下生殖道鳞状上皮病变的病理诊断和分级全文.docx

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下生殖道鳞状上皮病变的病理诊断和分级全文

2021下生殖道鳞状上皮病变的病理诊断和分级（全文）

病理学是重要的基础医学，是临床医学和基础医学的结合部，病理诊断是临床诊断的主要依据，多数情况下还是最后诊断。

而现代病理学发展迅速，遗传病理、分子病理、电子病理等纷至沓来；分子生物学、免疫组化学、分子标志物等接踵而至；妇科肿瘤的临床分期、临床病理分期、分子分型、超分期等变化翻新。

病理科医生唯恐不及，临床医生夸父追日。

所以，我们必须加强临床与病理的沟通交流、结合协作。

对妇产科医生来讲，学习病理学知识十分重要，应该是妇产科医生的必备知识和技能。

DJWoodruff说，如果想做一名优秀的妇产科专家，务必懂得病理学的重要性。

首先，应该避免临床医生不懂病理学语言，甚至看不明白病理报告。

除了一般的病理学诊断之外，要了解实验室的新技术，理解病理学的新分期，免疫组化、细胞谱系的标志物，癌基因和抑癌基因，以及电子显微镜的描述等。

不明白、不懂的，就要去请教病理科医生，或者查阅文献。

比如，子宫内膜癌的癌症基因组图谱（TCGA）分子分型已经在临床应用，必须十分清晰其中的分子描述。

其次，细心观察，认真总结，形成和提高术中诊断的能力。

特别是妇科手术医生对术中的观察、判断、初步的诊断考虑都是非常有益和重要的，并且与最后的病理诊断相对照，不断丰富自己的知识和经验。

比如，对于卵巢肿瘤在术中的检查、考虑与判断，包括年龄、侧别、大小、囊实性、表面乳头、活动性，以及是否伴随腹水、粘连、浸润与转移等，初步判断良恶性，进而分析何种类型的肿瘤。

这对于手术方式与范围的选择非常重要，特别是对冰冻病理检查不完善、不方便的医院尤为必要。

第三，妇科临床医生跟病理科医生的交流、沟通与合作，应该形成一种制度。

比如，请病理科医生参加查房、讨论、会诊，包括示教大体标本和显微镜检查。

可以召开相应的大查房、多学科团队（MDT）会诊，甚至形成一个包括尸检在内的临床病理讨论会，所谓CPC（clinicalpathologicalconclusion），这是北京协和医院重要的全院医疗活动之一，吸引了各科医生。

通过门诊、术前、术中、术后，甚至病逝后的讨论，对照总结分析，提高临床诊治水平。

也包括在报章杂志对于临床与病理相结合的论述与讨论。

最后，病理科医生和临床医生要相互理解，相互尊重。

临床医生提交的病理申请，要有明确、详细的注明，供病理科医生参考；病理报告也要尽量让临床医生理解明了。

病理诊断也像临床诊断一样，也可以有不同或变化，甚至也会有不确定或缺陷。

常常会注明“供临床医生参考”，临床医生亦应理解，相互切磋，相互研究。

临床医生对于切除的标本要认真检查，这是必要的，但是要按规矩切开、观察、保存，不可以随意乱切、随意攫取。

有一句话就是：

标本在手术台上是属于外科医生的，但在手术台下是属于病理科医生的（specimenbelongstosurgeononthetable，butitbelongstopathologistafterremoving）。

《中华妇产科杂志》一贯重视临床与病理的结合。

早在1994至1996年，我们就开辟了妇产科临床医生要懂病理的“临床与病理”专栏，连续3年刊登了12篇由病理科医生撰写的文章。

现在我们又把这个栏目联通起来，先请病理科的专家们做一些题目的讲解，我们也希望有临床医生的体会。

期望这个专栏对于妇产科医生、病理科医生都是有裨益和帮助的。

摘要

随着技术的进步，已经明确大部分下生殖道鳞状上皮病变的发生与人乳头状瘤病毒（HPV）感染相关，少部分病变具有特异性的分子遗传学改变，且不同的发病途径以及分级其病变的进展不同，因此，近年对于下生殖道鳞状上皮病变的病理诊断和分级不断进行修订，旨在更好地指导临床治疗及预后判断。

本文结合第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类，重点介绍子宫颈、阴道及外阴发生的鳞状上皮病变的病理诊断和分级变化，以及这些变化对于临床治疗与预后判断的影响。

下生殖道鳞状上皮病变（包括前驱病变及鳞癌）是妇科的常见疾病，特别是随着子宫颈癌筛查的推广，更多的下生殖道鳞状上皮病变被早期发现，其精确的病理诊断和分级对于临床处理至关重要。

近20年来，有关下生殖道鳞状上皮病变的病理诊断和分级在不断变化。

2020年，第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类（以下简称WHO分类）出版，这一版中的分类更关注肿瘤的发生机制，命名及分级也与肿瘤的治疗和预后更为密切。

本文结合第5版WHO分类中下生殖道鳞状上皮病变的命名，介绍下生殖道鳞状上皮前驱病变及鳞癌的病理诊断和分级及其与临床治疗和预后的关系。

一、下生殖道鳞状上皮前驱病变

20世纪70年代就已经明确，高危型人乳头状瘤病毒（HPV）感染与大部分下生殖道鳞状上皮病变的发生密切相关。

高危型HPV感染鳞状上皮后，如果机体免疫系统不能将其清除，将经过局限于上皮层内的浸润前病变，也称为前驱病变（precursor）进展为浸润性癌。

2003年的第3版WHO分类中，将鳞状上皮的前驱病变统一命名为上皮内瘤变（intraepithelialneoplasia，IN），再依据病变的发生部位细化命名，如发生于子宫颈者命名为子宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN），发生于阴道者命名为阴道上皮内瘤变（vaginaintraepithelialneoplasia，VaIN），发生于外阴者命名为外阴上皮内瘤变（vulvaintraepithelialneoplasia，VIN）；且所有IN都采用三级分类法［1］。

由于HPV感染相关性鳞状上皮前驱病变的病理形态基本相同，为了提高病理诊断的可重复性，加之临床上对于鳞状上皮病变的处理趋于两极化，即对于Ⅰ级病变进行随诊观察，Ⅱ级及以上病变需要进行干预及治疗。

因此，2012年美国病理学家协会（CollegeofAmericanPathologists，CAP）和美国阴道镜检查与子宫颈病理学会（AmericanSocietyofColposcopyandCervicalPathology，ASCCP）联合发布了下生殖道和肛门鳞状上皮病变术语（loweranogenitalsquamousterminology，LAST），LAST命名的提出，对于包括子宫颈、阴道、外阴等女性下生殖道在内的所有HPV感染相关的鳞状上皮病变均推荐采用鳞状上皮内病变（squamousintraepitheliallesion，SIL），并且将其分为两级，即低级别鳞状上皮内病变（low‑gradesquamousintraepitheliallesion，LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（high‑gradesquamousintraepitheliallesion，HSIL）［2］。

因而，在2014年的第4版WHO分类中，对子宫颈、阴道及外阴的鳞状上皮前驱病变采用了LSIL和HSIL两级分类法［3］。

2020年的第5版WHO分类在子宫颈、阴道及外阴鳞状上皮前驱病变的命名和分类中基本保留了第4版WHO分类的模式，但其间又有所变化［4］。

1.子宫颈及阴道SIL：

第5版WHO分类仍采用LSIL和HSIL两级分类法，在子宫颈及阴道鳞状上皮病变中提出CINⅠ和VaINⅠ是LSIL的同义词，而HSIL的同义词则包括CINⅡ和CINⅢ及VaINⅡ和VaINⅢ。

CINⅡ的年轻患者中多数的病变可自然消退，Lee等［5］报道了初诊时年龄<24岁的CINⅡ患者的随访结果，在中位时间为10.8个月的随访过程中CINⅡ的消退比例为74.7%，进展为鳞癌的比例较低，且大部分CINⅡ患者尚未完成生育。

因此，2019年ASCCP关于子宫颈癌筛查管理的指南中提出，如果采用2012年LAST命名或2014年第4版WHO分类中的两级分类法，应对HSIL进一步注明是HSIL（CINⅡ），还是HSIL（CINⅢ），便于更为精准地管理子宫颈SIL，因而在第5版WHO分类中也提出HSIL具有两个亚型CINⅡ和CINⅢ，诊断时需尽可能区分开，不建议笼统报告HSIL，或是HSIL（CINⅡ~Ⅲ）。

然而在病理诊断中，由于CINⅡ病变介于CINⅠ和CINⅢ之间，形态表现有重叠，因而其诊断的一致率较低，这也是2012年LAST命名中将三级分类法改为两级分类法的原因之一，但是，由于区分CINⅡ和CINⅢ具有临床意义，因而病理科医师仍需尽可能依据形态表现进行区分，对于诊断有困难的患者可借助免疫标志物检测协助诊断，目前常用的标志物是p16和细胞增殖相关核抗原（Ki‑67）。

但是，在使用p16时尚需注意以下几点：

p16作为高危型HPV感染的间接标志物，对于一些与HPV感染不相关的化生性病变的鉴别具有意义，目前的研究发现，绝大多数子宫颈HSIL呈现p16阳性，但是部分LSIL，特别是由高危型HPV感染所致的LSIL也可以呈现阳性，因而不能因p16阳性就将其归入HSIL中。

对于形态表现为CINⅡ的患者，也需要根据其年龄确定后续的治疗方案，而不能简单的依据p16染色结果决定治疗方案。

此外，目前的研究尚未发现子宫颈及阴道有HPV感染不相关的鳞状上皮前驱病变，因此，在诊断时无需区分是否与HPV感染有关。

2.外阴SIL：

与子宫颈及阴道SIL不同，外阴SIL根据其发病机制不同分为两种类型，一种由HPV感染所致，即HPV感染相关；另一种为HPV非依赖型，即HPV感染不相关。

HPV感染相关的外阴SIL的病理表现与子宫颈和阴道SIL相似，但其临床表现、病程进展及预后与子宫颈和阴道SIL又有所不同。

外阴SIL常有临床症状和体征，如外阴瘙痒及刺激症状，病变区域的外阴皮肤可表现为白色、红斑或含有色素的斑疹、丘疹以及疣状斑块，病变常呈多灶性分布。

在病理表现上，HPV感染相关的外阴SIL更多为HSIL（VINⅡ）或HSIL（VINⅢ），而外阴LSIL更多表现为由低危型HPV感染所致的尖锐湿疣；在临床预后上，HPV感染相关的外阴HSIL进展为浸润性癌的风险低于子宫颈HSIL，特别是对于年轻女性（<30岁），临床上称为“Bowen样丘疹病”的HSIL，预后非常好，其自然消退比例高［6］。

因此，对于HPV感染相关的外阴HSIL（VINⅡ）或HSIL（VINⅢ）的治疗及预后判断，特别需要结合患者的年龄及临床表现综合考虑。

HPV感染不相关的外阴SIL，好发于绝经后老年妇女，患者常有瘙痒、刺激及疼痛症状，并常有炎症所引起的苔藓类病变。

这些患者采用敏感的HPV检测技术也不能在病变组织中检出HPV。

第5版WHO分类将HPV感染不相关的VIN分为3种病理亚型，分化性外阴上皮内瘤变（differentiatedvulvarintraepithelialneoplasia，DVIN）、分化性外生性外阴上皮内瘤变或病变（differentiatedexophyticvulvarintraepithelialneoplasia/lesion，DEVIN/DEVIL）、伴有分化改变的外阴棘皮病（vulvaracanthosiswithaltereddifferentiation，VAAD），其中DVIN是HPV感染不相关的VIN中最常见的病理亚型。

显微镜下观察，与HPV感染相关的VIN不同，DVIN病变部位的表皮增厚，表层细胞角化不全，增生上皮细胞分化好，无或仅有轻度的异型性，出现异型的细胞也常常位于表皮的深层，有时可在基底层见到异常角化的细胞，病变的周围常可见硬化性苔藓等慢性皮肤炎症性改变，以往这类病变常会漏诊，近年来随着对于这类病变的了解，其诊断准确率也不断提高。

特别是免疫组化技术对于诊断有帮助，DVIN的免疫组化染色显示p16阴性而p53呈现突变型表达：

约2/3病变上皮的基底层细胞中表现为p53呈连续阳性表达，另有约1/3病变上皮呈现p53完全表达缺失，分子检测均可发现p53基因突变；而另两种病理亚型（DEVIN/DEVIL和VAAD）的病变则是近年提出的与HPV感染不相关的外阴鳞状上皮前驱病变，这两种病理亚型的病变可不伴有p53基因突变，而是具有PIK3CA和ARID2基因突变［7］。

表明，除了p53基因突变外，另有新的致癌机制导致外阴癌变，也解释了一些外阴癌既不伴有HPV感染也无p53基因突变的癌变途径，但是这两种前驱病变的病理诊断具有一定的难度，加之需要采用分子检测来确定其突变的基因，因而，目前在国内尚未将其列入诊断的规范中，临床及病理可以进一步研究这类病变，积累病理诊断及临床治疗和预后的相关数据。

区分外阴鳞状上皮前驱病变是否与HPV感染相关，对于临床治疗和预后的判断具有重要意义，HPV感染不相关的DVIN和对于类固醇治疗拮抗的外阴分化异常的病变，首选手术切除治疗，而HPV感染相关的外阴HSIL，可选用咪喹莫特外用乳膏、激光以及手术切除治疗。

此外，DVIN较HPV感染相关的HSIL更易进展为鳞癌，且在诊断DVIN的同时常常伴有鳞癌［8］。

因此，要求病理科医师对于外阴鳞状上皮的前驱病变应尽可能给予更为精准的诊断，临床医师在收到DVIN的病理检查报告时，也需要结合患者的临床表现，警惕其同时伴有鳞癌的可能性，必要时重新取活检，且取材时尽可能具有一定的深度，以便于病理科医师观察是否具有浸润性癌成分。

相对来说，诊断HPV感染相关的外阴SIL较为容易，而对于HPV感染不相关的SIL的诊断较为困难，需要病理科医师了解外阴皮肤病理的检查技能、新的文献及研究进展，而临床医师对患者病史以及病变外观的详细描述，对于病理科医师做出正确诊断也至关重要。

二、下生殖道鳞癌

第5版WHO分类中将女性下生殖道发生的鳞癌分为两大类，HPV感染相关和HPV感染不相关［4］。

发生于子宫颈及阴道的鳞癌，绝大部分为HPV感染相关的鳞癌，其前驱病变为HSIL，而HPV感染不相关的鳞癌较为少见，文献报道5%~7%的子宫颈鳞癌及26%的阴道鳞癌中未能检出HPV，其中可能还包括由于技术原因未能检测到HPV的患者，表明，HPV感染不相关的鳞癌在子宫颈及阴道鳞癌中非常少见。

而外阴鳞癌与子宫颈鳞癌及阴道鳞癌不同，其发生有两种途径，20%~40%的外阴鳞癌具有与子宫颈HPV感染相关的鳞癌发生途径相同的发病机制，文献报道有9%~13%未经治疗以及3%经过治疗的外阴HSIL（VINⅡ）或HSIL（VINⅢ）进展为鳞癌［9］，且该类鳞癌更多见于年轻女性，未来随着HPV疫苗的推广应用，其发病率会下降；而HPV感染不相关的外阴鳞癌更常见于老年妇女，患者常伴有外阴硬化性苔藓以及扁平苔藓等慢性炎症性病变，其前驱病变多数为DVIN，且在浸润性鳞癌的周边常常可以见到DVIN。

文献报道的HPV感染不相关的外阴鳞癌占所有外阴鳞癌的比例不一，从25%~80%不等，之所以差距较大，可能与不同研究所采用检测技术的差异有关。

在病理形态表现上，不同病因所导致的鳞癌略有差异，HPV感染相关的鳞癌更多的是非角化型（non‑keratinzing），而HPV感染不相关的鳞癌更常见的是角化型（keratinizing），部分为疣状癌，但是HPV感染相关的鳞癌，也可以出现角化型、疣状癌等类型的癌。

表明，两种不同发生途径的鳞癌在病理亚型上会相互重叠，因此，单独依据HE染色片中的病理形态表现并不能判断鳞癌是否与HPV感染相关，而是需要经过高度敏感的HPV检测（DNA或mRNA）技术来确定，免疫组化p16及p53染色可以协助诊断，HPV感染相关的鳞癌常常呈现p16弥漫性阳性，而HPV感染不相关的鳞癌则常常呈现p53的异常表达。

之所以要将下生殖道鳞癌区分出是否与HPV感染相关，是因为不同病因所导致的鳞癌在发病机制、临床进展、治疗方案方面均有所不同。

研究已经发现，子宫颈上皮感染高危型HPV后，可通过HPV产生的E6致癌基因阻断p53基因的抑癌功能，E7基因则可导致视网膜母细胞瘤（Rb）基因失活，从而上调血管内皮生长因子（VEGF）通路活性和缺氧诱导因子1α（HIF‑1α）的表达，促进肿瘤的血管生成，利于肿瘤的生长［10］。

而近年针对血管生成的靶向治疗已经成功应用于子宫颈癌，美国食品药物管理局（FDA）也批准了贝伐单抗作为部分晚期子宫颈癌的标准治疗。

发生于子宫颈的HPV感染不相关的鳞癌较HPV感染不相关的腺癌少见，其治疗与HPV感染相关的鳞癌尚无明确不同，但是第5版WHO分类指出与HPV感染相关的子宫颈鳞癌比较，HPV感染不相关的子宫颈鳞癌在诊断时常常具有更高的临床分期和淋巴结转移率，无病生存时间以及整体预后较差［4］。

相对于子宫颈鳞癌来说，外阴的两种类型鳞癌，特别是对于HPV感染不相关的外阴鳞癌的发病机制以及临床进展等已经有了较深入的研究，HPV感染不相关的外阴鳞癌约80%具有p53基因突变，此外还有少部分伴有PIK3CA、HRAS和NOTCH1/2基因突变［4，10‑12］。

临床预后方面，外阴HPV感染不相关的鳞癌患者的预后较HPV感染相关的鳞癌差，其复发率为12%~37%，且常呈现多灶性复发和快速进展，这可能与其残留的皮肤病变有关［4］。

因此，积极治疗外阴的皮肤病变对于降低外阴鳞状上皮病变的复发及恶变具有重要意义。

综上所述，近年来对于下生殖道鳞状上皮病变的命名及分类更加关注疾病的发生机制以及对于临床治疗的指导作用，因此，病理科医师及临床医师之间的相互学习和沟通也更加重要，病理科医师有责任做出更为准确的病理诊断和分级，并向临床医师解释病变命名的变化与含义，以便临床医师能为患者提供更精准的治疗方案。