卡培他滨及其片剂的生产工艺和过程控制.docx

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卡培他滨及其片剂的生产工艺和过程控制

卡培他滨及其片剂的生产工艺和过程控制

1、工艺流程图

表1工艺流程图符号释意

图1详细工艺流程图

2、中间体和原料药的返工

对于生产过程中因为中间体、产品不符合质量标准要求或不能达到下一工序生产要求需要进行返工的，根据实际情况按既定程序进行返工处理。

中间体的返工:

选择返工起始岗位（结晶），按照正常生产的操作步骤和工艺控制依次进行后续各岗位的操作生产。

卡培他滨成品的返工:

整批物料从精制工序开始，按照生产操作步骤和工艺控制进行操作。

3、生产工艺

3.1中间体的合成（缩合反应）

（1）投料量

表2中间体I的合成物料配比（以5-氟胞嘧啶计）

（2）操作过程

开启真空，向1000L搪玻璃反应罐中加入180kg甲苯，开启搅拌，22.Skg5-氟胞嘧啶，39.4kg六甲基二硅氮烷和0.92kg硫酸铵加入至反应釜中，搅拌成悬浮液，使料液升温至110℃左右，保持适当回流，反应至料液溶清时开始计时，继续反应3-4小时。

停止反应，料液降温至40-60℃左右，减压（-0.06-0.09MPa）浓缩至干。

料液降温至20℃左右，加入233kg（I75L）二氯甲烷，搅拌溶解，随后加入49.9Kg5一脱氧一1,2,3一三一O一乙酰基-p-D-呋喃核糖，搅拌片刻，控温20-25℃并保持，将46.5Kg三氟甲磺酸三甲基硅（TMSOTf）与57kg（43L）二氯甲烷混合后滴加至反应釜内（滴加过程微放热），滴毕，保温反应15-16h。

期间TLC监测反应（展开剂:

DCM:

MeOH=15:

1,5-氟胞嘧啶的Rf0.05，中间体I的Rf0.45）。

料液降温至0-5℃，滴加190L饱和碳酸氢钠溶液，搅拌15分钟，加入纯化水100kg，分批加入33.2Kg碳酸氢钠固体，调节pH7-9，整个过程控温0-5℃，加毕，自然升温并搅拌1-2小时。

静置分液，放出下层有机相，水相再以100L二氯甲烷萃取两次，合并所有有机相，依次以140L20%氯化钠水溶液洗涤一次，140L饱和氯化钠水溶液洗涤一次，静置分层。

分层后，有机层（下层物料）放入物料桶，加入20kg无水硫酸钠，搅拌干燥3-4小时。

滤除干燥剂，滤饼用2L二氯甲烷洗涤，重复2次，滤液抽入浓缩釜中。

滤液在400C，-0.06MPa-0.09Mpa下浓缩至干。

加入108L异丙醇，室温下搅拌打浆5-6h。

结晶后，离心过滤至无料液滴出。

滤饼在40℃。

-0.06-0.09MPa下干燥5-6小时，得中间体I（49.0-51.6kg）。

取样检测合格后用于下步投料。

计算收率:

本品的收率范围（以5-氟胞嘧啶计）:

83-86%（文献收率70%）。

3.2中间体II的合成（醋化反应）

（1）投料量

表3中间体II的合成物料配比（以中间体I计）

（2）操作过程

开启真空，向1000L搪玻璃反应罐中，室温下将48.Skg中间体I（5’一脱氧一2'3'-

二一O一乙酰基一5-氟胞苷），400L二氯甲烷加入反应釜中，搅拌溶解，温度控制在0-5℃，加入20.4kg无水碳酸钾，17.9kg二甲氨基嘧啶，搅拌。

将31.1kg氯甲酸正戊酯和45L二氯甲烷混合均匀后滴加至反应釜内，滴毕，反应45-60min，期间TLC监控反应（展开剂:

DCM:

MeOH=15:

1，中间体I的Rf0.45）。

反应完全后，加入33.6L甲醇，搅拌15min，加入148L纯净水萃取，放出下层有机相，水层再以50LDCM萃取两次，合并所有有机相，200L20%氯化钠水溶液洗涤两次，200L饱和氯化钠水溶液洗涤一次，静置分层30min。

分出有机相，加入25kg无水硫酸钠，搅拌干燥3-4小时。

滤除干燥剂，滤饼用2L二氯甲烷洗涤，重复2次，滤液抽入浓缩釜中。

滤液于40℃、-0.06MPa-0.09Mpa下减压浓缩至干。

室温下，加入41.2L乙酸乙酯和82.3L正己烷，室温打浆5-8h。

将析出的固体滤出，5L冷乙酸乙酯淋洗滤饼。

于35-40℃、-0.06到0.09Mpa减压干燥5-6h，得中间体II（57.6-60.O）kg。

取样检测合格后用于下步投料。

计算收率:

本品的收率范围（以中间体I计）:

85%-90%。

3.3卡培他滨粗品的合成（水解反应）

（1）投料量

表4卡培他滨粗品的合成物料配比（以中间体II计）

（2）操作过程

室温下依次向1000L反应釜中投入中间体II（2',3’一二一O一乙酰基一5’一脱氧一5-氟-N-（戊氧基）碳基l胞苷51kg，甲醇153L，搅拌溶解，冷却至0℃以下并保持，将12.9kg氢氧化钾、19.58kg介芬胺溶于46L纯化水中，冷却后滴加至上述甲醇溶液中，滴毕，控温5-15℃反应45-60min,TLC监测反应（展开剂:

DCM:

MeOH=50:

1，中间体II的Rf=0.8）。

保持低温下向上述反应液中滴加浓盐酸调反应液pH为4-6（约需23L浓盐酸）。

加入460L二氯甲烷，搅拌20min，静置分层30min，放出下层有机相，水相再以75L二氯甲烷萃取两次，合并有机相，200L纯化水洗涤一次，200L20%氯化钠水溶液洗涤一次，静置分层30min。

放出下层有机相至转桶中，合并水相，水相加入100L二氯甲烷萃取，静置分层30min，去除水相，合并所有有机相。

有机相加入35Kg无水硫酸钠，搅拌干燥3-4小时。

滤除干燥剂，滤饼用3L二氯甲烷洗涤，重复2次，滤液打入洁净区。

滤液于35400C、-0.06MPa-0.09Mpa下减压浓缩至干。

加入227L乙酸乙酯，室温打浆6-8h。

将析出的固体滤出，4L冷乙酸乙酯淋洗滤饼。

于35℃、-0.06-0.09Mpa减压干燥5小时，得卡培他滨粗品35.4-39.2kg。

取样检测合格后用于下步投料。

计算粗品收率:

本品的收率范围（以中间体II计）:

85%-90%（文献收率78%）。

3.4卡培他滨成品的制备（精制）

（1）投料量

表5卡培他滨成品的制备（精制）物料配比（以卡培他滨粗品计）

（2）操作过程

在洁净区，卡培他滨粗品中加入乙酸乙酯128L，室温20-25℃打浆5-6h。

将析出的固体滤出，3L冷乙酸乙酯淋洗滤饼，滤干至无料液滴出。

将湿滤饼分次加入摇摆式颗粒机料斗中整粒。

整粒后的湿品于真空干燥箱0.06-0.09MPa,30-35℃干燥15-20小时，得到卡培他滨精制品24.0kg-26.6kg。

取样检测。

计算本品的回收率（以卡培他滨粗品计）:

75%-85%。

3.5、粉碎及包装

将干燥好的干粉加入万能粉碎机内粉碎。

粉碎前，检查筛网是否破损，若有破损应更换筛网。

粉碎完成后，检查筛网是否破损，若有按照偏差进行分析处理。

将干粉收集至双层药用低密度聚乙烯袋内，转移至内包间。

在洁净区进行内包，内包材为药用聚乙烯袋，然后运到外包间，进行外包，外包材为铝塑袋。

3.6结构表征

本品结构确证研究的主要方法有MS,IR,UV、元素分析、NMR,PXRD,DSC,TGA、比旋光度。

（1）质谱:

供试品测得准分子离子峰质荷比[M-H]-=358.1，其分子量为359.1与卡培他滨的分子量相同。

本品的分子量为奇数，分子结构中应含奇数个N原子，这与本品含3个N原子相符。

见图谱2。

图2卡培他滨质谱图

（2）红外光谱:

表3卡培他滨供试品的红外吸收光谱测定结果

图3卡培他滨红外吸收图谱

图4样品在溶液中紫外扫描图

（4）核磁共振氢谱:

见表4，见图谱5。

表4卡培他滨1H-NMR谱数据

图5卡培他滨核磁共振氢谱

本品的1H-NMR谱在氢原子积分总数，氢原子位移情况和氢原子之间祸合裂分情况、峰形状等诸方面与卡培他滨结构式相吻合。

（5）核磁共振碳谱:

结果见表5，见图谱6。

表5卡培他滨供试品12C-NMR化学位移数据

图6卡培他滨核磁共振碳谱

卡培他滨分子结构中含碳原子15个，其中包含4个季碳，5个叔碳，4个仲碳，2个伯碳，与DEPT谱，HSQC谱和HMBC谱出峰情况相符，与目标分子一致。

（6）X一射线粉末衍射谱:

见表6，见图谱7。

表6卡培他滨精制品的X一射线衍射测定数据

图谱7卡培他滨X粉末衍射图谱

从XRD图谱可见有两个相对较强的衍射峰，这是晶体的衍射花样，与卡培他滨对照品的x一射线衍射图谱一致，说明它们为同一晶型化合物。

（7）晶型与热分析:

从XRD谱图可见，本品为晶体衍射花样，供试品与卡培他滨对照品为同一晶型化合物;差示扫描量热分析谱图（DSC）谱显示供试品的熔点为120.968℃，从样品的热重分析谱图（TGA）可见在135℃之前基线平稳，说明分子中不含结晶水、结晶醇，135℃之后样品分解失重速度达到最大。

见图谱8.

图8卡培他滨DSC,TGA图谱

（8）元素分析:

表7卡培他滨精制品的元素分析测定结果

测定结果表明，卡培他滨精制品的C,H,N含量实测值与理论值之差均小于0.3%。

结论:

根据以上测试及分析结果，证明样品的结构与目标分子式相符，本品与卡培他滨对照品为同一结构、同一晶型化合物，即本品为卡培他滨。

7、生产注意事项

生产前检查:

岗位有“清场合格证”;设备、容器有清洁状态标示;物料有“物料暂存区台账”或“物料卡”;计量器具有“校验合格证”，并在校验有效期内;检查技术文件和生产记录是否齐全。

（8）元素分析:

表8卡培他滨精制品的元素分析测定结果

测定结果表明，卡培他滨精制品的C,H,N含量实测值与理论值之差均小于0.3%。

结论:

根据以上测试及分析结果，证明样品的结构与目标分子式相符，本品与卡培他滨对照品为同一结构、同一晶型化合物，即本品为卡培他滨。

7.1、生产注意事项

生产前检查:

岗位有“清场合格证”;设备、容器有清洁状态标示;物料有“物料暂存区台账”或“物料卡”;计量器具有“校验合格证”，并在校验有效期内;检查技术文件和生产记录是否齐全。

合成过程中每一工序完成至下一工序时间间隔不得超过2小时，合成操作过程时间不得超过48小时，超过48小时应进行偏差分析处理。

粗品包装后在车间中间体暂存间内暂存，最长暂存不得超过24小时，若超过24小时及时办理入库，转移至仓库暂存。

粗品有效期48小时，超过有效期，按照偏差程序处理。

干燥过程中每一工序完成至下一工序时间间隔不得超过2小时，干燥操作时间不得超过12小时，超过12小时应进行偏差分析处理。

精制过程中每一工序完成至下一工序时间间隔不得超过2小时，精制时间不得超过20小时，超过20小时应进行偏差分析处理。

7.2关键步骤控制

表9关键步骤控制

7.3中间体的质量控制

中间体I的质量控制

表10中间体I质量标准