HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展.docx

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HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展

HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展

乳腺癌是女性最常有的肿瘤相关性死亡原因之一，

全世界每年约有135万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于

乳腺癌[1]，近来几年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明

显。

约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体〔2Human

epidermalgrowthfactorreceptor2，HER2〕阳性。

HER2+乳

腺癌患者预后差，术后复发风险高、生计期短[2-3]。

HER2是表皮生长因子受体家族〔EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4〕中4成员之一，拥有酪氨酸激酶活性，经过激活下游PI3K/Akt

和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参加细胞的生长、活化和增殖过程。

针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近来几年来出现的有效的治疗路子，本文予以综述以下。

1单克隆抗体

1.1曲妥珠单抗

曲妥珠单克隆抗体〔Trastuzumab〕是人源化的重组抗

HER-2

单克隆抗体，

95%

来自人和

5%

来自鼠的

IgG

抗体。

曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于

HER-2

的细胞外受体，

经过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号

转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参加抗血管生成作用

而以致细胞生长受控制和引诱细胞凋亡，以及经过ADCC诱

导机体杀死肿瘤细胞。

曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2

靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺

癌的治疗收效，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此张开。

目

前曲妥珠单抗已被美国食品药品督查管理局〔FoodandDrug

Administration，FDA〕赞同用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治

疗以及后期拯救治疗[4]。

对于HER2阳性的后期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单

药治疗到结合化疗均显示优异疗效。

单一药物曲妥珠单抗对

HER-2过分表达的后期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线

药物的有效率为26%，HER-2〔3+〕患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2〔3+〕患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能明显改进生活质量[5]。

曲妥珠单抗结合应用化疗药物治疗HER-2过分表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有

相加或共同作用。

曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培

他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。

紫杉类中参加曲妥珠单抗能够明显提高后期乳腺癌患者的有效率

和生计期[7]，相关实考据明结合治疗与单药化疗对照，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生计期得以延长。

临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，相关两种化疗药结合曲妥珠单抗的疗效的实验说明含曲妥珠单抗的三药结合较两

药结合方案略有优势[6]。

对于激素受体阳性的患者，也能够

采用曲妥珠单抗结合内分泌药物治疗策略。

四项曲妥珠单抗术后辅助治疗HER2+早期乳腺癌的大

型临床研究结果显示：

曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡

风险明显降低。

HERA研究中结果显示：

1年治疗组的疾病

复发风险降低36%，死亡风险降低34%[7]。

亚组解析显示无

论腋淋奉迎可否转移、激素受体情况以及肿瘤大小，各亚组

的复发风险均相同程度降低，4年的更新随访结果显示1年

的曲妥珠单抗辅助治疗极大的改进了HER2阳性乳腺癌患

者的预后，局部比较组患者交织接受了曲妥珠单抗治疗的预

后也获取了提高[8-9]。

B-31和N-9831研究比较了多柔比星+环磷酰胺〔AC

方案〕化疗后再接受紫杉醇化疗，加或不加曲妥珠单抗治疗

1年的疗效。

这两项研究的共同解析结果显示，3年复发风

险下降52%，死亡风险下降33%[10]。

曲妥珠单抗与紫杉醇

同时应用较序贯应用的复发风险还能够降低23%。

因此，建议

曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用[11]。

BCIRG-006研究将患者分为两个试验组，一组为

AC-TH方案治疗，另一组为TCH方案化疗，曲妥珠单抗使

用1年。

比较组用不含曲妥珠单抗的AC-T方案化疗。

随访结果显示结果：

两个试验组的5年DFS率分别为84%和81%，均明显高于比较组〔75%〕;5年OS率分别为92%和91%，均明显高于比较组〔87%〕。

两试验组之间DFS和OS无明显

差异。

不含蒽环类的TCH方案的心脏安全性优于AC-TH方

案[12]。

新辅助治疗到达病理学完好缓解〔pathologicComplete

ResponsepCR〕与单纯化疗对照，曲妥珠单抗结合化疗新辅

助治疗HER2+乳腺癌能明显提高pCR。

相关实验说明T-FEC

方案化疗或化疗结合曲妥珠单抗治疗，结果显示曲妥珠单抗

组的pCR〔60%vs26%〕和3年DFS率〔100%vs85.3%〕

明显提高[13]。

NOAH研究所示235例局部后期乳腺癌和炎

性乳癌患者采用曲妥珠单抗结合化疗或单纯化疗，主要研究

终点是无事件生计期〔event-freesurvival，EFS〕。

研究结果

显示在化疗基础上加用曲妥珠单抗能明显提高pCR〔38.5%

vs19.5%〕和3年EFS率〔71%vs56%〕[14]。

Meta解析的

结果也显示在HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗中，结合曲妥

珠单抗的化疗方案明显优于单纯化疗方案[19]。

1.2帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是一种新的HER-2重组单克隆抗体，可与

HER2ECD亚结构域的二聚化臂结合，阻拦HER2与Her家

族其他成员形成异二聚体，阻拦此后的信号转导通路。

其既

对HER-2高表达的乳腺癌有效，也对HER-2低表达的乳腺

癌有效。

I/II期临床试验显示曲妥珠单抗结合帕妥珠单抗，

拥有明显的共同效应，两药联用可进一步改进后期乳腺癌疗

效。

相关研究报告指出结合帕妥珠单克隆抗体能够增加曲

妥珠单克隆抗体的疗效，这项临床研究纳入曲妥珠单克隆抗

体结合老例化疗失败、HER-2阳性的转移性乳腺癌患者，采

用帕妥珠单克隆抗体和曲妥珠单克隆抗体结合治疗，客观反

应率为24.2%，临床反响率为50%，不良反响轻到中度，患

者能够耐受。

II期随机、双盲多中心临床研究CLEOPATRA

说明，HER2阳性转移性乳腺癌患者不良反响两组未见明显

差异，帕妥珠单抗未增加曲妥珠单抗心脏毒性反响[15-16]。

2酪氨酸激酶控制剂2.1拉帕替尼

拉帕替尼是同时控制HER2和HER1的小分子酪氨酸

激酶控制剂，作用于HER2受体的细胞内ATP结合位点。

临

床前实验显示其与曲妥珠单抗拥有共同控制HER2+乳腺癌细胞生长的作用。

2007年美国FDA赞同拉帕替尼上市，用于治疗HER-2阳性的后期乳腺癌，是继曲妥珠单克隆抗体后第二个乳腺癌分子靶向治疗药物。

EGF100151临床研究结果说明，拉帕替尼结合卡培他

滨治疗含有曲妥珠单克隆抗体结合治疗失败的乳腺癌患者

优于单用卡培他滨，结合组无进展生计和总生计期均明显延

长，脑转移发生率明显降低。

显示拉帕替尼是对HER-2+乳

腺癌治疗有效的靶向药物，而且为乳腺癌脑转移患者供应了

新的治疗路子。

拉帕替尼结合卡培他滨与单药卡培他滨比较

的III期临床研究证明[17]，对于HER2+、既往曾接受过蒽

环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的后期乳腺癌患

者，拉帕替尼结合卡培他滨与单药卡培他滨比较，明显延长

无进展生计期。

在ASCO2021年会的乳腺癌口头报告专场中，一项研究显示，对于HER2+转移性乳腺癌患者，在紫杉类为基础的一线治疗中增加曲妥珠单抗对照于拉帕替尼，可明显延长

PFS。

两组的人群根本特色进行了平衡。

每组约40%的女性

在初始诊断时就为转移性乳腺癌，在辅助或新辅助治疗中，

18%接受了曲妥珠单抗治疗，约20%接受了紫杉类治疗。

46%

的女性有肝转移。

口服拉帕替尼剂量是紫杉类治疗期间为

1250mg/天，随后是1500mg/天直到疾病进展。

曲妥珠单抗

的剂量是紫杉类治疗期间2mg/kg〔每周〕或6mg/kg〔每三

周〕，随后是6mg/kg〔每三周〕直到疾病进展。

有一个潜藏

的随访偏倚，因为曲妥珠单抗组每三周就诊一次，而拉帕替

尼组为4周一次。

在意愿性治疗解析中，拉帕替尼和曲妥珠

单抗组的中位PFS分别为8.8和11.4个月〔HR=1.33;95%CI：

1.06-1.67;p=0.01〕。

对于HER2+乳腺癌，这类差异更为明显，

拉帕替尼和曲妥珠单抗组的中位PFS分别为9.0和13.7个月

（HR=1.48;95%CI：

1.15-1.92;p=0.003〕。

整体生计期无明显

差异。

拉帕替尼组出线更多的不良反响事件，17.8%的女性

因为毒性停止治疗，曲妥珠单抗组为10.6%。

服用拉帕替尼

更常有腹泻、皮疹和厌食。

也有研究发现，对于曲妥珠单克隆抗体治疗失败的晚

期乳腺癌患者，连续曲妥珠单克隆抗体结合拉帕替尼治疗，

与单用拉帕替尼比较，能明显延长患者的无进展生计期[18]。

因此在NCCN指南介绍中，对于曲妥珠单抗治疗失败的

HER2阳性后期乳癌，介绍可选择的方案是连续曲妥珠单抗，

结合其他化疗药物，或拉帕替尼结合卡培他滨，也能够选择

双靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼的结合使用。

3抗体-药物共轭物

Trastuzumabemtansine〔T-DM1〕为新式抗体、药物共

轭物，由直接作用于HER2的抗体曲妥珠单抗与抗有丝分裂

药物maytansine的衍生物emtansine〔DM1〕经过硫醚以共

价键结合而成。

II期临床研究显示：

本品用于经曲妥珠单抗

治疗无效的转移性乳腺癌〔mBC〕患者的应答率达25%～

35%。

T-DM1可使HER2-HER3复合物裂解，进而控制磷脂

酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶〔PI3K〕信号通路，并阻拦HER2

的胞外域零散，进而阻拦截短型HER2〔p95〕-HER2的形

成，激活ADCC作用。

体外研究显示，与曲妥珠单抗对照，

T-DM1对HER2阳性、曲妥珠单抗敏感的乳腺癌细胞株的

抗肿瘤活性更强，但对无HER2过分表达的细胞株的抗增殖

作用下降，说明其可选择性靶向作用于

HER-2

阳性细胞。

T-DM1

对耐曲妥珠单抗或拉帕替尼的

HER2

阳性乳腺癌细胞

株及其肿瘤移植动物模型也均有明显的抗肿瘤活性。

在荷有

HER2阳性、曲妥珠单抗敏感的乳腺癌细胞株KPL-4的小鼠

中进行的体内研究发现，T-DM1可使肿瘤完好减退，而曲妥

珠单抗仅能使肿瘤暂时减退，停止治疗后肿瘤即又生长。

此

外，T-DM1还可使化疗药物阿霉素、紫杉醇和多西他赛的抗增殖作用增强;而且，其与帕妥珠单抗或PI3K控制剂

GCD-0941联用时有共同增效作用。

最新完成的首个随机、开放III期临床试验〔EMILIA

研究〕比较了T-DM1与拉帕替尼结合卡培他滨联用治疗

HER2-阳性转移性乳腺癌〔mBC〕的疗效。

结果显示与拉帕

替尼结合卡培他滨组对照，T-DM1治疗组患者的PFS明显延长〔9.6vs6.4个月〕;HR=0.65;〔95%CI：

0.55to

0.77;P<0.001〕，第二次中期解析结果显示总生计期分别为

30.9月vs25.1月〔95%CI，0.55-0.85;P<0.001〕.T-DM1组客观缓解率更高〔43.6%vs30.8%;P<0.001〕;所

有次要研究指标均显示T-DM1组优于拉帕替尼结合卡培他

滨组，3级以上不良反响发生率拉帕替尼结合卡培他滨组高

于T-DM1组〔57%vs41%〕。

T-DM1的血小板减少症的发生率和血清转氨酶水平增加较高，而腹泻，恶心，呕吐，掌跖红肿的发生率拉帕替尼结合卡培他滨组更高。

结果显示

T-DM1明显提高了PFS和OS，而且毒性反响更小[19-20]。

基于该研究结果，2021年2月22日美国食品药品督查管理

局〔FDA〕赞同T-DM1作为HER2-阳性、后期〔转移〕乳癌患者一种新治疗。

4总结和展望

综上所述，针对HER2新的靶向治疗药物越来越多地进入临床中，在应用这些药物的同时也要看到这类药物价格昂贵，严格掌握用药指征，合理选择用药机会和合适配合传

统的手术及放化疗，才能到达个体化的最正确治疗收效。

目前，仍有好多问题尚需解决，如HER2靶向治疗与放疗、化疗及内分泌治疗的相关性，靶向药物的耐药性、心脏毒性等。

随

着生物工程及基因技术的张开未来将会促进新的抗HER2药物的出现，将为乳腺癌的治疗供应进一步的选择和远景。

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