糖尿病的危险因素及药物治疗新进展.docx

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糖尿病的危险因素及药物治疗新进展

糖尿病的危险因素及药物治疗新进展

糖尿病是由于胰岛素分泌不足，胰岛素作用减弱或胰岛素抵抗所致的一种慢性代谢性内分泌疾病，发生糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，出现以慢性高血糖为主要表现的临床综合征。

随着社会经济的发展，生活方式的都市化、西方化，糖尿病患者越来越多，糖尿病已成为危害人类健康的第三大疾病，仅次于心脑血管疾病和肿瘤。

2000年全球糖尿病患者约为1.5亿（我国约有3000万）[1]。

糖尿病主要分为1型和2型，1型是胰岛素依赖型，2型是胰岛素非依赖型，其中2型糖尿病约占90%。

目前该病病因还不十分明确，因此，探讨2型糖尿病的危险因素，为制定糖尿病的人群干预措施提供依据是十分必要和紧迫的。

1糖尿病的危险因素

1.1遗传因素

糖尿病和遗传因素密切相关，曾有研究[2]以同期诊治的2型糖尿病和非2型糖尿病200对为样本，对其资料采用条件Logistic回归分析，结果表明，在2型糖尿病的病因组合中，糖尿病家族史排在第一位。

而综合分析2型糖尿病的易感基因，并从基因水平阐明2型糖尿病的发生发展过程，为该病病因学研究提供了直接的证据。

研究表明可能存在两种遗传易感模式：

①主效基因作用模式，即一两个主效基因多疾病易感性起主要作用，且基因在群体中发生的频率较高，而其余的次要基因风险贡献率很小；②微效基因作用模式，即来自多个位点的大多数风险等位基因群体的发生频率都很低，他们之间有相互作用，通过数量性状的剂量——效应关系，达到疾病发生的临界阈值，共同决定了2型糖尿病的遗传易感性。

对于这两种模式，前者尚未有肯定的证据，而后者在大部分患者中已经得到了证明[3]。

近年来，应用这些遗传学分析方法发现了一些与2型糖尿病易感性关联的染色体区域，并取得了很大的进步。

这些初步确定的基因有：

①与糖代谢关联的易感基因，如胰岛素受体基因、胰岛素受体底物1基因、胰岛素受体底物2基因等；②与脂代谢关联的易感基因，如胰岛素抵抗因子、过氧化物增殖物激活受体γ基因、B3肾上腺受体基因等；③与其他路径关联的易感基因，如肿瘤坏死因子α、线粒体基因等。

1.2生活方式与行为因素

除了遗传因素，2型糖尿病的发生还跟生活方式与行为因素紧密关联。

某人[4]运用频数匹配病例对照研究方法，随机选取202例2型糖尿病患者和205例对照，对研究因素进行单因素和多因素Logistic回归分析，结果表明，糖尿病家族史、高血压史、冠心病、高血脂症、不良生活习惯（如喜食甜食）、腹型肥胖、吸烟是2型糖尿病的危险因素。

综合2型糖尿病的发生原因，不难发现是由遗传因素和生活方式与行为因素共同作用所致，仅有遗传因素或仅有行为因素引起者只占少数。

遗传因素决定了个体对糖尿病的易感性，而多种生活方式与行为因素可能是诱发糖尿病发生的外部原因。

2糖尿病干预现状

在西方国家，糖尿病及其合并症的治疗已成为巨大的负担。

1997年，美国用于糖尿病的直接和间接费用为980亿美元。

占美国人口4.4%的糖尿病患者所花费的医疗费用占全美国健康保健费用的14%，每个糖尿病患者所花费的医疗费用是非糖尿病患者的3.6倍。

其中，大部分用于糖尿病并发症的治疗。

因此，防止并发症是糖尿病治疗的主要目的。

一份针对北京市社区糖尿病患者的研究表明，多数的糖尿病患者能定期监测血糖，但监测时间间隔不理想；在控制饮食和体育锻炼方面，应该更关注郊区、文化程度低和早期的患者。

北京市的糖尿病患者中，11.7%没有接受药物治疗，而病程长、有并发症、年龄大的患者按医嘱服药率高，可见，加强早期糖尿病的干预可卓有成效的控制糖尿病。

目前已有研究[5]表明，我国糖尿病患者的各种并发症及相关大血管病变的发生率已接近或部分超过西方国家的平均水平，因此，加强对糖尿病患者相关危险因素的综合防治刻不容缓。

3糖尿病的药物治疗

3.11型糖尿病的药物治疗

1型糖尿病主要是胰岛β细胞破坏，使胰岛素分泌绝对不足所致。

这类病人在饮食控制和运动疗法的基础上，需终身应用胰岛素替代治疗，以维持残存的β细胞功能。

口服辅助治疗可选用α-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）、双胍类（二甲双胍）。

1型糖尿病患者因本身胰岛素分泌极少或枯竭，故不宜联合应用促胰岛素分泌药（如磺酰脲类促胰岛素分泌剂、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、胰岛素增敏剂）。

3.22型糖尿病的药物治疗

外周胰岛素抵抗和β细胞胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病机制的两个基本环节，由于遗传与环境因素相互作用致使β细胞胰岛素分泌缺陷和外周组织对胰岛素的敏感性下降（胰岛素抵抗），使胰岛素分泌呈相对不足而发病。

当糖尿病确诊时，患者的平均β细胞功能已经丧失了一半，如果单靠控制饮食和锻炼，每年β细胞功能还会减少4%[6]，因此，尽可能保持和延长尚存的β细胞功能是糖尿病患者进行药物治疗的主要手段。

用药围绕着促进胰岛素的分泌，促进组织对胰岛素的利用，改善组织对胰岛素的抵抗性上。

3.2.1磺酰脲类

本类药能刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，加强胰岛素与受体结合，增加周围组织对胰岛素的敏感性，降低空腹血糖。

其降糖作用有赖于尚存的相当数量的（30%以上）有功能的胰岛β细胞。

可作为那些并非很胖的2型糖尿病病人的一线治疗药物。

主要适应证是：

2型糖尿病饮食控制和体育锻炼不能使血糖良好控制者。

如已用胰岛素治疗，其每日用量在20～30单位以下者，可改用磺酰脲类药物。

临床常用的有格列本脲（优降糖）、格列吡嗪（美吡达）、格列齐特（达美康），格列喹酮（糖适平）和格列美脲（亚莫利）。

英国前瞻性糖尿病研究表明，在磺酰脲类药物治疗的第一年可使β细胞功能增高25%～30%，以后大约经过6年的治疗后，β细胞功能水平逐渐降低，并达到基础水平[7]。

优降糖是目前降糖作用最强的一个磺脲类药物，但由于其作用时间长达20～24h，易在体内蓄积而导致低糖反应，特别对老年糖尿病病人，故现在已不作为一线药物。

格列吡嗪属短效磺脲类，作用较强，服药后1～2h达到高峰血浓度，一般每日服用3次，但在血中持续时间也有12～14h，80%经肾排泄，长期应用也应注意低血糖反应，其控释制剂瑞易宁作用温和，24h稳定有效，每日只需服用一次，方便上班病人。

格列喹酮也属短效磺脲类药物，其作用温和，有效作用时间4～6h，需每日3次餐前口服，它的优点是95%自胆汁随大便排泄，对肾脏影响最小，因此，适合轻度肾功能损害或中老年糖尿病病人。

格列齐特吸收达峰时间较慢，一次服药有效作用持续10～15h，大多数病人服用两次即可，也比较方便，且该药有抗凝、改善微循环作用，对糖尿病的血管病变有一定的保护作用。

格列美脲是第三代磺酰脲类，其耐受性良好，不良反应发生率较低，是唯一被FDA认可的可与胰岛素合用的磺脲类降糖药。

应注意的是：

所有磺类药物都能引起低血糖，对老年人和肾功能不全者，格列喹酮更为合适。

本类药宜餐前0.5h服用疗效最好，因为服后1.5h药效最强，而餐后1h血糖最高，两个高峰重叠就可以取得较好疗效。

本类药物禁用于：

①1型糖尿病病人；②2型糖尿病合并严重感染者；③酮症酸中毒；④高渗性昏迷；⑤进行大手术；⑥伴肝肾功能不全；⑦合并妊娠。

3.2.2双胍类

双胍类不降低正常血糖，对正常人无降糖作用。

其降血糖作用不依赖正常的胰腺功能和胰岛素的β细胞，而是增加外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝糖原异生，抑制胃肠道吸收葡萄糖，增加胰岛素与受体的结合能力，增加胰岛素的敏感性，降低血浆中胰高血糖素水平，促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖。

所以，准确地说，双胍类药物是抗糖尿病药而不是降血糖药。

研究表明，对1型糖尿病二甲双胍可以与胰岛素治疗起协同作用，减少25%～50%的胰岛素用量[8]。

虽然治疗2型糖尿病的新药层出不穷，但最近美国约翰－霍普金斯大学医学院的一项研究分析得到这样的结论：

广泛应用的第二代磺脲类降糖药物和二甲双胍对血糖的控制和降低心血管疾病危险率的效应并不亚于近年来出现的各类新药。

糖尿病患者体内缺乏胰岛素或胰岛素作用减弱时，脂肪组织中的脂蛋白脂肪酶活性显著降低，使甘油三酯的清除发生障碍，导致糖尿病性高甘油三酯血症，并引起低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白胆固醇降低，糖尿病所致的脂代谢异常是导致动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病发生的主要危险因素之一。

流行病学研究还显示，糖尿病患者约50%合并脂肪肝。

二甲双胍能降低体重，增加胰岛素的敏感性，降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇以及甘油三酯水平，还可使高脂血症和肥胖患者引起的脂肪肝缩小[9]，具有血管保护作用，从而达到防治心血管并发症的目的，单独应用不会引起低血糖，是肥胖或超重的2型糖尿病患者的第一线用药，尤其是伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症的糖尿病病人，亦适用于糖尿病伴高脂血症或脂肪肝患者。

双胍类常见的不良反应是胃肠反应，表现为口干，金属味、厌食、恶心等，进餐时服药及小剂量开始可减轻这些不良反应，较严重的不良反应是可能引起乳酸中毒的危险，特别是对存在低氧状态的病人。

双胍类大剂量应用可损害肝肾功能，故禁用于肝肾功能不全、败血性休克或大手术病人，如用药过程中血肌酐水平升高，应予停药。

对老年患者应小心使用。

另外，偶有过敏反应，表现为皮肤红斑、荨麻疹等。

3.2.3α-葡萄糖苷酶抑制药

本类药有阿卡波糖和伏格列波糖，其作用机制有别于其他降糖药物，既不促胰岛素分泌，又非直接针对胰岛素抵抗，而是通过竞争性抑制小肠刷状缘的近腔上皮细胞的α-葡萄糖苷酶活性，降低消化多糖和蔗糖的速度，延缓碳水化合物的吸收，延迟并减低餐后血糖升高，降低餐后血糖水平，尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖明显升高者，对以碳水化合物为主要饮食成分者（如中国人）效果较佳。

近年来的研究表明，它能使糖耐量减低者的糖耐量恢复正常，因此可以延迟向糖尿病的进展，已被批准用于糖尿病的预防及糖耐量受损。

在脂肪组织中，阿卡波糖能降低脂肪组织的体积和重量，减少脂肪生成和脂肪酸代谢，降低体脂和血甘油三酯水平。

单用α-葡萄糖苷酶抑制药不会发生低血糖，但在和磺脲类或胰岛素合用时如出现低血糖应口服葡萄糖或静脉注射葡萄糖，而进食双糖或淀粉类食物无效。

用药期间应限制单糖的摄入量。

阿卡波糖必须与进餐的第一口饭同时嚼碎服下，其主要不良反应为胃肠道反应，如腹胀、腹泻、肠鸣音亢进，排气增多等，有胃肠功能障碍者如消化不良、结肠炎、慢性腹泻等忌用，肝功能不正常者慎用，不宜用于孕妇，哺乳期妇女及18岁以下儿童。

3.2.4胰岛素增效药

噻唑烷二酮类药物（列酮类）能增加脂肪组织及肌肉组织对葡萄糖的摄取和氧化，增加糖原及脂肪合成，减少肝糖原输出及糖原分解，降血糖、降血脂、降低基础胰岛素水平，增加胰岛素效应，故又名胰岛素增敏药。

这类药主要适用于有胰岛素抵抗2型糖尿病病人和肥胖者，糖耐量减低或无糖尿病但有胰岛素抵抗的肥胖者，鉴于胰岛素增敏剂可降低血清血管细胞黏附分子（VCAM-1）水平，改善异常类脂代谢，抑制总胆固醇的吸收，降低血脂水平和类脂蛋白的比例，减缓糖尿病伴血管病变、糖尿病肾病的发生率，减少心血管危险因素，及延缓疾病进程的作用[10]，因此，近年来，在临床诊疗中，文迪雅（罗格列酮片）及其复方制剂被广泛并优先用于肥胖体型的2型糖尿病患者。

但文迪雅2000年被首次批准上市以来，就被认为具有液体潴留和增加心衰的风险，其心血管安全性一直处于被评估中。

目前，已积累的数据支持罗格列酮可增加心血管风险这一结论。

近期，欧洲药品管理局已建议暂停罗格列酮及其复方制剂的上市许可，文迪雅将在今后数月内从欧盟退市。

而首先在美国上市的本类药品曲格列酮也因严重的肝损害而被停止使用。

目前建议本类药品仅用于那些其他药品不能控制病情的2型糖尿病患者。

本类药宜进餐时服用，其不良反应主要有：

肝功能异常，体重增加，水肿、液体潴留，头痛、乏力、腹泻，贫血和红细胞减少等，不适于有下列情况的病人：

①有活动性肝病或转氨酶增高的糖尿病病人；②有严重充血性心力衰竭，全身水肿的糖尿病病人；③有肾病综合征，严重浮肿的糖尿病病人；④伴有其他严重的心、肝、肾疾病的糖尿病或肥胖病人。

3.2.5非磺脲类口服胰岛素分泌促进药

新的胰岛素促分泌剂在结构上是苯甲氨酸衍生物，因药名的最后都带有“列奈”两字，可简称为列奈类。

瑞格列奈（诺和龙）1998年作为“第一个餐时血糖调节剂”上市，它是一种促胰岛素分泌剂，最大的优点是促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌曲线的恢复，低血糖较磺脲类药物少见。

口服给药后迅速经胃肠道吸收入血，15min起效，1h达峰值浓度。

主要用于控制餐后血糖水平，进餐之前口服即可，不必提前半小时，适用于空腹和餐前血糖水平正常但餐后血糖高的病人，常见于早期2型糖尿病和年长的患者。

因其作用机制与磺酰脲类药物类似，对磺脲类药敏感性差或效果不佳者，不推荐使用，与磺脲类药不可联合应用。

3.2.6胰岛素

胰岛素是一种由胰腺中胰岛β细胞分泌的，分子量为56000的酸性蛋白质，含51个氨基酸，由A、B两条多肽链组成，其间通过两个二硫键以共价键相连。

药用胰岛素由猪、牛胰腺提取，猪胰岛素仅一个氨基酸与人胰岛素不同，而牛胰岛素分子结构中有三个氨基酸与人胰岛素不同，人胰岛素因为和人体自身分泌的胰岛素结构完全相同、纯度高、局部过敏反应少、血糖控制稳定、不产生胰岛素抗体，所以它更优于动物胰岛素。

胰岛素治疗后最常见的不良反应是低血糖，与剂量过大或饮食失调有关。

胰岛素按作用长短分为短效、中效、长效。

短效胰岛素是唯一能静脉注射的胰岛素制剂，静脉注射能使血糖迅速下降，一般给药后20～30min血糖降到最低点，中效胰岛素及长效胰岛素成分相近，均为混悬液，二者区别在于长效胰岛素精蛋白含量高于胰岛素。

在以下情况时必须用胰岛素：

①1型糖尿病病人因β细胞被大量破坏，体内胰岛素缺乏，必须注射胰岛素。

②妊娠糖尿病或糖尿病妊娠及分娩。

③全胰腺切除引起的继发性糖尿病。

④2型糖尿病病人有以下情况时：

饮食及口服降糖药物治疗血糖控制不佳；出现糖尿病急性并发症，如酮症酸中毒，高渗性昏迷；有严重糖尿病慢性并发症，如肾脏病变（III期以后）、神经病变、急性心肌梗死、脑血管意外（卒中）、肝肾功能不全、消耗性疾病，消瘦；合并其他应激状态，如重症感染、创伤、大手术等。

对于2型糖尿病患者，为了预防糖尿病并发症的发生，应该在适当的时机将口服降糖药治疗改为胰岛素治疗，遗憾的是人们很难把握住这个时机，往往迟于应该改换的时间，根据美国糖尿病协会（ADA）的建议，HbAC的目标值应低于7%，就是说，如果通过改变生活方式和口服降糖药治疗，HbAC浓度仍＞6.5%（<7%），就可以开始改为胰岛素治疗。

胰岛素是一种促进能量储存和机体生长的物质，胰岛素缺乏越明显，越不容易储存能量，人就会消瘦，反之，胰岛素抵抗明显，血中胰岛素水平较高，就容易发胖。

糖尿病患者的胖瘦与胰岛素敏感性及血中胰岛素水平有一定关系，虽然不是绝对的，但可作为医生选择治疗方案的参考，胖人多首选口服药，特别是二甲双胍治疗或与其他药合用；而瘦人一般首选磺脲类或胰岛素治疗。

持续皮下胰岛素注射（CSII）治疗是目前最符合生理状态的胰岛素给药方法，它采用基础量与餐前量相结合的给药方式，模拟生理性胰岛素分泌模式，持续24h基础输注量及餐前给予追加释放量，可在短期内获得理想的血糖控制，逆转高血糖的毒性作用。

国外报道CSII治疗的多数糖尿病患者平均血糖水平与HbAC略低于或相似于多次皮下注射方法，而低血糖事件发生率显著降低，CSII治疗与多次皮下注射胰岛素相比，血糖控制更理想，所需胰岛素量更少，同时CSII可避免多次皮下注射胰岛素所致皮下胰岛素“储存池”，增加胰岛素治疗的安全性。

近年来，利用重组DNA技术，通过对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰生成的，可模拟正常胰岛素分泌和作用的胰岛素类似物已广范用于临床，它们具有与普通、理化性质和药动学特征，如门冬胰岛素和赖脯胰岛素为超短效胰岛素类似物，其优点是和正规胰岛素相比更加符合胰岛素的生理分泌模式，餐前注射吸收迅速，皮下吸收较人胰岛素快3倍，持续时间短，能更加有效地控制餐后血糖并减少低血糖的发生。

其次是用药时间灵活，餐前或餐后立刻给药可以到达与餐前30分钟注射正规胰岛素相同的降血糖效果，有利于提高患者的依从性，通常与中效或长效胰岛素合并使用。

超长效的胰岛素类似物有甘精胰岛素和地特胰岛素，甘精胰岛素在中性pH液中溶解度低，在酸性（pH=4）注射液中完全溶解，注入皮下组织后酸性溶液被中和，形成细微沉淀物持续释放少量甘精胰岛素，其降糖效果可持续24h且无峰值出现，每日傍晚注射一次，可满足糖尿病患者的基础胰岛素需要量。

4小结

糖尿病的发生与诸多因素都有关系,年龄、性别、职业、文化、体重等都不同程度地影响着糖尿病人群的分布。

我们应该根据糖尿病的这些影响因素对易发病人群给予干预预防,使糖尿病的发病率得到有效控制,提高人民健康水平。

干预预防的重点在40岁以上的人群,有家族史,体重超重,使糖尿病的新发生率得到有效控制,目前这方面的研究很多国家都在加紧进行中。

糖尿病的治疗应采用综合治疗原则，在病人教育、饮食调整、控制体重、监测尿糖和血糖，体育锻炼的基础上，应用胰岛素或口服降糖药物治疗，是控制糖尿病的主要手段。

纠正高血糖以防止糖尿病的慢性并发症，延长患者寿命，提高患者生活质量，是糖尿病治疗的主要目的。

为此，应争取使血糖在全部时间内维持在正常范围，并使代谢途径恢复正常。

病情得到良好控制的基本标准为：

空腹和餐后血糖正常或接近正常；糖化血红蛋白和糖化血清蛋白正常；血脂正常；血液流变学指标正常；没有急性代谢性合并症；体重稳定；使患者保持较正常的生活和工作能力。

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