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生化名词

环磷酸腺苷

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环磷酸腺苷

简介

　　环磷酸腺苷,cAMP（cyclicAMP）

　　3ˊ,5ˊ-环腺苷酸，细胞内的第二信使，由于某些激素或其它分子信号刺激激活腺苷酸环化酶催化ATP环化形成的。

其信号的继续传递依赖于蛋白激酶A（proteinkinaseA,PKA）

　　在E.coli中cAMP也参与转录调控。

CAS号

60-92-4

PubChem

6076

MeSH

Cyclic+AMP

化学式

C10H12N5O6P

摩尔质量

329.206gmol

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环磷酸腺苷的作用

　　环磷腺苷（cAMP）是细胞内参与调节物质代谢和生物学功能的重要物质，是生命信息传递的“第二信使”。

在体内可以促进心肌细胞的存活，增强心肌细胞抗损伤、抗缺血和缺氧能力;促进钙离子向心肌细胞内流动，增强磷酸化作用，促进兴奋-收缩偶联，提高心肌细胞收缩力，增加心输出量；同时还扩张外周血管，降低心脏射血阻抗，减轻心脏前后负荷，增加心排出量，改善心功能。

从而对心脏起到营养心肌、正性肌力、舒张血管、抗血小板凝聚和抗心律失常的作用。

在临床上主要用于治疗心功能不全、心绞痛和心肌梗死。

尤其是对洋对黄类强心药中毒或不敏感的患者。

进入细胞的环磷腺苷在发挥生物学效应后被磷酸二酯酶降解成5-腺苷-5′-磷酸（5-AMP）失去活性，进而被分解成腺苷和磷酸。

为蛋白激酶致活剂，系核苷酸的衍生物。

它是在人体内广泛存在的一种具有生理活性的重要物质，由三磷酸腺苷在腺苷环化酶催化下生成，能调节细胞的多种功能活动。

作为激素的第二信使，在细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能，促使网织肌浆质内的钙离子进入肌纤维，从而增强心肌收缩，并可促进呼吸链氧化酶的活性，改善心肌缺氧，缓解冠心病症状及改善心电图。

此外，对糖、脂肪代谢、核酸、蛋白质的合成调节等起着重要的作用。

腺苷酸环化酶

　　腺苷酸环化酶（adenylatecyclase,AC）

　　腺苷酸环化酶是膜整合蛋白,它的氨基端和羧基端都朝向细胞质。

AC在膜的细胞质面有两个催化结构域,还有两个膜整合区,每个膜整合区分别有6个跨膜的α螺旋。

哺乳动物中已发现6个腺苷酸环化酶异构体。

由于AC能够将ATP转变成cAMP,引起细胞的信号应答,故此,AC是G蛋白偶联系统中的效应物。

G蛋白

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概述

读取信息

G蛋白调控

紧依细胞膜

攻击G蛋白

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概述

　　G蛋白（Gprotein）：

在细胞内信号传导途径中起着重要作用的GTP结合蛋白，由α，β，γ三个不同亚基组成。

激素与激素受体结合诱导GTP跟G蛋白结合的GDP进行交换结果激活位于信号传导途径中下游的腺苷酸环化酶。

G蛋白将细胞外的第一信使肾上腺素等激素和细胞内的腺苷酸环化酶催化的腺苷酸环化生成的第二信使cAMP联系起来。

G蛋白具有内源GTP酶活性。

　　细胞间通过传递信号分子相互交流。

有些信号分子可以通过血液在体内进行远距离传输；另一些在邻近细胞间传递。

人体中存在成千上万种信号分子，常见的如控制兴奋水平的肾上腺素，传递血糖水平的高血糖素，标志组织损伤的组胺和在神经系统中传递信息的多巴胺。

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读取信息

　　一般情况下，信号分子与细胞表面的受体结合，然后，由以G蛋白为核心的信号传递系统把信息从胞外传递到胞内。

G蛋白系统是细胞中最常见的信号传递方式。

细胞中存在数以千计的特异性G蛋白偶联受体：

有些识别激素，改变新陈代谢的水平；有些在神经系统中传递神经信号。

我们的视觉依赖于一种光敏G蛋白系统；而我们的嗅觉则由上千种形式各异的受体控制，它们有各自专一识别的气味分子。

受体和G蛋白共同完成信号传导过程。

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G蛋白调控

　　G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用。

与GDP（紫色）结合后，G蛋白处于非活性状态。

GTP取代GDP后，G蛋白活化并传递信号。

G蛋白形式多样，大多数用于信号传递，有些则在诸如蛋白质合成中起重要作用。

本文主要介绍异三聚体G蛋白，它由三条不同的链组成，分别为α（棕黄色）β（蓝色）γ（绿色）。

红色部分是α亚基表面的一个环状结构，在信号传递中至关重要。

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紧依细胞膜

　　附着于G蛋白链的一些小分子类脂（图右上部），嵌入细胞膜，使G蛋白结合于细胞内膜表面，与受体接近。

蛋白质结晶时这些类脂被除去，因此晶体结构中不显示。

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攻击G蛋白

　　G蛋白系统是许多信号传递途径的中心环节，因此也就成了众多药物和毒素攻击的靶位点。

市面上的很多药物，如Claritin和Prozac，以及大量滥用的毒品：

可卡因，海洛因，大麻等，通过与G蛋白偶联进入细胞发挥其药性。

霍乱菌产生一种毒素，与G蛋白处在关键位置的核苷结合，使G蛋白处于持续活化状态，破坏肠细胞液体平衡的正常调控。

感染者因身体丧失水，钠和氯化物而脱水。

　　信号接力G蛋白位于细胞膜内表面。

当受体同激素或神经递质结合后，信息传递过程起始。

如结合肾上腺素后，受体首先改变形状，与细胞内非活性状态的G蛋白结合。

这种结合使G蛋白放弃GDP，接受GTP。

GTP使一个小的环状结构变形，G蛋白分解成两部分——其中携带GTP的α亚基沿膜移动直至遇到腺苷酸环化酶，小的环状结构与腺苷酸环化酶结合并将其激活。

活化后的腺苷酸环化酶产生大量cAMP（环腺苷酸）分散到细胞内——传达信息。

最终，GTP水解成GDP，G蛋白重新组装，恢复非活性状态。

　　这种信号传递途径的最大优点是使信号加强。

与信号传递链中的酶（如腺苷酸环化酶）结合后，细胞外微弱的信号在胞内被转换成强信号。

在前面的例子中，仅一个肾上腺素分子就可以激生大量的cAMP.

　　结构探索GTP是G蛋白活性状态的开关。

在活性状态，GTP的最后一个磷酸基团与G蛋白表面的环状结构相连，使环处于紧密状态。

当GTP水解成GDP时，这个磷酸基被移去，GDP变短不能与此环相连，导致环结构松散，转变为非活性三聚体，如图左蛋白质编码1gg2。

　　β亚基同样值得花时间研究，如蛋白质编码1gg2,1got和1tbg。

如果沿着它的的迹线绘一条带状图，你会发现这是一个美妙的螺旋桨状结构。

第二信使

　　第二信使（secondmessengers）

　　第二信使学说是E.W.萨瑟兰于1965年首先提出。

他认为人体内各种含氮激素（蛋白质、多肽和氨基酸衍生物）都是通过细胞内的环磷酸腺苷（cAMP）而发挥作用的。

首次把cAMP叫做第二信使，激素等为第一信使。

已知的第二信使种类很少，但却能转递多种细胞外的不同信息，调节大量不同的生理生化过程，这说明细胞内的信号通路具有明显的通用性。

　　将作用于细胞膜的信息传递到细胞内，使之产生生理效应的细胞内信使，称为第二信使。

　　细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使,而将细胞外的信号称为第一信使（firstmessengers）。

　　第二信使的作用方式一般有两种:

①直接作用。

如Ca能直接与骨骼肌的肌钙蛋白结合引起肌肉收缩;②间接作用。

这是主要的方式，第二信使通过活化蛋白激酶，诱导一系列蛋白质磷酸化，最后引起细胞效应。

　　第二信使至少有两个基本特性:

　　①是第一信使同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现、仅在细胞内部起作用的信号分子；②能启动或调节细胞内稍晚出现的反应信号应答。

　　第二信使都是小的分子或离子。

细胞内有五种最重要的第二信使:

cAMP、cGMP、1,2-二酰甘油（diacylglycerol,DAG）、1,4,5-三磷酸肌醇（inosositol1,4,5-trisphosphate,IP3）等。

　　第二信使在细胞信号转导中起重要作用，它们能够激活级联系统中酶的活性,以及非酶蛋白的活性。

第二信使在细胞内的浓度受第一信使的调节,它可以瞬间升高、且能快速降低,并由此调节细胞内代谢系统的酶活性,控制细胞的生命活动,包括:

葡萄糖的摄取和利用、脂肪的储存和移动以及细胞产物的分泌。

第二信使也控制着细胞的增殖、分化和生存,并参与基因转录的调节。

蛋白激酶A

　　蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）

　　又称依赖于cAMP的蛋白激酶A（cyclic-AMPdependentproteinkinaseA），是一种结构最简单、生化特性最清楚的蛋白激酶。

　　PKA全酶分子是由四个亚基组成的四聚体,其中两个是调节亚基（regulatorysubunit,简称R亚基），另两个是催化亚基（catalyticsubunit,简称C亚基）。

R亚基的相对分子质量为49～55kDa,C亚基的相对分子质量为40kDa,总相对分子质量约为180kDa；全酶没有活性。

在大多数哺乳类细胞中,至少有两类蛋白激酶A,一类存在于胞质溶胶,另一类结合在质膜、核膜和微管上。

　　激酶是激发底物磷酸化的酶,所以蛋白激酶A的功能是将ATP上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行磷酸化,被蛋白激酶磷酸化了的蛋白质可以调节靶蛋白的活性。

　　一般认为,真核细胞内几乎所有的cAMP的作用都是通过活化PKA,从而使其底物蛋白发生磷酸化而实现的。

　　蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：

由两个催化亚基和两个调节亚基组成（图8-15），在没有cAMP时，以钝化复合体形式存在。

cAMP与调节亚基结合，改变调节亚基构象，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基。

活化的蛋白激酶A催化亚基可使细胞内某些蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，于是改变这些蛋白的活性，进一步影响到相关基因的表达。

磷酸二酯酶

　　巴东谭峰源编撰

　　概述：

　　磷酸二酯酶（PDEs）具有水解细胞内第二信使（cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷）的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。

　cAMP和cGMP对于细胞活动起着重要的调节作用。

而其浓度的调节主要由核苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶（PDEs）水解作用之间的平衡决定。

PDEs在人体内分布广泛，生理作用涉及多个研究领域。

近年来，PDEs作为新的治疗靶点，引起了众多学者广泛的关注，成为一个新的研究热点，选择性PDE4和PDE5抑制剂的临床研究受到格外的重视。

　　基因分型：

　　分子克隆技术揭示磷酸二酯酶（phosphodiestera~s，PDEs）是一个多基因大家族，．开发选择性的磷酸二酯酶抑制剂将为多种疾病的治疗开辟新的思路。

PDEs是一个多基因的大家族，它包括11型共30余种具有不同底物专一性、酶动力学特征、调控特点以及细胞与亚细胞分布区域不同的磷酸二酯酶同功酶PDEs拥有相似的结构，均包含调控和催化两个功能区域。

各型PDEs催化区的氨基酸序列75%以上相同．显示出家族成员间的同源性．并决定着对底物或抑制剂的专一性。

PDEs具有不同的底物专一性：

PDEs4、7、8专一作用于cAMP，而PDEs5、6、9则选择性地作用于cGMP。

PDE3以相似的亲和力与cAMP和cGMP结合，但相对较步地水解cGMP，因而在功能上被视作对cAMP专一，cGMP通过与酶作用部位的竞争性结合而起负调控因子作用。

PDEs1和．2既能水解cAM[，又能水解cGMP，但PDE1因其亚型不同，对两种底物绽挥不同的水解效能。

PDEs的氨基端调控区域具有高度异源性，反映PDE家族成员的不同的辅助因子。

此区域是与ca／钙讽蛋白（CaM）（PDE1）、非催化的cGMPfPDE2、5、6）和转导子（transducin）（PDE6）相结合的部位另外，PDE3和PDE4氨基端部位还包括膜上的靶区域，PDE1、3、4、5包含蛋白激酶磷酸化部位。

这些磷酸化部位能够调节催化活性和（或）亚细胞定位底物和辅助因子的恃异性组合使得cAMP和cGMP系统间的交互作用成为可能。

在血小板，硝基扩管类药物或PDE5抑制剂均可使cGMP增加，进而导致PDE3受抑制而继发性地增加cAMP口。

相反，在肾上腺球粒细胞，心房利钠因子（atrialⅡatri—tlret~factor，ANF）使cGMP增加并通过cGMP介导的PDE2活化，抑制cAMP刺激的醛固酮合成。

　　作用机制：

　　cAMP和cGMP作为神经递质、激素、光和气味等物质的第二信使，广泛作用于细胞内靶器官，如：

激酶、离子通道及各种PDEs。

当外来信号经跨膜传递并引起一系列生理反应使核苷酸环化酶激活后（如图1所示），cAMP和cGMP产生，PDEs家族的使命便是使之水解失活为5单磷酸核5（monophosphatenucleoside5,AMP）。

核苷酸环化酶的合成和PDEs水解失活之间的平衡决定了第二信使cAMP和cGMP的浓度。

值得注意的是，cGMP不但被PDEs水解，而且能调节一些PDEs活性，如PDE2可被cGMP刺激，而PDE3可被cGMP抑制，PDE4对cGMP不敏感。

　　PDE4抑制剂的抗炎作用机制主要涉及［5，8，9］：

①抑制多种炎症介质/细胞因子的释放，能够抑制TH2细胞IL-4、IL-5基因的表达。

②抑制白细胞的激活（呼吸爆发），抑制白细胞游走。

③抑制细胞粘附因子（CAM）的表达或上调。

④诱导产生具有抑制活性的细胞因子，如IL-6。

⑤诱导细胞凋亡。

⑥刺激内源性激素和儿茶酚胺类物质的释放。

　　PDE5作用机制　关于阴茎勃起的机制很复杂，目前尚无统一认识。

现在多数研究者已将注意力从血流动力学转向神经介质。

已证实有三种神经机制共同参与海绵体平滑肌和螺旋动脉张力调控。

即肾上腺素能、胆碱能、和非肾上腺素能非胆碱能（NANC）。

现在认为NANC机制是海绵体血管、平滑肌舒张的主要机制，而NO为NANC的神经介质。

在整个勃起生理过程中，阴茎血管及海绵体平滑肌舒张是关键因素。

sildenafil通过NO/cGMP通路而发挥作用.在盆腔神经NANC神经系统刺激下，NO合酶（NOS）作用于L-精氨酸的胍基氮末端产生NO，由于其亲脂性，可透过细胞膜在邻近细胞间迅速扩散，并作用于细胞中的鸟苷酸环化酶（GC），与其亚铁血红素分子中的铁离子结合，形成NO-GC复合物。

这种复合物与该酶的卟啉部位相结合，导致构型的改变而激活GC，使细胞中cGMP大量产生，cGMP作为细胞内第二信使，可产生一系列生理反应，使海绵体平滑肌及血管舒张。

cGMP传递信息的同时被PDE5水解转化为5GMP而失活。

sildenafil选择性抑制PDE5对cGMP水解，从而使cGMP积聚性浓度提高，大大增强了其血管舒张效果

　　各型磷酸=酯酶：

　　1、磷酸=酯酶1

　　pDE]有3种同功酶：

PDE1A、1B和1C，分别由不同的基因编码。

PDE1的催化活性是通过两个caM结合区域来调控的，然而每种同功酶都有其被激活的独特ca阚值。

PDE1C可同等地水解cAMP和cqP，能下

　　调葡萄糖刺激的胰岛索分泌]。

PDEIA和PDE1B主要水解eGMP[。

．3种PDEI的分布均有其确定的组织和细胞定位。

PDE1B主要在脑和淋巴细胞表达，有丝分裂刺激后，其表达增加]。

目前已知的PDE}牵制剂有Vinpoeetin、Phenothiazine、SCH51866等，但它们缺乏特异性。

鉴于PDE1基因钔多样性及其可能在Ca和核苷酸信号通路发挥交互联系的作用，提示其在治疗中枢神经系统、心血管和免疫系统紊乱中有一定意义。

　　2、磷酸=酯酶2

　　3种cGMP刺激的髓碴sPOE2A1、A2和A3都是一个基困的产物，但由于各外显子连接的不同，它们的氨基蠼存在差异。

PDE2显示出不同的组织和亚细胞分布。

膜结合的酶存在于脑和心脏．而可溶性的酶则存在于肝脏和血小板。

PDE2亦分布于T细胞．当抗原受体结合后，胸腺细胞PDE2活性下调。

在胸腺细胞，依细胞内eGMP的浓度的不同．对cAMP代谢的控制可使PDE4转换为PDE2口]。

与此相似，在血小板，PDE2的作用有赖于环核苷酸的浓度：

低cAMP浓度时，PDE2的活性依赖于eGMP；高cAMP浓度时．无论cGMP存在与否．PDE2水解

　　cAMP口]。

在心畦．cAMP和eGMP的浓度相互依赖．提示PDE2和PDE3抑制剂可在治疗心绞痛、高血压和心衰中发挥作用。

EHNA[erythro-9一（2-hydroxy一3-nonytjadenine）为中等效能的PDE2选择性抑制剂；也是腺苷脱氨酶的强抑制剂，因此可致腺苷聚集．并经由受体调控cAMP水平。

cGMP和腺苷的协同作用也有利于心律失常的治疗。

　　3、磷酸二酯酶3

　　人类PDE3的两种同功酶PDE3A和PDE3B是分别位于染色体12和11上的不同基因的产物。

PDE3A和PDE3B的催化区域均包含一互不相同的44个氮基酸插入段。

这44个氨基酸的不同不仅使PDE3A和PDE3B相互区分，亦使PDE3的催化部位有别于其它类型的PDEs。

PDE3A和PDE3B的mRNA分布于不同的组织和细胞：

在血小板、心脏和血管平滑肌富含PDE3A，而PDE3B主要分布在脂肪细胞和T淋巴细胞“许多PDE3抑制剂被视作强效血管扩张剂和兼有抗血小板活性的药物而用于治疗心衰然而，前瞻性的随机的Milrinone生存评估测试显示：

反复口服给予PDE3抑制剂Milrlnone会增加心衰病人的死亡率0。

故仅少数PDE3抑制剂如Milrinone、Aminone、Enoximone可以急性、短期静脉给药治疗心衰，同时须密切监泓病人是否会出现室性心律失常增加的情况。

PDE3B抑制剂可调节T淋巴细胞功能，人类T细胞以PDE3和PDE4占优势，PDE3和PDE4抑制剂相互协同．能强有力地抑制T细胞受体介导的细胞因子的产生和有丝分裂的扩增。

　　4、磷酸二酯酶4

　　人类PDE4的同功酶具多样性，分4种亚型：

PDE4A、4B、4C和4D。

PDE4与多种炎性细胞的cAMP水解有关．因此．抑制PDE4可抑制免疫和炎症细胞。

而且．cAMP介导气道平滑肌松弛。

与口肾上腺素受体激动剂相比．PDE4抑制剂扩张支气管的作用较弱。

PDE4抑制剂Rolipram、Denbufylline、CDP840、CP80633、Ro201724等可能成为新型抗炎药物。

。

CDP8~．0用于哮喘的治疗．CP80633能减少特异反应性的病人的皮肤病变部位的炎症选择性PDE4亚型抑制剂的开发将有可能增强疗效而减少不良反应。

新型、强效PDE4抑制剂1-pyridy|naph—thalene的一系刊衍生物显示出良好的抗哮喘作用且少有呕吐及心血管方面的不良反应。

　　5磷酸二醋酶5

　　与PDEsl和PDEs2不同，PDE5绝对专一地水解eGMP，且无同功酶。

PDE5包含两个立体异构的cGMP结合位点．串联地排列于蛋白质的氨基端eGMP与此两位点的结合并不直接影响酶的催化活性．但影响酶被PKA磷酸化的能力。

PDE5抑制剂有Zaprinast，ViagmCSilaenaft1），E4021等。

cGMP中介NO介导的内皮松弛和ANF介导的利尿作用。

通过抑制PDE5丽使胞内cGMP升高将有利于高血压、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病和心绞痛的治疗，且PDE5抑制剂尚有拭血小板和抗血栓活性。

此外，PDE5抑制荆能降低肺动脉压力并对心率影响极少，有望成为新型的选择性的肺动脉扩张荆。

E一4010是一种选择性的PDE5抑制剂．能够缓解缺氧所致的大鼠肺动脉高压。

长期使用E．4010能降低monoer~aline所引发的肺动脉高压大鼠的死亡率“FDA已批准Viagra用于治疗男性阳痿和勃起功能障碍。

人海绵体上主要分布有PDE5，还有PDE2和PDE3l2。

用PGE1和Forskolin研究结果提示阴茎平滑肌也可通过cAMP介导松弛。

因此，Viagra尚有可能通过cGMP中介的PDE3抑制而升高cAMP发挥作用。

在Via．gra的I期试验中，有3的病人出现视觉徽染蓝绿色，可能是由于视网膜功能的短暂的、可逆性的改变而造成。

这主要是因为Viagra，E4021等对PDE5和PDE6选择性不高所造成]。

研制第三代PDE5抑制剂将对PDE5绝对专一性作用为方向。

　　6磷酸二醅酶6

　　PDE6是光感受器细胞进行光转换级联反应过程中重要的酶。

它的活性受异三聚体G蛋白的调控。

视杆细胞PDE6全酶是一个四聚体蛋白质，它包括a、B两个大催化亚基和两个具有PDE6抑制作用的小7亚基。

在暗反应光感受器，7亚基有低水平的PDE6活性。

遇光后，视色素视紫红质激活视网膜G蛋白（即转导子），使7亚基发挥抑制PDE6

　　的活性。

而且，除了水解eGMP的活性部位，a、p两个催化亚基有高亲和力的非催化cGMP的结台位点这些非催化位点不直接调控在活性位点的cGMP的催化，丽是调控7亚基对催化亚基的亲和。

　　7磷酸二醋酶7

　　PDE7A1和PDE7A2是同一基因在表达上不同接合的变型，二者的mRNA均在多种组织中普遍表达口。

然而蛋白质的表达则有严格限制，提示PDE7的功能角色使其蛋白质的翻译受到高度调控。

在T淋巴细胞中已发现PDE7A1活性和蛋白质。

抑制PDE7可能有利于治疗某些免疫功能紊乱。

　　8其他磷酸=酯酶

　　目前，还认定了PDE8、PDE9、PDE10和PDE11。

PDESA是一种cAMP选择性酶，对非选择性PDE抑翩剂1BMX不敏感，但可被Dipyridimole所抑制。

PDE9A是一种高度亲和性的cGMP专一的PDE，可被Zaprinast轻度抑制。

PDE9缺乏与PDE2、5、6相似的cGMP结合的立体异构区域。

PDEgA的mRNA在肾脏高度表达Ⅲ。

PDE]OA水解cAMP和cGMP，其RNA在警丸和脑组织中高度表达。

　　结论：

　　磷酸二酯酶超家族的多样性和复杂性为多种疾病的治疗提供了新的线索。

必须设法了解PDEs作用的细胞内微环境及这些酶之间的相互影响和作用机制对PDEs结构及PDEs抑制剂的研究有利于探索河功酶的选择性，因而有利于新型高选择性抑制剂的研制。

　　展望：

　　PDEs同工酶分布在不同组织中，具有不同的生理功能。

不只每个PDE家族有特异性底物和调节特点，而且每个家族各成员间也有组织、细胞、亚细胞特异性表达的不同，参与不同的信号传导通路。

选择性PDEs抑制剂可特异性作用于不同的同工酶而发挥不同的作用。

所以PDEs成为药物开发很有吸引力的作用靶点。

在心血管、生殖、抗炎、免疫等诸多领域均涉及到PDE同工酶家族。

而且随着分子生物学、生物化学、药理学的研究发展，PDE同工酶被细分为若干亚家族及次亚家族，所以药物可高特异性作用于某靶点，而大大减少毒副作用。

对于选择性PDEs抑制剂的研究，目前大多尚处于基础试验阶段，临床试验刚刚起步。

而且，新的家族成员不断被发现，家族成员之间的差异也逐步达到能够精细的定位。

这预示药理工作者在此领域将拥有一个艰辛而又前景无限的未来。

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氧化磷酸化

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一、氧化磷酸化的概念和偶联部位

　　1.概念：

氧化磷酸化（oxidativephosphorylation）是指在生物氧化中伴随着ATP生成的作用。

有代谢物连接的磷酸化和呼吸链连接的磷酸化两种类型。

即ATP生成方式有两种。

一种是代谢物脱氢后，分子内部能量重新分布，使无机磷酸酯化先形成一个高能中间代谢物，促使ADP变成ATP。

这称为底物水平磷酸化。

如3-磷酸甘油醛氧化生成1，3-二磷酸甘油酸，再降解为3-磷酸甘油酸。

另一种是在呼吸链电子传递过程中偶联ATP的生成。

生物体内95%的ATP来自这种方式。

　　2.偶联部位：

根据实验测定氧的消耗量与ATP的生成数之间的关系以及计算氧化还原反应中ΔGO＇和电极电位差ΔE的关系可以证明。

　　P/O比值是指