曲美他嗪对射血分数保留的心力衰竭的临床疗效评价.docx

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曲美他嗪对射血分数保留的心力衰竭的临床疗效评价

目录

中文摘要..................................................1

英文摘要..................................................4

研究生论文曲美他嗪对射血分数保留的心力衰竭的临床疗效评价

前言..................................................6

材料与方法............................................7

结果..................................................9

附表.................................................10

讨论.................................................12

结论.................................................13

参考文献.............................................14

综述曲美他嗪对心力衰竭心肌的能量代谢影响和临床应用

致谢.....................................................29

个人简历.................................................30

曲美他嗪对射血分数保留的心力衰竭患者心脏功能影响的研究

摘要

心脏是人体血液循环的动力中心，也是人体耗能最多的器官之一。

心脏的收缩及舒张需要能量，为获取必需的能量，心脏须将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为肌原纤维中肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的机械能。

一般情况下，心肌活动所需能量的60％～90％来自游离脂肪酸，另外10％～40％来自碳水化合物。

脂肪酸氧化代谢和葡萄糖氧化代谢之间存在相互反馈调节关系，脂肪酸氧化代谢增强可以抑制葡萄糖氧化，反之亦然。

心肌缺血时，心肌组织根据缺血程度不同，发生相应的能量代谢变化：

轻度缺血时，心肌细胞能量代谢无明显变化；中度缺血时，心肌细胞糖酵解加速，脂肪酸氧化代谢增强，葡萄糖的氧化磷酸化受到抑制；心肌组织严重缺血或无血流供应时，糖酵解产生的三磷酸腺苷（ATP）成为维持心肌细胞存活唯一的能量来源。

可见中重度心肌缺血时脂肪酸氧化增强，导致游离脂肪酸堆积、细胞内酸中毒等代谢紊乱，引起心肌细胞损伤或死亡。

心力衰竭时的主要病理生理改变是心室重构和心肌纤维化，心室重构使单位重量的心肌毛细血管数目减少，氧的弥散间距增大，故心肌缺氧。

另外，有体外实验表明，衰竭心肌中ATP酶的活性约降低20％～30％。

ATP酶活性的降低使心肌能量利用发生障碍，进而导致心肌收缩性减弱。

心肌重构的另一个重要特征是心肌细胞死亡，包括坏死和凋亡。

心肌细胞死亡能够导致纤维化，增加心肌僵硬度，引起心脏舒张功能障碍。

因此，心肌能量代谢障碍对心脏收缩和舒张功能都会产生重要影响。

研究结果表明，优化心肌能量代谢是减轻心肌缺血症状、改善心脏功能的有效途径。

目前有许多药物可以优化心肌能量代谢过程，曲美他嗪（TMZ）就是其中之一。

研究表明，在心肌缺血状态下，曲美他嗪可以通过阻断心肌细胞脂肪酸氧化，反馈性增加葡萄糖氧化，使ATP合成效率提高，从而改善心脏缺血症状。

但曲美他嗪在治疗心力衰竭，特别是射血分数保留的心力衰竭（HFNEF）患者的作用尚存在一定争议。

本研究试图通过观察曲美他嗪对HFNEF患者临床疗效，探讨其对心脏舒张功能的影响。

目的：

通过观察曲美他嗪对射血分数保留的心力衰竭患者的临床疗效，探讨其对缺血性和非缺血性心肌病患者心功能的影响。

方法：

观察我院2012年8月-2013年11月住院治疗的HFNEF患者100例。

其中冠心病患者80例、扩张性心肌病患者14例、高血压性心脏病患者6例（详见表1）。

所有患者符合2007年欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭和超声工作组共同修订的射血分数保留心衰（HFPEF）的诊断标准和2010年《射血分数正常心力衰竭诊治的中国专家共识》制定的入选标准:

①年龄≥5O岁;②以劳力性气短、呼吸困难为主要表现，且有心衰的相应体征;③左室收缩功能基本正常或轻度异常，左室射血分数（LVEF）≥45%，左室舒张末期容积指数（LVEDI）<97ml/m2，且左心室腔大小基本正常;④超声心动图提示有心脏舒张功能障碍的证据，E/E’（舒张早期跨二尖瓣脉冲多普勒血流速度E和组织多普勒舒张早期速度E'的比值≥8;⑤NYHA心功能分级Ⅱ--Ⅳ级;⑥血浆N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）>220pg/ml。

患者随机分为观察组50例，对照组50例。

入院后两组患者均依据病情接受常规基础治疗，对照组继续只采用常规基础治疗；观察组（曲美他嗪组）则在常规治疗的基础上，予以加服曲美他嗪每日三次，每次20mg，连用两周，两组患者均分别在入院第一天和用药两周后行血浆N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）测定、超声心电图检查以及6分钟步行试验。

所有数据均采用SPSS12.0软件包进行进行统计学处理，以p＜0.05认为有显著性统计学差异。

结果：

1.两组在年龄、性别、有无高血压、冠心病、糖尿病病史，有无吸烟史、饮酒史及入院时血压、心率、心功能分级及血肝功能、肾功能、血BNP水平、超声心动图检查、6分钟步行试验及给予常规基础用药治疗等方面两组比较无显著性差异（p>0.05）（见Table1）。

2.曲美他嗪对NT-proBNP的影响

分组治疗前观察组（曲美他嗪组）和对照组患者血中NT-proBNP分别为（1366±316）pg/ml和（1407±321）pg/ml，组别之间无显著差异（p>0.05）；治疗后观察组和对照组患者血中NT-proBNP分别为（790±231）pg/ml和（842±261）pg/ml，组别之间有显著差异（p<0.05）。

3.曲美他嗪对心脏结构和功能的影响

3.1分组治疗前观察组（曲美他嗪组）和对照组患者心室舒张末期内径（LVEDD）分别为（46.96±3.35）mm和（45.96±3.25）mm,组别之间无显著差异（p>0.05）;治疗后观察组和对照组患者心室舒张末期内径（LVEDD）分别为（41.89±2.78）mm和（42.98±2.56）mm,组别之间有显著差异（p<0.05）；

3.2分组治疗前观察组（曲美他嗪组）和对照组患者左室射血分数（LVEF）分别为（63.01±3.69）%和（62.71±3.29）%，组别之间无显著差异（p>0.05）;治疗后观察组和对照组患者左室射血分数（LVEF）分别为（68.22±2.87）%和（63.03±2.51）%，组别之间有显著差异（p<0.05）；

3.3分组治疗前观察组（曲美他嗪组）和对照组患者心室收缩末期内径（LVESD）分别为（33.01±2.20）mm和（32.56±2.21）mm，组别之间无显著差异（p>0.05）;治疗后观察组和对照组患者心室收缩末期内径（LVESD）分别为（30.02±2.01）mm和（30.71±2.01）mm，观察组治疗后LVESD较治疗前有所降低，差异有统计学意义（P<0．05），但治疗后观察组与对照组组间比较差异无统计学意义（P>0．05））；

3.4分组治疗前观察组（曲美他嗪组）和对照组患者心室重量（LVM）分别为（196.54±17.86）g和（198.01±18.02）g，组别之间无显著差异（p>0.05）;治疗后观察组和对照组患者心室重量（LVM）分别为（193.79±16.65）mm和（195.01±17.22）mm，观察组治疗后LVM较治疗前有所降低，差异有统计学意义（P<0．05），但治疗后观察组与对照组组间比较差异无统计学意义（P>0．05）。

4.曲美他嗪对患者活动耐力的影响

观察组（曲美他嗪组）在6分钟步行试验方面，治疗后较治疗前明显改善，差异有统计学意义（345．8±12．7mvs．445．5±18．6m，P<0．05），观察组在6分钟步行试验方面较对照组改善更明显（445．5±18．6mvs．399．2±17．8m，P<0．05）差异有统计学意义。

5.曲美他嗪对患者心功能的影响

观察组（曲美他嗪组）患者心功能Ⅱ级人数治疗后较治疗前明显增加，差异有统计学意义（17vs4，P<0．05），心功能Ⅲ级、Ⅳ级人数明显减少，差异有统计学意义（33vs56，P<0．05）；观察组在较对照组也有所改善，心功能Ⅱ级人数有所增加，差异有统计学意义（17vs8，P<0．05），心功能Ⅲ级、Ⅳ级人数明显减少，差异有统计学意义（33vs42，P<0．05）。

结论：

曲美他嗪能有效改善射血分数保留的心力衰竭患者的心功能，逆转其心室重构，并且能够提升患者的活动耐力。

关键词：

曲美他嗪；射血分数保留；心力衰竭；治疗

Abstract

Trimetazidineisusedtoupdatetothetreatmentofacutecoronarysyndrome（ACS）andstableangina.Astudyshowsmetabolicdrugstoimprovemyocardialcellfunction,benefitsintermsofoverallimprovecardiacfunctionandheartfailure.Intheprocessofapplicationoftrimetazidine,caninhibitoxidationofphosphoruscalcificationattransfercapacityincreasefattyacidstoglucoseoxidationprocessatthesametime,strengthenmetabolismability,myocardialmetabolicefficiencyintofullplay.Buttrimetazidineinthetreatmentofchronicheartfailureclinicalstillexistsomedisputesintheprocess.Atpresentinthefieldofbasicresearchandclinicalexperienceisless.Evaluationmethodinthispaper,throughtheinternationalmedicalsystemsoftrimetazidineejectionfractionretainedtoevaluatetheclinicaleffectofthetreatmentofheartfailure,thesystematicelaboration,intraditionaltreatmentincreasedtheapplicationoftrimetazidineoncardiacdisease,theroleoftheclinicalandprognosisofpatientswith.Inischemiccardiomyopathypatientsatthesametime,accordingtoChina'sbasictreatmentplustrimetazidinecanbenefitpatientsandtheimpactanalysis.To

carryoutthepurposeofthispaperistoobservethetrimetazidineeffectforthetreatmentofheartfailuresymptomsobservation,intheanalysisofthecontentoftheresearchliteratureathomeandabroadandthesummary,willthedatacontrastofthepresentstudyresultsshowthatthestudyofdatafrompreviousstudiesarebasicallythesame,thentheresearchofthispaperisdiscussed.

Keywords:

trimetazidine;Ejectionfractionretained;Heartfailure;Clinicalcurativeeffectanalysis

曲美他嗪对射血分数保留的心力衰竭的临床疗效评价

前言

临床研究表明，心力衰竭（心衰）主要是由于心脏收缩/舒张功能发生异常，无法将心房内静脉回心血流排除心脏，造成体内静脉血大量淤积，影响整个系统运行，导致动脉血管血液灌注量远低于正常水平，从而诱发的一种心脏循环障碍症候群。

绝大多数情况下心衰患者均伴有左室射血分数（LVEF）降低的现象，然而随着对心衰研究的不断深入，发现有相当一部分心衰患者仍能保持相对正常的LVEF，既往称此类心衰为舒张/收缩功能尚存的心衰。

2007年，欧洲心脏病学会（ESC）心衰和心脏超声组发表了有关LVEF正常的心衰诊断的专家共识，建议将此类心衰称为射血分数正常的心衰（HFNEF）；欧洲心脏病学会2008年的心衰指南中建议称其为射血分数保留的心力衰竭（HFNEF）。

诊断HFNEF须满足以下三个条件：

①心衰的症状或体征：

由于一些患者仅存在呼吸困难的症状,缺乏体征和液体负荷,仅表现为呼吸困难也可作为HFNEF的临床证据。

②正常或轻度异常的左室收缩功能：

LVEF>50%（2007ESC心衰和心脏超声组专家共识）或45%（ESC2008心衰指南），左室舒张末容积指数（LVEDVI）<97ml/m2。

③左室舒张功能不全的证据：

包括有创评价左室舒张功能不全的指标，如左室舒张末压（LVEDP）或平均肺毛细血管楔压（mPCW）等。

还包括一系列左室舒张功能的无创评价指标。

目前，大部分临床认知远远不能到到对每个心力衰竭患者射血分数的深入认识，因此在心力衰竭疾病发病机理和治疗过程中，仍然存在诸多待解决的问题值得进一步探索。

传统治疗心力衰竭患者使用辅酶Q10及极化液等方式改善心肌代谢功能。

在调节心机代谢过程中，最直接的方法就是抑制游离脂肪氧化，同时优化心肌代谢底物。

目前，通过将游离脂肪转化成葡萄糖最为有效。

作为抗心肌缺血辅助类药物，曲美他嗪在临床应用过程中，可以提高患者缺血阈值，在常规治疗方案中，联合使用曲美他嗪，对控制心绞痛的发生率有很好的治疗效果。

近年研究发现，曲美他嗪可以促进脂肪酸向葡萄糖代谢转化，且对心力衰竭患者代谢的改善方面疗效显著。

本次研究选取我院100例射血分数保留的心力衰竭患者，在接受常规基础治疗后，随机分成观察组（曲美他嗪组）和对照组，其中观察组患者在常规疗法基础上，增加口服曲美他嗪每日三次，每次20mg，连用两周。

分别在治疗前后进行N末端脑钠肽测定、超声心电图检查和6分钟步行试验，评估观察组和对照组患者治疗前后的心功能分级。

同时，选取的患者均采用欧洲专家共识，符合心力衰竭诊断标准。

即：

心室收缩功能异常、有充血性症状或心力衰竭体征、排除其他I型内脏疾病、心室舒张功能异常且有明显升高的证据，同时，左室射血分数（LVEF）≥45%。

通过曲美他嗪对射血分数保留的心力衰竭（HFNEF）患者的应用，观察其心室舒张功能，评价疗效和安全性并探讨其临床价值。

材料与方法

1.研究对象

本次研究中收集河北医科大学第三医院老年病内科2012年8月-2013年11月的住院患者，均符合诊断射血分数保留的心力衰竭（HFNEF），其中，冠心病患者80例、扩张性心肌病患者14例、高血压性心脏病患者6例。

年龄67-83岁，平均年龄75.8岁。

1.1入选标准

所有患者符合2007年欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭和超声工作组共同修订的射血分数保留心衰（HFPEF）的诊断标准并结合2010年《射血分数正常心力衰竭诊治的中国专家共识》制定的入选标准:

①年龄≥5O周岁;②主要以劳累后出现气短、呼吸困难为主要表现入院，有心衰的症状或体征;③左室收缩功能基本正常或轻度异常，左室射血分数≥45%，左心室舒张末期容积指数（LVEDI）＜97ml/m2，且左心室腔大小基本正常;④超声心动图提示有心脏舒张功能障碍的证据，E/E＇（舒张早期跨二尖瓣脉冲多普勒血流速度E和组织多普勒舒张早期速度E＇的比值≥8;⑤NYHA心功能分级Ⅱ--Ⅳ级;⑥血浆N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）>220pg/ml。

NYHA心功能分级标准:

I级:

患者有心脏病，但日常活动量不受限制，一般体力活动不引起

过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛;Ⅱ级:

心脏病患者的体力活动轻度受限，

休息时无自觉症状，一般体力活动引起气短、心悸或心绞痛;Ⅲ级:

患者

有心脏病，体力活动明显受限，休息时无症状，但小于一般体力活动即可

引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛;Ⅳ级:

心脏病患者不能从事任何体

力活动，休息状态下也出现心衰症状，体力活动后加重。

1.2排除标准

1.既往曾有左室射血分数＜45%;2.有慢性阻塞性肺疾病、瓣膜病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、心包疾病或其他原因所致的孤立性右心衰;3.近期（1月内）有急性心梗病史;4.有肿瘤、血液病、自身免疫性疾病，近期有手术或创伤，2周内发现有急慢性感染证据等其他的炎性改变；5.肝肾功能不全者；6.有曲美他嗪药物过敏史者。

1.3资料采集与分组

观察我院2012年8月-2013年11月射血分数保留的心力衰竭（HFNEF）住院患者100例（冠心病患者80例、扩张性心肌病患者14例、高血压性心脏病患者6例），其中，男性55例，女性45例，年龄67-83岁，平均年龄75.8岁。

观察组（曲美他嗪组）50例，男性28例，女性22例，平均年龄74±5；对照组50例，男性27例，女性23例，平均年龄75±8。

详见表1。

2.研究方法

2.1一般资料

符合入选标准的患者，在接受常规基础治疗后随机分成观察组50例，对照组50例。

详细记录两组患者年龄、性别、有无高血压、冠心病、糖尿病病史，有无吸烟史、饮酒史及入院时血压、心率、心功能分级及血肝功能、肾功能、血BNP水平、超声心动图检查、6分钟步行试验及给予常规基础用药治疗后等方面的差异。

2.2给药方法

两组患者在选入研究评估后，所有患者在接受降压、扩冠、控制血糖等常规基础抗心力衰竭药物治疗，包括给予利尿剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素受体转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙离子通道阻断剂、醛固酮受体抑制剂、他汀类调脂药、硝酸酯类、降糖药物、抗血小板药物等，治疗后随机分成观察组50例，对照组50例。

对照组继续采用常规基础疗法，观察组（曲美他嗪组）每天则在使用常规药物治疗同时，联合应用曲美他嗪，即：

在每日三餐后口服盐酸曲美他嗪，每日三次，每次20mg。

两组患者的观察周期均为两周。

2.3指标检测

2.3.1心脏超声检查指标：

心室舒张末期内径（LVEDD），左室射血分数（LVEF），心室收缩末期内径（LVESD），心室重量（LVMA）。

方法：

所有患者于用药前及用药两周后行经胸超声心动图检查。

患者取左侧卧位，采用我院SIEMENSSC2000型彩超仪，三维超声使用4zV-1全容积探头，频率为2．8MHz，二维超声使用3V1C相控阵探头，频率为1-3MHz。

多普勒成像模式对所有研究对象进行图像采集和测量。

所有结果均由同一名超声科医师完成。

测量心室舒张末期内径（LVEDD），左室射血分数（LVEF），心室收缩末期内径（LVESD），心室重量（LVM）内置软件自动计算。

所有指标测取3-6个心动周期取平均值，所有结果均由内置分析软件测出计算并存储。

2.3.2血浆N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）测定

方法：

所有患者于用药前及治疗两周后行血浆N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）测定。

分别于第l天及治疗两周后抽静脉全血3ml，加入抗凝管中，从中取250ul一次性加样于脑钠肽测试板，采用美国博适公司生产的Triage全自动免疫分析仪，15min之内自动监检测并打印结果。

2.3.36分钟步行试验

方法：

所有患者于用药前和用药14天后做6分钟步行试验。

让受试者在长30m的平直走廊内进行，行走时沿直线尽可能快速行走，避免快速转身和走环形路线，试验中医生不干扰患者，适当使用合理的指导性语言，结束时患者必须有不能走下去的感觉，6min内走的最大距离即为步行距离。

终止标准：

①胸痛；②不能忍受的呼吸困难；③严重乏力、气短；④出冷汗、颜面苍白；

其分级标准如下：

6分钟步行距离<150m，为重度心功能不全；

6分钟步行距离150-425m，表明为中度心功能不全；

6分钟步行距离426-550m，表明为轻度心功能不全。

2.3.4NYHA心功能分级

方法：

根据患者自觉的活动能力，评估分析观察组与对照组患者治疗前后的心功能等级。

其分级标准:

I级:

患者有心脏病，但日常活动量不受限制，一般体力活动不引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛;

Ⅱ级:

心脏病患者的体力活动轻度受限，休息时无自觉症状，一般体力活动引起气短、心悸或心绞痛;

Ⅲ级:

患者有心脏病，体力活动明显受限，休息时无症状，但小于一般体力活动即可引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛;

Ⅳ级:

心脏病患者不能从事任何体力活动，休息状态下也出现心衰症状，体力活动后加重。

2.4统计学方法

统计数据过程中，均采用SPSS12.0统计软件，计量表以（x±s）表示，两组患者在比较过程中采用分差及正态性检验标准。

同时，x2检验为记数资料，t检验为比较资料。

以P<0.05表示有统计学意义。

结果

1.观察组与对照组两组患者的一般资料对比

本研究入选射血分数保留心衰（HFNEF）住院患者100例（冠心病患者80例、扩张性心肌病患者14例、高血压性心脏病患者6例），其中，男性45例，女性55例，年龄67-83岁，平均年龄75.8岁。

观察组（曲美他嗪组）50例，男性22例，女性28例，平均年龄74±5；对照组50例，男性23例，女性27例，平均年龄75±8。

两组在年龄、性别、有无高血压、冠心病、糖尿病病史，有无吸烟史、饮酒史及入院时血压、心率、心功能分级及血肝功能、肾功能、血BNP水平、超声心动图检查、6分钟步行试验及给予常规基础用药治疗等方面两组比较无显著性差异（p>0.05）。

2.观察组与对照组两组患者心脏超声检查指标的对比

2.1心室舒张末期内径（LVEDD）

分组治疗前观察组（曲美他嗪组）和对照组患者心室舒张末期内径（LVEDD）分别为（46.96±3.35）mm和（45.96±3.25）mm,组别之间无显著差异（p>0.05）;治疗后观察组和对照组患者心室舒张末期内径（LVEDD）分别为（41.89±2.78）mm和（42.98±2.56）mm,组别之间有显著差异（p<0.05）。

2.2左室射血分数（LVEF）

分组治疗前观察组（曲美他嗪组）和对照组患者左室射血分数（LVEF）分别为（63.01±3.69）%和（62.71±3.29）%，组别