaLl列指出，欧洲人群中PMDM合并ASIP的发生率明显低于亚洲人群，虽然部分个案报道发现抗MDA-5抗体水平与不良预后有相关性，但临床表现却存在较大差异。
Hall等。
1副针对北美DM患者的回顾性研究却未发现抗MDA-5抗体与不良预后的相关性，抗MDA5抗体阳性者更易出现关节炎、雷诺现象等类似于ASS表现。
Chen等19的Meta分析显示，出现上述差异的原因可能来自种族、基因。
20o及环境。
另外有研究发现，抗MDA5抗体的滴度与疾病活动度存在一定相关性，且随着问质性肺炎病情的改善，抗体滴度会下降甚至消失；抗体滴度过高者，也会出现糖皮质激素（以下简称激素）治疗反应不佳等后果，在一定程度上可以预测治疗反应。
3其他：
有研究提示。
13”J，PMDM合并ASIP者中，血清铁蛋白水平越高，间质性肺炎病情往往更重；且在治疗过程中，随着病情改善，铁蛋白水平会明显下降。
而抗SRP抗体阳性者，往往有快速进展的肌无力，却不存在ILD。
三、治疗PMDM合并间质性肺炎的治疗，首先激素为一线治疗药物，推荐剂量为12mgkg，而关于如何减停激素目前尚无统一的推荐方案。
1合并慢性间质性肺炎（CIP）治疗：
CIP病情进展相对缓慢，文献报道其10年生存率达到70以上，若激素治疗抵抗或反应不佳，可考虑加用免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、他克莫司等均被证明是有效药物，但仍有部分研究发现，免疫抑制剂对影像学为肺纤维化改变者无明显效果。
而对B细胞去除治疗如抗cD：
。
单抗等生物制剂以及静脉丙种球蛋白等其他类型的治疗，有个案或小型回顾性研究证明有效，但仍缺少大样本随机对照研究。
2合并ASIP治疗：
ASIP是PMDM合并间质性肺炎中预后极差的一种类型，研究报道其6
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