儿童非惊厥性癫痫持续状态的诊断与治疗最全版.docx

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儿童非惊厥性癫痫持续状态的诊断与治疗最全版

儿童非惊厥性癫痫持续状态的诊断与治疗（最全版）

随着对儿童脑功能监护重视的加强，重症神经系统受累患者的住院时间缩短、病死率和后遗症发生率减低，其中非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）是重要的监测内容之一[1,2,3]。

由于目前没有统一的定义和治疗方法，现讨论近年来儿童非惊厥持续状态诊断和治疗方面的新进展，期望能促进其诊疗水平提高并进行相关研究。

1　NCSE的定义及分类

美国神经重症监护学会[1]定义癫痫持续状态为临床和/或脑电发作活动，持续超过5min，或反复发作未恢复到基线状态。

非惊厥发作也称为临床下发作、电惊厥发作（electrographicseizure）。

另有定义NCSE为持续发作超过30min，或反复发作在1h期间累计超过30min[2,3,4]。

非惊厥发作发生率为10%～40%，其中1/3为NCSE。

NCSE常见临床分型包括失神发作持续状态（absencestatusepilepticus，ASE）、简单部分发作持续状态（simplepartialstatusepilepticus，SPSE）、复杂部分发作持续状态（complexpartialstatusepilepticus，CPSE）与昏迷中的癫痫持续状态（statusepilepticusincoma），包括轻微发作的癫痫持续状态（subtlestatusepilepticus，SSE）。

其中ASE又分为典型、非典型和晚发ASE[2]。

NCSE分为伴昏迷/木僵的NCSE及不伴昏迷/木僵的NCSE2大类。

后者又分为全面性起源、局灶性起源、未知发作起源3类。

病因分类：

隐源性、症状性。

症状性又分为急性、远期性、进展性和年龄相关癫痫综合征[3]。

诊断NCSE需要脑电监测，精神状态改变的患者还需要持续脑电监测（CEEG），特别是视频脑电监测：

监测非惊厥发作，50%在1h监测期间被发现，90%的非惊厥发作在24～48h被检出。

发作开始时间界定：

多数研究从监测开始计算，而不是从脑损伤开始计时[3]。

很多病例在入院1～3d监测，但很多发作可能在监测停止后才出现。

因此以上统计学数据不一定能反映全貌。

美国神经重症监护学会推荐：

急性脑损伤后昏迷儿童应监测48h；美国临床神经电生理学会建议对儿童和成人，有非惊厥发作危险者，尽快监测，至少24h[5]。

前瞻性观察性研究认为非惊厥发作强度与不良预后相关，这是1－3通道脑电图监护的结果[6]。

前瞻性研究提示每小时最高发作频率每提高1%，遗留神经功能减低的比值比增高1.3倍[7]。

随访非惊厥发作持续状态后2.7年，与NCSE相关的预后包括不良Glasgow结局类型（unfavorableGlasgowOutcomeScale，ExtendedPediatricVersion），较低儿童生活质量和随后发生癫痫的风险增加，而非惊厥发作则没有这种关系[8]。

2　CEEG

2.1　CEEG监测指征

明确病因是否为非惊厥发作，如惊厥后意识状态改变，已知急性脑损伤伴意识状态改变，未知病因的意识状态改变[9,10,11]。

美国神经重症监护学会认为非惊厥发作应该快速、有序处理，直到非惊厥发作停止[1,3]。

CEEG识别非惊厥发作，有危险因素者包括超过10min的意识改变（惊厥后，持续状态后，心跳骤停后脑病，创伤性脑损伤后，颅内出血，无法解释的脑病），昏迷者CEEG监测至少48h。

美国临床神经电生理学会重症监护脑电图工作组[3]认为非惊厥发作和NCSE的CEEG监测指征：

（1）惊厥后或惊厥持续状态后出现持续异常精神状态（mentalstatus）。

（2）幕上脑损伤，有精神状态改变伴非惊厥发作：

脑实质出血，动脉缺血性梗死，中－重度脑外伤，中枢神经系统感染，缺氧缺血性脑损伤，脓毒性脑病，体外肺膜氧合治疗后，近期神经外科手术，脑肿瘤，癫痫患者。

（3）精神状态改变并有波动，不能解释。

（4）急诊或常规脑电图发现广泛性周期性放电、一侧性周期性放电或双侧独立的周期性放电，一侧性节律性δ活动。

（5）药物治疗性瘫痪和惊厥高风险病例，如肌肉松弛药、低温治疗、体外肺膜治疗等，惊厥发作可能被肌肉松弛药掩盖，需要监测高风险病例的发作。

（6）临床阵发性事件，需要鉴别是癫痫发作性或非癫痫性。

包括运动性症状；阵发性自主神经性症状，如不明原因的呼吸暂停、心率增加、皮肤发红、血压变化等；不能解释的阵发性颅内压增高、乳酸或乳酸/丙酮酸比例增高等。

值得注意的是，头皮脑电图监测局灶性发作，有时脑电图改变不明显，但可能有血压、心率等全身性指标变化。

2.2　癫痫发作和持续状态疗效评估

惊厥发作和持续状态之后会有非惊厥发作和持续状态、持续用麻醉药期间或减停药后脑电监护至少持续24h（作用时间长的静脉用药物停药后脑电监护应长于24h）。

2.3　大脑缺血的识别

动态观察基本节律变慢或消失，出现非惊厥发作和NCSE。

评阅持续监护脑电图的频次：

理想的方案是实时评阅，现实工作中应尽力配置相关的技术力量。

每日至少2次（相隔约12h）评阅脑电图。

发现非惊厥发作和非惊厥发作持续状态时，评阅更频繁，给予相应处理，直到发作得到控制。

如果监测到临床事件，则应尽快评阅，鉴别是癫痫性或非癫痫性事件。

3　NCSE的流行病学和临床表现

流行病学资料显示NCSE的发病率为2/10万～20/10万[2]。

ASE占癫痫持续状态（SE）的1%～6%，SPSE占SE的9%～23%，CPSE占16%～43%。

ASE主要表现为意识状态的改变，也可见轻微的运动症状[12,13,14]。

患者可以完成摄食、饮水等动作，能躲避疼痛、四处走动及对简单指令作出反应等。

典型ASE的持续时间从数分钟到数天、数周不等。

典型ASE常有癫痫病史，特别是失神发作或青少年肌阵挛癫痫。

不恰当的抗癫痫药物（AEDs）治疗（如卡马西平）、发热、过度换气、兴奋、疲劳、月经期或睡眠－觉醒周期均可诱发。

非典型ASE临床症状与典型ASE有时较难鉴别，但非典型ASE的意识改变程度较典型ASE患者更严重，如出现眼睑肌阵挛样抽动或口周自动症。

典型ASE脑电图表现为3Hz的全面性棘慢波发放。

在发作后期，脑电图表现可变得不规律，频率变慢[15]。

与典型ASE相比，其发作期的脑电图不规律，为2.5～4.0Hz的棘慢波发放。

SPSE的症状主要为患者的主观感觉，如听觉异常、失语、感觉异常、味觉或嗅觉改变、精神症状、自主神经症状及行为改变等，意识正常[16]。

脑电图可表现为不同频率的局灶性棘波或棘慢复合波。

CPSE可出现意识改变，通常表现为与环境接触能力的改变。

患者出现意识模糊及行为异常，如口部或手部自动症等。

与SPSE相比，CPSE的癫痫样放电可更加广泛，通常为双侧性，这也能解释CPSE临床症状的多样性。

SSE以脑电图明显痫样放电与临床无明显运动性发作的不一致为其特征，常由全面性惊厥性癫痫持续状态（GCSE）发展而来，系后者治疗不充分或未治疗所引起。

表现为脑电图上的痫样放电，但临床上无运动性发作或仅有间断的运动性发作。

4　非惊厥发作和NCSE的最新共识性标准

根据2012年版美国临床神经电生理学会标准化重症监护脑电图术语修订[17]名词对比见表1。

表1

重症脑病患者NCSE新、旧脑电图波形术语

Table1

OldandnewtermsofEEGpatternsinthepatientswithcriticalillness

昏迷患者的NCSE脑电图诊断标准在以往的研究中有多个，导致昏迷患者NCSE患病率差异较大（8%～32%）[3]，但其真正的发病率尚未可知。

在以往诊断标准基础上，一组专家在奥地利Salzburg的第4届伦敦/Innsbruck急性癫痫发作专题座谈会上，提出了新的工作标准（SalzburgConsensusCriteriaforNCSE，SCNC）。

为了研究其有效性，做出了以下修订，为的是与美国临床神经电生理学会的标准化重症监护术语一致[17]。

根据SCNC，支持"NCSE"诊断的多种脑电图波形被发现。

频率2.5Hz以上的癫痫样放电占8.2%，脑电图和临床对AEDs有反应占2.0%，轻微临床发作现象伴癫痫样放电占12.2%，癫痫样放电的时空衍变（STE）占18.4%，节律性δ活动的时空衍变见于另外14.3%。

至于诊断"可能为NCSE"：

癫痫样放电无衍变的浪变（fluctuation）见于46.9%，节律性δ活动见于10.2%，而对AEDs治疗无临床效果见于14.2%[19]。

基于这些证据和其他研究，提出了修订的SCNC（mSCNC），见表2，回顾性用于3个中心109例临床怀疑NCSE的患者，3个中心分别为奥地利的Salzburg，丹麦的Aarhus和Dianalund，由2名研究者在不知道诊断的情况下分别独立评判奥地利和丹麦的脑电图资料。

总之，在这些先期的研究中，SCNC的敏感性为97.2%，特异性为95.9%，准确性为96.3%[3]。

表2

修订的Salzburg共识性NCSE诊断标准（mSCNC）

Table2

ThemodifiedSalzburgconsensuscriteriaforNCSE（mSCNC）

癫痫发作和SE是临床上确定的事件。

昏迷也是临床上确定的综合征，多种原因可以导致，很多还是NCSE的病因。

很多病例中是癫痫性事件导致了昏迷，如持久发作后昏迷，但在这种情况下，昏迷是暂时的，预期可以恢复。

NCSE除了可以是昏迷的原因外，还能加重脑功能障碍，而昏迷的病因可以是结构性、代谢性、中毒性或这些病因的混合。

治疗昏迷中的NCSE对预后的改善程度是不清楚的，但是回顾性研究确证，不管何种原因，非惊厥癫痫发作和NCSE是更差结局的强力预测因素[3]。

非衍变的广泛性周期性放电和暴发抑制波形代表NCSE的边缘地带，而昏迷中的其他脑电图波形很明显不能反映发作期脑电活动，如低电压脑电图，α或θ昏迷。

修订的Salzburg共识性NCSE诊断标准（mSCNC），用于不同程度意识障碍并怀疑有NCSE的所有病例。

诊断NCSE依靠脑电图和临床资料结合。

临床症状/体征怀疑NCSE的，至少持续10min[20,21,22]。

mSCNC有关定义：

（1）典型发作期空间时间衍变：

以递增开始（波幅增加和频率变化），或波形衍变（频率改变超过1Hz和位置改变），或以递减终止（波幅和频率），和ACNS的"衍变（evolving）"标准，"至少2个确定的，在频率、形态或位置方面的相继改变，具体定义如下。

频率衍变定义为至少2个在同一方向的相继变化，幅度至少0.5Hz，如从2.0到2.5Hz，再到3.0Hz;形态衍变定义为至少2个相继变化成新的形态；位置衍变定义为相继传播到或相继传播出至少2个不同的10－20电极位置。

为符合如上标准，频率或位置改变必须持续至少3个周期（如1Hz持续3s，或3Hz持续1s）"[17]。

（2）ACNS的节律性δ活动（ACNS－RDA）：

"节律性：

相对一致形态和时限的波重复，相连续的波之间无间歇。

RAD：

<4Hz的节律性活动。

对于大多数（50%以上）周期而言，节律性波形一个周期的时限（即周期持续时间）应该变化<50%，才符合节律性" [23]。

（3）轻微发作期临床现象：

口部、眶周区或肢体轻微抽搐，应该在时间上和脑电图波形紧密相关[对于非癫痫性、非随意运动应谨慎，因为相似，如帕金森样震颤、药物诱发的肌阵挛（如阿片类）、5－羟色胺综合征]。

对已充分应用静脉AEDs后10min内的反应性，临床效果检测：

改善定义为在以下5个方面有更好的疗效：

①"说出您的名字"，②"重复1，2，3"，以及③"举起您的双手"（如果无可见反应，首先告知），④患者对①～③睁眼，以及⑤注视检查者并对①～③有反应。

如果无反应，则在身体两侧进行强的触觉刺激后重复检查。

脑电图反应：

改善定义为下降为"偶见"，即1%～9%时间段。

记录4种反应：

无脑电图改善和无临床情况改善；仅脑电图改善但无临床改善；仅临床改善但无脑电图改善；脑电图和临床改善。

从临床实践角度：

以上4种情况均符合NCSE。

但供研究用的NCSE标准不同：

如果临床情况与AEDs检测效果吻合，则患者脑电图和/或临床改善，符合NCSE诊断。

（4）ACNS的浪变（fluctuation）标准（ACNS－fluctuation）：

"3个以上变化，相间隔不超过1min，包括频率（变化幅度最少0.5Hz），形态上3个以上变化，或3个以上位置变化（至少1个标准电极间距），但不符合衍变标准。

这包括波形浪变：

1.0～1.5Hz;重复传播到和离开单个电极；重复性2种形态交替" [19] 。

5　诊断

NCSE的诊断应结合患者的既往病史、临床症状和脑电图。

有时，苯二氮

类药物治疗后临床症状或脑电图改善会有助于NCSE的诊断。

NCSE的临床症状往往无特异性，故仅依据症状很难作出诊断。

然而，如果存在诱发癫痫的原因、有严重的意识障碍和自发的眼球活动（如眼球震颤）则提示与NCSE相关。

NCSE的诊断还需要除外其他诊断。

需要鉴别的疾病包括以下疾病或其合并NCSE：

颅内感染、自身免疫性脑炎、急性脑病、脑缺氧缺血、脑梗死、非运动区的原发性或转移性脑部肿瘤；精神因素所致的谵妄、意识恍惚、幻觉以及心因性的假性持续状态。

6　治疗

NCSE的治疗依临床类型和病因不同而有所区别。

鉴于除轻微发作的SE外，NCSE与GCSE相比较少造成急性和慢性的全身性并发症，建议采取较GCSE相对保守的治疗（仅对麻醉药物的应用而言）[24]，但并不意味延迟NCSE的初始治疗。

如果NCSE的诊断成立，应尽快给予AEDs。

治疗前NCSE持续时间越长，终止发作的难度越大。

国内专家在治疗ASE、SPSE、CPSE与SSE时所采用的逐步治疗措施[2]如下：

第1步，静脉注射苯二氮

类药物；第2步，重复相同剂量的苯二氮

类药物；第3步，静脉或肌肉注射一种AEDs（非苯二氮

类）；第4步，静脉注射另外一种苯二氮

类药物；第5步，静脉注射苯二氮

类药物＋静脉注射一种AED（非苯二氮

类）；第6步，静脉或肌肉注射第2种AEDs（非苯二氮

类）/静脉用麻醉药物。

因为AEDs应用不当，如使用苯妥英或卡马西平所致的ASE，对初始治疗的苯二氮

类药物往往不敏感，对此停用苯妥英或卡马西平可使之终止。

源于急性的全身或中枢神经系统疾病的SPSE或CPSE对一线SE治疗药物通常表现为耐药，需要静脉应用苯巴比妥或丙戊酸。

丙戊酸用法：

饱和量20～40mg/kg，5mg/（kg·min）静脉滴注；维持量1～5mg/（kg·h），或改口服20～40mg/（kg·d）。

优点：

药代动力学特点优良（吸收及消除快，无相互作用）；低血压及心脏呼吸抑制相对较小。

注意肝功能损害，怀疑遗传代谢病慎用。

苯巴比妥饱和量20mg/（kg·d），分2次（间隔12h），每次最大剂量250～300mg。

注意：

心血管不良反应、监测血药浓度。

难治性NCSE:

30%以上的专家建议在发作持续>60min后开始应用麻醉药物。

有18名专家（46.2%）首选麻醉药物为咪达唑仑，12名专家（30.8%）为丙泊酚，4名（10.3%）为戊巴比妥，3名（7.7%）为硫喷妥钠[2]；以上药物剂量分别为：

丙泊酚首次剂量1～3mg/kg（40～120mg），维持剂量2～12mg/（kg·h）；戊巴比妥首次剂量10～20mg/kg，维持剂量0.5～1.0mg/（kg·h）；硫喷妥钠首次剂量3～5mg/kg（50～100mg），维持剂量3～7mg/（kg·h）（速度为2～3min内1～2mg/kg）；咪达唑仑首次剂量0.1～0.3mg/kg，维持剂量0.05～0.40mg/（kg·h）。

还可试用生酮饮食疗法和神经调控疗法。

分别有61.5%（24名）和56.4%（22名）的专家认为麻醉药物的最大剂量滴定取决于临床癫痫发作终止与脑电图上的脑电暴发抑制，另有33.3%（13名）的专家也认为脑电图痫样放电终止同样应作为麻醉药物最大剂量滴定的参考。

59.0%（23名）的专家认为麻醉药物应于应用至最大剂量后的24～48h开始减量[2]。

其他药物[25]：

100g/L水合氯醛（0.5mL/kg，最大10mL）。

左乙拉西坦：

饱和量20～30mg/kg，5mg/（kg·min）静脉滴注；维持量40～80mg/（kg·d）静脉滴注（最大量3g，分4次，每6h1次）。

托吡酯：

开始量5～10mg/（kg·d），口服；维持量5mg/（kg·d）；多在24～48h起效；不良反应：

代谢性酸中毒、出汗少、青光眼。

氯胺酮：

饱和量1～2mg/kg，维持量1～10mg/（kg·h）。

优点：

对心血管及呼吸系统抑制作用弱，N－甲基－D－门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，潜在的神经保护作用。

缺点：

潜在的神经毒性作用，高血压。

大剂量苯巴比妥昏迷用法：

饱和量20mg/kg；维持量0.5～5.0mg/（kg·h），最大量80～120mg/（kg·d）；有效血药质量浓度>100mg/L。

利多卡因：

饱和量2mg/kg，静脉注射，最大注射速度50mg/min，必要时重复1次；维持量2mg/（kg·h）。

注意：

麻醉药物在发作终止后维持至少24h（脑电图达到暴发抑制状态），同时添加口服AEDs（如托吡酯、丙戊酸、左乙拉西坦）。

还可选用拉考沙胺[26]，其治疗NCSE的成功率为57%。

NCSE在儿童重症患者常见，识别常需要CEEG监护。

近来发现NCSE与不良预后相关，提示非惊厥发作持续状态可能继发脑损害。

目前尚不清楚最佳处理方案以及处理非惊厥发作持续状态是否能改善预后。