中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)解读.pptx

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中国药物性肝损伤诊治指南,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,（2023年版）解读,第一部分前言与背景药物性肝损伤DILI）是指由化学药品生物制品中成药等按处方药或非处方药管理的药品,以及中药材天然药物保健品膳食补充剂等产品,或其代谢产物乃至其辅料污染物杂质等所导致的肝损伤复杂的药物种类,不同的处方和用药习惯,对人群异质性损伤机制风险因素临床表型等认识的局限,以及缺乏特异性诊断生物标志物和有效干预措施的现状,使DILI的及时识别建立诊断预后预测临床管理和风险防控面临巨大的挑战。

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,自2015年版“药物性肝损伤诊治指南”发布以来,DILI领域的研究取得了较大进展,提出了一些新观点和新证据此外,草药和膳食补充剂（HDS）导致的肝损伤在西方国家的快速增长,使其成为全球关注的问题而且,随着新药研发的进展,特别是近年肿瘤领域靶向药物和免疫检查点抑制剂（ICIs）的成功上市,DILI领域面临新的挑战,尤其是免疫介导的ICIs相关肝损伤在此背景下,过去的3年中,欧洲国家美国亚太肝病学会和国际医学科学组织理事会（CIOMS）等国际组织纷纷发布或更新DILI诊疗指南。

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,指南采用英国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标准（2011年版）进行证据评估（表1（表2）,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,概述,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,一流行病学,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,普通人群中的发生率:

DILI在普通人群中的真实发生率常很难确认由于研究方法研究人群诊断标准处方习惯等不同,目前报道的各国基于普通人群的流行病学数据差异较大,真实发生率可能更高法国和冰岛基于人群的前瞻研究结果显示,普通人群中DILI的年发生率分别为13.9/10万和19.1/10万,而美国西班牙和瑞典的年发生率均低于4.0/10万在亚洲,韩国普通人群中的DILI年发生率约为12/10万我国估算的年发生率至少为23.80/10万,高于其他国家,且呈逐年上升的趋势。

住院患者中的发生率:

住院患者中的DILI发生率约1%6%,显著高于普通人群此外,DILI是不明原因肝损伤的重要病因因黄疸就诊的患者中,DILI约占2%10%;因急性肝损伤住院的患者中急性DILI约占20%值得关注的是,DILI正成为全球急性肝衰竭（ALF）的主要病因,其占比正在逐渐增加在美国,约50%的ALF由对乙酰氨基酚（APAP）和其他药物导致。

二引起DILI的药物,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,据报道可导致肝损伤的药物至少1000种,LiverTox和Hepatox网站有详细信息由于原发疾病的流行病学状况处方和用药习惯人群异质性等不同,各国或各地区导致肝损伤的药物存在差异在欧美国家,非甾体类抗炎药（NSAIDs）抗感染药物（如阿莫西林-克拉维酸钾等）HDS等是最常见的致DILI原因在亚洲,传统中药（TCM）抗结核药物抗感染药物等是最主要病因我国引起肝损伤的最常见药物包括TCM/HDS抗结核药物抗肿瘤药物和免疫调节剂等。

三DILI分型,基于发病机制的DILI分型:

根据发病机制,DILI分为固有型特异质型和间接型三者的临床特点典型药物等见表3,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,三DILI分型,尽管多数药物导致的肝损伤以某一特定机制为主,但某些药物可能会以不同的机制造成肝损伤。

基于肝损伤生物化学异常模式的临床分型和R值:

R值计算通常是基于首次可获得的异常肝脏生物化学检查结果,可大致反映肝损伤时的生物化学异常模式根据R值,急性DILI可分为:

（1）肝细胞损伤型:

R5;

（2）胆汁淤积型:

R2;（3）混合型:

2R5发病起始时的R值可随着肝损伤的演变而发生变化,病程中动态监测R值,有助于更全面地了解和判断肝损伤的演变过程推荐意见1:

以疑似DILI事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算R值,R值=丙氨酸转氨酶（ALT）实测值/ALT的正常值上限（ULN）/碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP的ULNALT缺失时,可用天冬氨酸转氨酶（AST）取代进行计算（2,C）,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,四临床表型,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,DILI的临床表型复杂,几乎涵盖已知的所有急性亚急性慢性肝损伤类型轻者仅表现为轻中度肝酶升高,重者可进展为急性或亚急性肝衰竭（ALF/SALF）肝细胞损伤型约占42%59%,用药后出现ALT或AST显著升高,类似“急性肝炎”发作,是DILI最常见的临床表型;以ALP和/或-谷氨酰转移酶（GGT）升高为主要表现的胆汁淤积型也是较常见的临床表型,约占20%32%;7%13%的急性DILI患者可转化为慢性,临床上呈现慢性DILI的表现此外,某些药物可导致一些特殊的临床表型。

五风险因素,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,药物相关风险因素具有潜在肝毒性风险的药物特性:

（1）剂量和亲脂性:

对固有型DILI而言,肝损伤的发生风险与剂量呈正相关特异质型DILIIDILI）传统上被认为与剂量无关然而,一些研究结果提示,IDILI的发生可能需达到一定的剂量阈值高亲脂性药物可能会增加IDILI的发生风险高亲脂性（油水分配系数3）和/或高日剂量（100mg）的药物,即“两因素法则”（RO2）,可能与IDILI风险增加有关

（2）活性代谢产物（RM）:

体内RM形成在IDILI发生中可能发挥重要作用将RM纳入RO2的新评分模型,可更准确预测IDILI的风险和严重程度（3）药物影响胆汁酸盐输出泵（BSEP）和线粒体功能:

同时影响三磷酸腺苷（ATP）依赖性BSEP和线粒体功能的药物诱发DILI的风险更高,如环孢素A波生坦曲格列酮和伊马替尼的肝毒性均与其抑制BSEP功能相关。

五风险因素,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,药物相关风险因素具有潜在肝毒性风险的药物特性:

药物相互作用:

一些药物在联合使用时可增加肝毒性。

联合用药时的药物相互作用可通过诱导抑制或底物竞争调节活性代谢物的产生,特别是通过CYP450对某些药物的反应,从而影响个体发生IDILI的风险联合使用CYP450酶诱导剂卡马西平或苯妥英钠时,可增加丙戊酸的肝毒性风险同样,利福平作为一种强效的CYP450酶诱导剂,与异烟肼联合使用时可增加抗结核治疗时肝毒性风险。

五风险因素,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,宿主相关风险因素非遗传因素:

（1）年龄:

年龄并非是所有药物引起DILI的一般风险因素,但可能与特定药物有关例如,高龄可增加异烟肼阿莫西林-克拉维酸钾呋喃妥因等药物引起肝损伤的风险

（2）性别:

目前尚无充分的证据表明女性对所有药物引起DILI的风险更高但女性对某些特定药物的易感性更高,如米诺环素和呋喃妥英诱导的自身免疫性肝炎（AIH）（3）酒精（乙醇）和妊娠:

目前无证据表明长期饮酒是全因DILI的风险因素但大量饮酒可增加特定药物（如APAP异烟肼甲氨蝶呤和氟烷）的DILI风险由于很少用药,孕妇发生DILI整体少见,四环素是目前已知的唯一可增加妊娠期DILI风险的药物（4）伴随疾病:

伴随疾病增加DILI风险的整体证据有限现有证据并不支持糖尿病和肥胖会增加全因DILI的易感性,但可能会增加某些特定药物的DILI风险,如他莫昔芬和甲氨蝶呤相关的脂肪性肝病。

五风险因素,宿主相关风险因素非遗传因素:

遗传因素:

DILI的遗传易感性涉及药物代谢酶药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性,可能是DILI的重要决定因素CYP450的遗传多态性,可能与某些药物的DILI风险增加相关HLA基因多态性与一些特定药物的DILI风险也被报道最近的大型全基因组关联研究（GWAS）结果显示,PTPN22的rs2476601变异增加了多种药物的DILI风险,包括阿莫西林-克拉维酸钾特比萘芬氟氯西林和氟哌酸等需提醒的是,目前报道的与特定药物DILI风险增加相关的HLA或非HLA的基因多态性,可能还与某些生理或其他疾病状态相关,在推广到临床应用前尚需进一步验证。

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,DILI的诊断和鉴别诊断,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,临床表现,DILI的临床表现无特异性,与其他各种急慢性肝病类似急性起病的肝细胞损伤型患者,轻者可无任何症状;重者则可出现黄疸,如全身皮肤和/或巩膜黄染尿色加深等,伴或不伴不同程度的乏力食欲减退厌油肝区胀痛及上腹不适等非特异性消化道症状胆汁淤积明显者可出现黄疸大便颜色变浅和瘙痒等表现进展为ALF/SALF者则可出现黄疸凝血功能障碍腹水肝性脑病等相关症状特殊表型患者,可呈现各自不同的临床表现,如药物超敏反应综合征患者可出现发热皮疹等肝外症状。

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,实验室影像学和组织学检查,1.实验室检查:

完整的肝脏生物化学检查及诊断阈值:

完整的肝脏生物化学检查包括:

ALTASTALPGGT总胆红素（TBil）直接胆红素（DBil）白蛋白等血清ALTASTALP是可反映肝损伤的指标,结合反映肝脏功能受损的指标如TBil白蛋白凝血酶原时间或国际标准化比值（INR）,有助于判断肝损伤严重程度。

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,

（1）ALT5ULN;

（2）ALP2ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）;（3）ALT3ULN同时TBil2ULN未达上述阈值标准而因果关系评估为药物引起者,可界定为药物性肝脏生物化学异常需提醒的是,上述肝脏生物化学阈值标准仅适用于急性DILI时的诊断,不适用于慢性和特殊表型DILI的临床诊断。

排除其他病因的实验室检查:

排除其他常见病因的实验室检查见表4。

2.影像学检查:

超声X线计算机断层摄影术（CT）或磁共振成像（MRI）是包括DILI在内各种肝脏疾病诊断或鉴别诊断中的常用影像学检查手段所有疑似DILI患者应行腹部超声的常规检查进行初步排查CT/MRI或超声内镜等常规影像学检查应视患者的具体情况而定,必要时可考虑进行磁共振胰胆管造影（MRCP）或内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）。

诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

3.组织学检查:

DILI的组织学表现复杂多样,几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴根据受损的靶细胞,如肝细胞胆管上皮细胞肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞,组织学上可呈现炎症坏死胆汁淤积肝细胞脂变及脂肪性肝炎样改变血管炎及血管病变不同程度的肝纤维化乃至肝硬化肝脏肿瘤等各种急慢性类型的病变DILI发生时受损的靶细胞类别在很大程度上决定了其临床表型为常见的肝细胞损伤型胆汁淤积型混合型,还是以血管损伤等为表现的特殊临床表型迄今尚无统一的DILI组织学评分系统,DILI的常见组织病理学类型见附表1。

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

推荐意见2:

在基线和服药期间的常规监测中,应开展完整的肝脏生物化学检查,至少包括:

ALTASTALPGGTTBilDBil白蛋白,必要时应加测凝血酶原时间或INR（3,B）推荐意见3:

诊断急性DILI时,肝脏生物化学阈值需达到下列3个标准之一:

（1）ALT5ULN;

（2）ALP2ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）;（3）ALT3ULN同时TBil2ULN（4,B）推荐意见4:

疑似DILI患者应常规行腹部超声进行初步排查其他影像学手段CT/MRIMRCP/ERCP视患者的具体情况而定（3,B）,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,（三）诊断和鉴别诊断流程1.疑似DILI患者的发现:

完整肝脏生物化学检查的定期监测是及时发现疑似DILI患者的重要措施,尤其是对于服用已知具有肝毒性药物的患者,或DILI的高风险人群。

出现下述情况,临床上应怀疑DILI的可能性:

基线肝酶正常的患者,用药后出现ALT/ASTALPTBil等显著升高达到诊断急性DILI时的肝脏生物化学阈值者;有基础肝病基线肝酶异常的患者,用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍或反映肝脏功能受损的指标显著恶化而无法用基础肝病解释者;用药后出现明显肝病相关症状者;不明原因肝损伤或肝病,尤其是已排除了其他常见病因者。

2.病史采集:

详细完整的包括可疑药物应用史在内的病史采集对评估因果关系,最终建立DILI诊断至关重要。

诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,准确的可疑药物暴露史DILI事件的发生和演变以及与药物暴露或停药的时效关系既往肝损伤或肝病史用于排除其他肝损伤病因的实验室检查等病程信息是关键通常,DILI事件发生于暴露某一特定可疑药物的6个月内,但也有例外对所有疑似DILI患者,至少需采集的病史信息见表5。

诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,推荐意见5:

下述情况应怀疑DILI的可能:

用药后出现ALTASTALPTBil显著升高;基线肝酶异常者,用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍而无法用基础肝病解释者;用药后出现明显非特异性肝病相关症状者;不明原因肝损伤或肝病,尤其是已排除了其他常见病因者药物暴露史不明确者应详细追问并明确是否存在可疑药物或化学毒物暴露史（5,B）推荐意见6:

疑似DILI患者,建立诊断或进行因果关系评估至少需采集的病史信息包括:

（1）可疑药物信息及开始和停止用药时间;

（2）可疑药物和/或同类药物的既往暴露史及反应;（3）其他合并,用药信息及反应;病或既往肝损伤史;,（4）疑似DILI事件的起病时间预后去激发的反应等;（5）伴随疾病和基础肝（6）排除肝损伤其他病因。

（4,B）,诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,3.诊断原则和鉴别诊断:

诊断原则:

由于缺乏特异性的诊断生物标志物,DILI的诊断目前仍是基于详细病史采集临床症状和体征血清生物化学影像学和组织学等的排他性策略根据药品不良反应/事件关联性评价的原则,建立诊断最终很大程度上依赖于:

（1）药物暴露或停药与肝脏生物化学的改变有明确合理的时效关系;

（2）肝损伤的临床和/或病理表现（型）与可疑药物已知的肝毒性一致;（3）停药或减少剂量后肝损伤显著改善或恢复正常;（4）再次用药后肝损伤再次出现;（5）排除了肝损伤的其他病因和基础肝病的活动或复发,且无法用其他合并用药/治疗手段原发疾病进展来解释。

诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

鉴别诊断:

疑似DILI患者排除其他病因的鉴别诊断策略,可根据肝损伤的临床类型或表型,优先排查表现为相同肝损伤类型的其他常见肝病,DILI的诊断和鉴别诊断流程见图1必要时,应考虑肝活组织检查以获得利于鉴别诊断的重要信息。

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,尽管多数情况下无法仅依靠组织学独立做出DILI的诊断,但肝活组织检查可提供肝损伤组织学类型范围及严重程度的大量信息,在鉴别诊断时具有重要价值最近的研究指出,肝活组织检查可显著影响RousselUclaf因果关系评估量表RUCAM）的评分下述情况时建议进行肝活组织检查:

其他竞争性病因无法完全排除,尤其是AIH仍无法排除而且考虑采用免疫抑制治疗;停用可疑药物后,如果肝脏生物化学指标持续升高或有肝功能恶化的征象;停用可疑药物后,肝细胞损伤型患者的ALT峰值水平在3060d未下降50%,或胆汁淤积型患者的ALP峰值水平在180d内未下降50%;如果肝脏生物化学指标异常持续超过180d,临床怀疑存在慢性肝病和慢性DILI者;疑似慢性肝病基础上的DILI,病因无法甄别者;以及肝移植骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤。

诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,推荐意见7:

疑似肝细胞损伤型或混合型者,可首先排查ALT显著升高的常见病因:

（1）急性甲型乙型丙型戊型等各种病毒性肝炎需常规排除;

（2）AIH需常规排除;（3）非嗜肝病毒感染（CMVEBV等）缺血性肝损伤急性布-加综合征和威尔逊病等少见病因,视患者具体情况选择排查。

（4,B）推荐意见8:

疑似胆汁淤积型者,可首先排查ALP/GGT显著升高的常见病因:

（1）排除胆道疾病或病变,可选择常规影像学检查;

（2）排除原发性胆汁性胆管炎（PBC）;（3）排除胆总管结石PSC或胰胆管恶性肿瘤等,可行ERCP或MRCP,视患者具体情况选择（4,B）,诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,推荐意见9:

下述情况建议肝活组织检查:

（1）其他竞争性病因无法排除,尤其是AIH仍无法排除;

（2）停用可疑药物后,肝酶仍持续升高者;或肝细胞损伤型患者的ALT峰值在发病后的3060d,胆汁淤积型患者的ALP峰值在180d内,未下降50%者;（3）持续肝酶升高超过180d,怀疑存在慢性肝病和慢性DILI者;（4）疑似慢性肝病基础上的DILI,病因无法甄别者;（5）肝移植骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤（4,B）4.因果关系评估:

因果关系评估是界定肝损伤是否由药物引起,建立DILI诊断的关键尽管已报道有多种方法用于包括DILI在内的药物不良反应因果关系评估,但非肝脏特异性评估方法的诊断价值有限。

诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,RUCAM:

RUCAM因果关系评估量表包括7个部分评分,见附表22016年,该量表进行了更新,但更新后的量表尚未经广泛的验证尽管存在某些评分标准的界定含糊和可靠性较低等缺陷,但RUCAM可对疑似患者提供系统性框架性评估指导意见,是所有DILI因果关系评估方法中应用最广泛的工具需注意的是,RUCAM不应成为诊断DILI的唯一依据,在一些临床场景中,其可靠性可能会降低,机械应用可能会造成误诊或漏诊,如TCM/HDS-DILI多种可疑药物导致的DILI伴随基础肝病的DILI新药临床试验中肝毒性的评价等,此时应结合其他工具如专家意见进行综合评估。

电子因果关系评估方法（RECAM）:

最近报道的基于证据更新的RECAM,其诊断效能和RUCAM类似,但与专家意见的总体一致性更好,对检测极端诊断类别（极可能/高度可能;不可能/排除）DILI患者时的灵敏度更高尽管如此,该方法尚需外部验证。

诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,专家意见:

专家意见是重要的DILI因果关系评估方法之一对疑似DILI的个体患者,专家意见是在综合考虑所有目前已知的相关信息后做出的专业判断,其优势是可进行更细致深入的鉴别诊断,有助于考虑到不同的或少见的DILI特殊表型DILIN开展的前瞻研究采用结构性专家意见（SEOP）进行因果关系评估尽管SEOP可克服RUCAM量表的一些缺陷,但该方法尚未经外部验证,且流程复杂,不适合在临床实践中常规应用在开展DILI相关研究RUCAM量表不适用或可靠性显著降低新药临床试验等场景时可考虑应用因果关系评估标准可参照下述标准:

明确:

可能性95%;极可能:

可能性75%95%;很可能:

可能性50%74%;可能:

可能性25%49%;不太可能:

可能性25%。

诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,5.再激发:

再激发阳性被定义为暴露后再次引起肝损伤,且ALT3ULN实践中,多数的再激发事件是无意的或认为药物对原发疾病的治疗至关重要再激发阳性是疑似DILI事件中因果关系的最有力证据,有助于明确诊断,但是,再激发具有潜在的严重后果,可能会导致快速更严重的再次肝损伤甚至ALF,尤其是首次的药物暴露已导致严重肝损伤,如符合海氏法则（Hyslaw）,或者由免疫反应或免疫介导为基础的肝损伤患者因此,除了药物对挽救患者生命可能有益且无其他替代治疗方案,不建议对DILI患者进行再激发,避免患者再次暴露于相同的可疑药物,尤其是非必需的药物。

诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一:

医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,6.标准的诊断格式:

完整的DILI诊断应包括诊断名称临床类型病程RUCAM评分结果或专家意见评估结果严重程度分级诊断举例:

药物性肝损伤,肝细胞损伤型,急性,RUCAM9分（极可能）,严重程度3级。

药物性肝损伤,胆汁淤积型,慢性,RUCAM7分（很可能）,严重程度2级。

药物性肝损伤,肝细胞损伤型,急性,RUCAM4分（可能）,专家意见:

极可能,严重程度3级。

推荐意见10:

推荐RUCAM量表作为因果关系评估的主要方法在疑似两种或多种可疑药物导致的肝损伤疑似TCM/HDS-DILI疑似慢性肝病基础上的DILI新药临床试验中肝毒性评价等场景中,建议结合专家意见进行因果关系评估（3,B）推荐意见11:

强烈建议临床医生提醒患者避免再次暴露于相同可疑药物,尤其初次暴露导致了较为严重的肝损伤。

（4,A）,DILI的严重程度评估和预后,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,严重程度评估,急性DILI诊断建立后,需对其严重程度进行评估,可按以下国际DILI专家工作组标准:

1级（轻度）:

ALT5ULN或ALP2ULN且TBil2ULN;2级（中度）:

ALT5ULN或ALP2ULN且TBil2ULN,或有症状性肝炎;3级（重度）:

ALT5ULN或ALP2ULN且TBil2ULN,或有症状性肝炎并达到下述任何1项:

-INR1.5,-腹水和/或肝性脑病,病程26周,且无肝硬化,-DILI导致的其他器官功能衰竭;4级（致命）:

因DILI死亡,或需接受肝移植才能生存。

（二）预后自然史和随访多数急性DILI患者在停用可疑药物后的6个月内肝损伤可恢复正常,预后良好然而,少数患者可出现病情重症化或恶化,进展为ALF/SALF需接受肝移植治疗,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,严重程度评估,医路有你,中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）解读,甚至导致死亡等致死性不良临床结局约10%符合海氏法则的案例可进展为ALF,这已得到至少2个大型队列研究的验证基于病因和昏迷严重程度的ALFSG模型被报道可预测ALF的自发生存率由于研究设计研究方法研究人群等的不同,各国报道的致死性不良临床结局的患者比例各异最近开发并经验证的包含了终末期肝病模型（MELD）评分血清白蛋白和Charlson合并症指数（Charlsoncomorbidityindex）为参数的模型,可能有助于预测DILI患者的6个月死亡风险此外,部分患者在急性DILI事件后可呈现慢性化表现,最终转化为慢性肝损伤,成为其临床结局。

严重程度评估,因此,对所有急性DILI患者,应坚持随访到肝损伤恢复或达到相应的临床结局事件（如转化为慢性肝损伤急性肝衰竭接受肝移植死亡等）。

推荐意见12:

海氏法则可用于临床试验中评估新药潜在的严重肝毒性,有助于临床医