玻瓶车间配制过滤与灌封系统清洁消毒验证报告资料.docx
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玻瓶车间配制过滤与灌封系统清洁消毒验证报告资料
编号:
玻瓶车间配制、过滤与灌封系统清洁消毒再验证报告
起草:
日期:
修订:
日期:
审核:
日期:
批准:
日期:
1.概述
2.验证目的
3.验证依据
4.验证领导小组成员及分工
5.验证用文件
5.1验证用生产操作规程文件目录
5.2验证用检验操作规程文件目录
6.验证内容
6.1系统清洁方法验证
6.2系统灭菌方法验证
6.3系统清洗灭菌周期验证
7.结果分析与评价
1.概述
大容量注射剂在生产过程中,其配制、过滤、灌封系统要接触到不同品种的药液。
由于使用的原辅料理化性质不同,其在系统中的残留量也不同,药液的配制、过滤系统及灌装系统的清洁、消毒是保证药品质量合格的重要因素之一。
残余药液会引起系统发生交叉污染,最终直接影响到输液的产品质量。
为确保输液生产过程不发生交叉污染,在更换品种时,必须对配制、过滤、灌封系统进行清洗消处理。
清洗消是否达到工艺要求,需要通过验证清洗消的效果来证明清洗消过程的合理性。
本报告适用于玻瓶车间车间B线配制、过滤系统与灌封系统清洗、消毒方法的再验证。
本系统主要设备为上海日泰医药设备工程有限公司生产,由3台浓配罐(其中2台为1000L不锈钢罐,1台为2500L搪玻璃罐)、3台稀配罐(均为4000L)以及配套的过滤系统组成。
两台1000L不锈钢浓配罐罐体内壁采用板厚4mm进口316L不锈钢板制造,另一台2000L浓配罐内壁为搪瓷材质;3台4000L稀配罐罐体内壁采用板厚6mm进口316L不锈钢板制造。
各罐內表面光洁度Ra0.2~0.4μm,易清洗、耐腐蚀,不与药品发生化学反应或吸附药品。
浓配罐和稀配罐均采用机械搅拌。
加热方式采用罐外盘管(搪瓷罐夹层)加热,罐体保温良好,罐内每小时水温下降不超过0.7℃,罐外保温层手摸无热感,可实现纯蒸汽灭菌。
配备外壳为316L不锈钢空气呼吸器(带压力表)、316L不锈钢探头温度计,316L不锈钢探头液位计为称重计量方式。
其工艺流程为:
浓配→5.0μm钛棒脱炭→稀配→3.0μm钛棒脱炭→1.0μm聚丙烯滤芯过滤→0.45μm聚丙烯滤芯过滤→0.22μm聚砜滤芯过滤→灌装。
2.验证目的
确认系统的清洗消方法是否正确,是否能够避免不同品种的物料交叉污染以及保证系统正常运行,为以后生产确定清洗消次数和时间。
3.验证依据
《药品生产质量管理规范》(2010年版)
《药品GMP指南》(2011年版)
《中华人民共和国药典》(2015年版)
4.验证小组成员及分工
人员
部门
职责
***
质量副总
负责验证方案、报告的批准
***
质量保证部
负责验证方案的审核及验证的监控;验证数据的分析及验证报告的审核。
***
生产车间
负责验证生产线各种设备的运行监控、验证参数记录工作
负责验证方案的制订以及验证报告的形成。
***
设备工程部
负责验证项目的实施、组织工作。
***
设备工程部
负责计量器具校验工作。
***
中心化验室
负责验证过程中验证数据监控、数据检验。
5.验证用文件
6.5.1验证用生产操作规程文件目录
序号
文件编号
文件标题
存放地点
1
***
称量、配制岗位标准操作规程
生产车间
2
***
灌装、上塞岗位标准操作规程
生产车间
检查人:
日期:
5.2验证用检验操作规程文件目录
序号
文件编号
文件标题
存放地点
1
***
电导率仪使用、维护保养规程
化验室
2
***
***
化验室
3
***
微生物限度检查法操作规程
化验室
4
***
无菌检查法操作规程
化验室
5
001
制药用水中总有机碳测定法操作规程
化验室
检查人:
日期:
6.验证内容
6.1验证原理:
针对玻瓶车间B线配制、过滤与灌封系统,选择最不利于清洗消毒的情形,即最差条件,确定验证合格标准,然后分别对最终清洗液进行检验,若结果在规定限度标准之内,则可证实清洁消毒方法的有效、可行。
本次清洁验证的范围为玻瓶车间B线配制、过滤与灌封系统,相同名称数量不为一个的设备其规格、型号、材质均相同,清洗方法相同,则分别取一个进行清洁验证;相同用途的设备,选取体积较大即较难清洗的设备进行清洁验证。
6.2清洁验证培训的确认
目的:
验证前应确认所有参加验证的人员都经过培训,确保验证顺利实施。
确认方式:
在验证开始实施前,对所有参加验证的人员进行培训。
接受标准:
参加验证的人员都接受了验证方案的培训。
清洁验证培训确认记录表
序号
培训内容
接受培训人员
01
称量、配制岗位标准操作规程
02
灌装、上塞岗位标准操作规程
03
玻瓶车间配制、过滤与灌封系统清洁消毒再验证方案
检查人:
检查日期:
6.3清洁验证主要设备一览表
序号
设备名称
规格型号
数量
备注
1
浓配罐(B线)
2000L
1台
搪玻璃
2
浓配罐(B线)
1000L
2台
不锈钢
3
稀配罐(B线)
4000L
3台
不锈钢
4
灌装压塞机(B线)
CNGFS36/20
1套
5
钛棒过滤器(B线)
1套
6
微孔过滤器(B线)
1套
6.4清洁操作规程:
按照《称量、配制岗位标准操作规程》(SOP-03-206-09)中配灌系统清洁消毒方法执行。
6.4.1通常情况下更换品种时清洁消毒方法
6.4.1.1排空管路,拆下钛棒或砂棒滤芯、微孔过滤芯;清理过滤器中的活性炭,重新组装滤器外壳及微孔滤器外壳。
6.4.1.2连接配制罐、输液泵、钛棒或砂棒滤器外壳、微孔滤器外壳、缓冲罐及回液罐。
6.4.1.3用注射用水冲洗配制罐内壁,冲洗水排尽,再通过清洗球加注射用水20万ml,开启输送泵,循环清洗10分钟,将水排尽;重复操作三遍(前两遍是配制罐和滤器循环清洗,最后一遍是从配制罐到灌装口的循环清洗)。
6.4.1.4灌装机清洁:
生产结束后,电话联系配制人员将预先煮沸的注射用水输送到灌装机,启动灌装机,清洗整个灌装系统,清洗水澄明度合格,通知配制人员停止供水,待水排尽,关闭进入灌装机阀门,停机。
6.4.1.5纯蒸汽消毒:
在配制罐接入纯蒸汽,从灌装口排放,时间30分钟,纯蒸汽温度应在121℃以上。
6.4.1.6用注射用水冲洗配制罐内壁,开启输送泵,系统循环冲洗10分钟,排尽。
6.4.1.7系统外壁的清洗:
用红色抹布及注射用水擦洗配制罐外壁,滤器外壳,微孔滤器外壳及缓冲罐,管道外壁。
6.4.2特殊情况下清洁消毒方法
出现下列情况之一时,使用2%NaOH清洁剂清洁:
设备初次使用前;
系统停产三天及以上者;
系统被污染导致任一个取样点水样不合格者。
方法如下:
在配制罐内放入100万ml注射用水,加入20kgNaOH配成2%浓度,开启循环泵循环20分钟,排尽,用注射用水清洗至pH5.0~7.0。
6.5系统清洁消毒取样方法与合格标准:
本次系统的清洁消毒方法验证与本次玻瓶车间B线玻瓶注射液的生产同步进行。
6.5.1纯蒸汽质量检测:
为保证消毒效果,需要首先对纯蒸汽的质量进行检测。
6.5.1.1取样方法:
在对系统进行纯蒸汽消毒时,用500ml取样瓶,接取最远端的纯蒸汽冷凝水检测。
6.5.1.2合格标准:
冷凝水按照注射水检验操作规程全项检测,应符合注射水质量标准。
6.5.1.3取样点位置:
选取纯化水贮罐罐底、注射水贮罐罐底、1#浓配罐罐底、1#稀配罐罐底、灌装机口、总回水口为取样点。
检测结果见报告单。
检测结果:
检查人:
日期:
6.5.2注射水淋洗清洁方法及取样位置、频次与方法:
6.5.2.1清洁方法:
注射剂使用的物料均溶于水,因此配制、过滤与灌封系统采用淋洗法清洁。
配制罐淋洗关键点示意图
6.5.2.2取样位置选择:
验证选取2000L浓配罐、4000L稀配罐一个作代表;取样口选取设备最难清洗部位,即接触物料的设备内腔,也是该设备需验证的关键部位:
浓配罐出液口、稀配罐出液口、灌装机出口。
连续抽取三批次,分别接取最后清洗的注射用水用于检查。
6.5.2.3取样方法:
清洗液中药物残留量是清洗验证的重点。
我公司大容量注射液产品中,除氯化钠、复方氯化钠外,均含有有机物,生产结束后,对系统彻底清洗才能保证药品间不发生交叉污染。
生产结束对系统进行3次淋洗,用500ml取样瓶接取最后一次淋洗液,检测TOC值可以判定药物残留量是否符合要求。
6.5.3.系统清洗消后检查项目及合格标准;
6.5.3.1清洗液外观:
应澄清;
6.5.3.2清洗液电导率:
25℃,<1.3μs/cm(用NaOH清洗时,应先检查清洗液PH);
6.5.3.3清洗液中总有机碳含量:
用最后一次清洗液中总有机碳(TOC)值体现,检测其中总有机碳(TOC)值不得高于注射水TOC的2倍,即<1.0mg/L;
6.5.3.4细菌内毒素:
<0.25EU/ml;
6.5.3.5微生物限度:
10个/100ml
6.5.4检测方法及依据:
6.5.4.1清洗液外观检查法:
应澄清,目测;
6.5.4.2清洗液电导率检查法:
原理:
含有盐类的药液其清洗液中如有残留,通过电导率仪测量其离子浓度,可间接反应出清洗液中的药物残留量度,因此可对含盐类品种清洗液检测电导率,验证其清洗消效果。
检测方法:
取清洗液,于电导率仪上测量。
合格标准:
应达到注射水电导率标准,即25℃,<1.3μs/cm。
6.5.4.3清洗液中TOC含量:
对于含有有机物原料的品种,通过检测清洗液中TOC含量可证明其清洗效果。
检测最后一次清洗液,按照《制药用水中总有机碳测定法操作规程》检测,清洗液中TOC含量应低于注射水质量标准的2倍,即<1.0mg/L,表明清洗合格。
检验结果见报告书。
6.5.4.4细菌内毒素检查法:
用清洁、无菌、无热原容器分别采集上述三个取样点最后一次注射用水冲洗液适量,按细菌内毒素检查法检查。
检验结果见报告书。
6.5.4.5微生物限度检查法:
方法1:
在上述三个取样点,分别取清洗液,按微生物限度检查法检查,结果应符合规定。
本次验证采用此方法。
检验结果见报告书。
方法2:
用无菌取样棉签,在上述取样点出水管口内壁擦拭,取样面积约为20cm2,放入无菌试管中,在无菌条件下用加入无菌水20ml使棉签完全浸湿,并轻摇3次充分洗涤棉签,吸取洗涤液5ml于营养琼脂培养基上30~35℃培养48小时。
应无菌落产生。
本次验证不采用此方法。
6.5.5系统清洗消毒效果验证:
6.5.5.1特殊情况清洗、消毒效果验证及合格标准:
本次恢复生产前,按照6.2.2所述方法对系统进行清洗消毒,并对清洗消毒的效果进行验证。
表1-1特殊情况下清洗消毒方法验证:
清洗液外观、PH、电导率、细菌内毒素、微生物限度检查
取样点
检测项目
合格标准
检测结果
第一次
第二次
第三次
浓配罐
出液口
清洗液外观
应澄清
清洗液PH值
5.0~7.0
清洗液电导率
25℃,<1.3μs/cm
清洗液中细菌内毒素
<0.25EU/ml
——
——
清洗液中微生物限度
10个/100ml
——
——
稀配罐
出液口
清洗液外观
应澄清
清洗液PH值
5.0~7.0
清洗液电导率
25℃,<1.3μs/cm
清洗液中细菌内毒素
<0.