阿加曲班合成工艺流程设计.docx
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阿加曲班合成工艺流程设计
1、综述-----------------------------2
2、工作流程说明---------------------3
（1）、工艺流程框图---------------------------4
（2）、物料衡算-------------------------------5
（3）、设备类型与大小------------------------15
（4）、带控制点的工艺流程图------------------19
（5）、工艺优化说明--------------------------20
（6）、工艺流程与安全操作说明----------------21
（7）、三废排放及防治------------------------26
（8）、过程技术与GMP规范响应性-----------30
三、小结----------------------------32
一、综述
阿加曲班为白色、无臭的结晶或结晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，不溶于丙酮、醋酸乙酯和乙醚。
阿加曲班由R和S构型混合物组成，其比例约为65∶35。
从乙醇结晶，熔点188～191℃。
其一水合物：
C23H36N6O5S·H2O。
[141396-28-3]。
从含水乙醇结晶，熔点176-180℃。
[α]D27+76.1°（C=1，0.2mol/L盐酸）。
阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。
与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶。
本组的课程设计题目是：
20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计。
经过查阅相关的文献资料，本组确定的阿加曲班合成路线如下：
该阿加曲班-水合物合成路线共涉及五步反应、各步反应收率较高，操作简单，工艺稳定，纯度较好，适合工业化生产。
二、工作流程说明
（1）工艺流程框图
（2）物料衡算
2.1生产周期：
工序
一
二
三
四
五
六
七
八
九
十
十一
时间
3.5h
4.5h
2h
20h
3h
17h
0.5h
6.5h
1h
12.5h
1h
总时间78h
具体工序时间说明：
工序一：
N-硝基-L-精氨酸、25%氢氧化钠水溶液、缚酸剂碳酸钠加入反应釜并搅拌使其溶解，降温至-5~0℃，需0.5h（包括开工前设备检查），将3-甲基喹啉-8-磺酰氯的四氢呋喃溶液滴加至反应釜中，需0.5h，升温至25~30℃，继续搅拌两小时，将反应体系PH调为2.7，合计2.5h。
总时间3.5h。
工序二：
浓缩，加甲醇，再次浓缩，总时间4.5h。
工序三:
残余物过滤，滤饼用纯化水洗涤3次，计1h,干燥得中间体1，四氢呋喃加入搅拌使其溶解，计1h。
总时间2h。
工序四：
中间体1的四氢呋喃溶液加入反应釜中，三氯氧化磷溶于四氢呋喃缓慢滴入反应釜中，然后将（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的四氢呋喃溶液加入反应釜中，半个小时滴加完毕，合计1.5h，滴加三乙胺，升温至0~5℃，搅拌反应两小时，合计3h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时1h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时1h。
滤液进行减压浓缩，计2h，无水乙醇加入反应釜，25~30℃下搅拌至全溶，调PH至9~10，计时1h，室温下搅拌反应至原料点消失，计时10h，反应液减压浓缩，计时2h，加入水，调PH为9，计时0.5h,总时间20h。
工序五：
将上工序料液用乙酸乙酯萃取两次，计时1.5h，调PH为5，用四氢呋喃萃取两次，计时1.5h，总时间3h。
工序六：
将上工序料液用饱和氯化钠洗涤两次，合并有机相，减压浓缩，计时3h，加入无水乙醇溶解，加入冰醋酸，钯碳，加入高温反应釜内，用氢气置换，70~80℃反应十二小时，合计14h，总时间17h。
工序七：
将上工序反应液用硅藻土过滤,总时间0.5h。
工序八：
滤液减压浓缩，计2h，残余物中加三氯甲烷，调PH为5~7，计0.5h,静置分层，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，计1.5h,滤液在40~50℃下减压浓缩计时2h,总时间6.5h。
工序九：
回流，总时间1h。
工序十：
搅拌结晶，总时间12.5h。
工序十一：
过滤干燥，总时间1h。
2.2生产过程中各物质的理化性质
性质
物质
N-硝基-L-精氨酸
3-甲基喹啉-8-磺酰氯
三
乙
胺
（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯
四
氢
呋
喃
无
水
乙
醇
三
氯
甲
烷
乙
酸
乙
酯
三
氯
氧
化
磷
甲
醇
熔点（℃）
257
158-159
-114.8
闪点：
90.5°C
-108.4
-114.1
-63.5
-84
1.25
-98
沸点（℃）
——
371.5
89.5
226.1
65-66
78.3
61.3
77
105.8
64.5-64.7
分子式
C6H13N5O4
C10H8ClNO2S
C6H15N
C9H17NO2
C4H8O
C2H6O
CHCl3
CH3COOC2H5
POCl3
CH3OH
相对密度
1.659
1.424
0.7
0.969
0.89
0.79
1.50
0.902
1.645
0.7918
摩尔质量（g.mol−1）
219.1985
241.69
101.19
171.2368
72.11
46.068
119.39
88.11
153.33
32.04
备注
室温下保存
闪点178.5℃
外观无色油状液体，有强烈氨臭
水溶性微溶于水，溶于乙醇、乙醚、丙酮等多数有机溶剂
闪点90.5℃
密
封
保
存
储存于阴凉、通风的库房
在光照下遇空气逐渐被氧化生成剧毒的光气，故需保存在密封的棕色瓶中。
无色透明液体，易挥发，对空气敏感，能吸收水分
无色透明的带刺激性臭味的液体
密封
保存
2.3物料衡算
年目标产量
20t
生产余量
1.3t
年工作日
320d
批产量
35kg
批投料时差
12.5h
每批次产量：
35kg，则由实验放大5310倍，令最后阿加曲班原料药的纯度为99%，其他各中间体及原料的纯度为95%。
依据工业生产实际各个单元操作中产生的损失如表格所示：
单元操作
投料
转移物料
浓缩
冷却结晶
干燥
抽滤
总计
损失
0.2%
0.1%
0.2%
0.3%
0.4%
0.2%
1.4%
一：
中间体一的制备
产率87.2%，投入精氨酸315.57/87.2=361.89mol,质量84kg，投入氢氧化钠溶液723.78L（922.81kg），碳酸钠57.540kg，3-甲基喹啉-8-磺酰氯434.268mol（105kg），四氢呋喃724L（644.36kg），甲醇977L（773.588kg），纯化水362*3L。
1、反应方程式
2、物料平衡表
输入
输出
名称
质量
组分
名称
质量
组分
N-硝基-L-精氨酸
84kg（361.89mol）
2.287%
中间体一
140kg（315.57mol）
3.812%
3-甲基喹啉-8-磺酰氯
105kg（434.268mol）
2.859%
3-甲基喹啉-8-磺酰氯
17.5kg
0.476%
氢氧化钠溶液
723.78L（922.81kg
25.124%
碳酸钠
57.540kg
1.567%
碳酸钠
54.663kg
1.487%
四氢呋喃
724L（644.36kg）
17.533%
四氢呋喃
641.1382kg
17.45%
甲醇
977L（773.588kg）
21.045%
甲醇
768.173kg
20.909%
纯化水
三次投入量362*3L（1086kg）
29.567%
水
1949.7kg
53.0569%
副产物及杂质
31.5kg
0.8576%
损失
70.4279kg
1.906%
总计
3673.298kg
100%
总计
3673.298kg
100%
二：
由中间体一合成中间体二
产率82.2%，需中间体一259.4/82.2%=315.57mol,质量315.57*422/0.95=140kg,需四氢呋喃1959L（1743.51kg）,需三氯氧化磷78kg,需（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯315.57*0.1/0.08=394.46mol（67.452kg），需三乙胺94.67kg，需饱和食盐水2367L（3148kg）分两次投入。
1、反应方程式
（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯
2、物料平衡表
输入
输出
名称
质量
组分
名称
质量
组分
中间体一
140kg（315.57mol）
2.656%
中间体二
178kg（259.4mol）
3.377%
（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯
67.452kg（394.46mol）
1.2796%
（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯
13.49kg
0.2559%
四氢呋喃
1959L（1743.51kg）
33.068%
四氢呋喃
1728.67kg
32.796%
三氯氧化磷
78kg
1.48%
三氯氧化磷
29.529kg
0.5597%
饱和食盐水
2367L（3148kg）
59.734%
饱和食盐水
3138.556kg
59.53%
三乙胺
94.67kg
1.796%
副产物及杂质
110.632kg
2.099%
损失
72.761kg
1.38%
总计
5271.632kg
100%
总计
5271.632kg
100%
三：
由中间体二合成中间体三
产率为75.4%，中间体二的物质的量195.6/75.4%=259.4mol，质量259.4*570/0.95=178kg.需无水乙醇1297L（1024.63kg），需水217L（217kg），乙酸乙酯434L（348.068kg），四氢呋喃872L（776.08kg），饱和氯化钠436L（579.88kg）,假设加入氢氧化钠600mol（2.4kg）.
1、反应方程式
2、物料平衡表
输入
输出
名称
质量
组分
名称
质量
组分
中间体二
178kg（259.4mol）
5.694%
中间体三
113kg（159.6mol）
3.61%
无水乙醇
1024.63kg（1297L）
32.778%
副产物及杂质
65.646kg
2.1%
氢氧化钠
2.4kg（600mol）
0.076%
无水乙醇
1021.556kg
32.68%
乙酸乙酯
348.068kg（434L）
11.13%
乙酸乙酯
347.024kg
11.1%
水
217kg（217L）
6.94%
四氢呋喃
771.423kg
24.664%
四氢呋喃
776.08kg（873L）
24.82%
水
214.83kg
6.87%
饱和氯化钠溶液
579.88kg（436L）
18.55%
氯化钠溶液
576.9806kg
18.457%
氢氧化钠
1.36kg
0.0435%
损失
14.2384kg
0.455%
总计
3126.058kg
100%
总计
3126.058kg
100%
四：
由中间体三合成中间体四，产率49.8%。
中间体三物质的量97.4/49.8%=195.6mol，质量195.6*553/95%=113.86kg，需无水乙醇1485L（1173kg）,需三氯甲烷435L（652.5kg）,假设反应釜中冲入400mol（0.8kg）氢气。
1、反应方程式：
氢气
2、物料平衡表
输入
输出
名称
重量
组成
名称
重量
组成
中间体3
113.86kg（195.6mol）
5.86%
中间体4
53kg（97.4mol）
2.73%
副产物及杂质
61.26kg
3.16%
氢气
0.8kg（400mol）
0.04%
氢气
0.4kg（200mol）
0.02%
三氯甲烷
435L（652.5kg）
33.63%
三氯甲烷
647.9325kg
33.40%
无水乙醇
1485L（1173kg）
60.46%
无水乙醇
1164.789kg
60%
损失
12.7785kg
0.65%
总计
1940.16kg
100%
总计
1940.16kg
100%
五：
由中间体四精制得阿加曲班，实验室产率为71%，实际工业产率为70%。
则批产量35kg阿加曲班原料药中含纯阿加曲班35*99%=34.65kg（68.2mol）。
中间体四物质的量为68.2/70%=97.4mol，质量97.4*508/95%=53kg。
由计算得，需纯化水2061L。
1、反应方程式：
2、物料平衡表：
输入
输出
名称
质量
组分
名称
质量
组分
粗阿加曲班
53kg（97.4mol）
2.5%
精制阿加曲班
35kg
1.656%
纯化水
2061kg（2061L）
97.5%
水
2000kg
94.61%
杂质
18kg
2.89%
损失
61kg
2.89%
总计
2114kg
100%
总计
2114kg
100%
2.4物料平衡图
（三）确定设备类型及大小
（1）工序一（缩合）
加入物料：
氢氧化钠
723.78L
四氢呋喃
724L
选型：
一台公称容积2000L的K系列K2000不锈钢反应釜,具体参数如下；
部件名称
罐内
夹套
填料密封
机械密封
设计压力（Mpa）
0.2
0.4
0.6
设计温度（℃）
200
200
200
工作温度（℃）
0—180
高电压实验（KV）
20
瓷层厚度（mm）
0.8—2.0
耐温差急变性（℃）
冷冲击110热冲击120
本反应温度在-5~0℃,厂家可以根据温度提供定制。
（2）工序二（减压浓缩）
上一步反应液
1400L
选型：
1台实际容积V=2000L的ZN-2000减压浓缩罐.
参数
加热釜容积（L）
夹套压力（Mpa）
蒸发能力（kg/h
加热面积（㎡）
冷凝面积（㎡）
冷却面积（㎡）
受液槽容积（L）
耗能（kg/h）
真空度（Mpa）
ZN-2000
2000
<0.09
350
5.5
14
3
185000
403
-0.09
（3）工序三（过滤洗涤干燥）
选型：
洗涤过滤干燥一体机，日过滤量约1300L，工作量较小可以选用过滤效果较好，功能较多的一体机。
具体参数如下。
标准型号
过滤面积（㎡）
内直径（mm）
公称容积（L）
简体高度（mm）
滤饼高度（mm）
浆叶提升高度（mm）
搅拌电机功率（KW）
设备净重（Kg）
设备总高（mm）
1200
1.0
1200
1280
1000
250
350
7.5
4147
3835
（4）工序四（缩合+水解）
缩合
加入物料：
四氢呋喃（总体积）
1959L
三乙胺
135L
饱和食盐水
2367L
酯水解
加入无水乙醇
1297L
两步反应在一个反应釜里进行，因此满足最大工作量的需求即可，又反应过程中加入氢氧化钠调节pH，且涉及到温度切换，所以我们选用耐碱且易于温控的工程容量为6000L的外盘管式不锈钢反应釜，具体参数如下：
公称容量（L）
实际容量（L）
电热功率（kw）
简体直径（mm）
外盘管传热面积（m³）
内盘管传热面积（m³）
结构类型
电机功率（kw）
搅拌速度（n/min）
6000
6600
非电加热
1800
10.323
8.7
闭式
15
0~160
（5）工序五（萃取）
选型：
一台逐级逆流筛板塔，基本原理是轻、重相在每块塔板上错流流动，结构简单，萃取效率高，满足我们工艺上需要快速分离的要求，是常用的液-液萃取设备，为了适应我们的生产量，具体参数如下；
型号
塔身规格
塔身材质
有效高度
CQ-Z150-S
Ф1500mm
不锈钢
1500mm/2000mm
（6）工序六（氢化还原—高温高压）
无水乙醇（反应釜中加入的最大液体体积）
1485L
选型：
一台WHF系列强磁力驱动搅拌高压釜
容积
内径/内高
盘管传热面积㎡
设计压力Mpa
工作温度℃
加热方式
夹套工作压力
搅拌转速r/min
电机功率kw
3000L
1300/3050
5—8
2.5-10
-40～+450℃
夹套蒸汽
0.1-1.6
0～500r/min
11/15
（7）工序七
选型：
硅藻土过滤机其参数如下；
根据我们的工作需求（约2t），我们选用面积为0.25㎡,筒体直径为ф300mm的过滤机。
（8）工序八（静置分层+减压浓缩）
加入液体总体积
520L
由于反应釜中加入三氯甲烷，所以我们选用氟树脂静电图层的公称容积为1000L的反应釜。
具体参数如下
公称容积（L）
实际容积（L）
内锅尺寸（mm）
外锅尺寸（mm）
减速机型号
电机功率kw
搅拌速度n/min
1000L
1215L
1200
1400
B3
5.5
60-80
（9）工序九（回流）
加入纯化水体积
2061L
选型：
一台容量为2500L的回流釜，冷凝装置为列管式冷凝器。
（10）工序十（结晶）
选型：
一台容积为2500L的结晶罐（倒锥型），其相关参数如下
规格L
内筒直径фmm
夹套直径фmm
保湿层фmm
电动机动率KW
搅拌转速
2500
1400
1500
1700
7.5
90-120
（11）工序十一（过滤干燥）
选用和工序三一样的洗涤过滤干燥机
说明：
对于逐级逆流筛板塔的选择，主要有以下几个方面的原因：
1.逐级逆流筛板塔耗能较少，相比于离心萃取设备有较高的经济效益。
2.逐级逆流筛板塔虽然在一次处理量上少去离心萃取设备，但是此工艺一次所需萃取量较少，能够符合萃取要求。
3.逐级逆流筛板塔运用于第三步的酯水解反应后的萃取分离，对于分离效果有较高的要求，而逐级逆流筛板塔分析其内部结构可知：
重液在重力以及筛板的作用下，会分散成小液滴，易于轻液萃取剂与之接触，大幅度的提高萃取效果。
（四）带控制点的工艺流程图
（五）工艺优化说明
1、生产甘特图
由甘特图可以看出，我们在工序四和工序六会存在物料积存的情况，所以在这两步中我们都安排了两台反应釜。
2、工艺优化
①在实验室合成中，工序四和工序六中分别有8h和12h的无水硫酸钠干燥过程，据分析，实验室中进行干燥是为了提高产率，但在后续的工序中又加入了水，所以我们认为在工业生产上不必进行此步骤，这样我们就节省了20h的生产时间，大大缩短的生产周期。
②我们每隔12.5h投一批料，为设备的清洗维修留足了时间
③采用部分步骤双台设备的设计，使批产量减少，一方面我们可以选用较小的设备，容易生产操作，降低能耗，另一方面也可以使每步反应条件更接近实验室条件，提高产率和产品质量。
另反应中中有温度的变化，较小的设备也可以更快的调节温度。
④我们生产的阿加曲班合成步骤较多，为了减少设备，缩小生产车间面积及降低能耗，我们把在多个步骤合并在一台反应釜里进行，如工序四进行缩合和水解两步反应，工序六进行浓缩和氢化还原，符合工业上尽量减少不必要的闲置设备的要求。
（六）工艺流程与安全操作说明
1.工艺流程说明：
（1）中间体一的合成：
将84kgN-硝基-L-精氨酸、723.78L25%氢氧化钠水溶液在混料器中混合，然后加入反应釜中，再将储物罐中的和57.540kg缚酸剂碳酸钠加入反应釜中，搅拌使其溶解，冷冻水通过管道流经反应釜使反应温度维持在-5～0℃。
反应釜上装有流量控制阀和温度显示装置，通过控制冷冻水的流速可控制反应体系的温度。
将105kg3-甲基喹啉-8-磺酰氯加入混料器使其溶解于724L四氢呋喃中，缓慢滴加入反应釜中，换热器保持体系温度-5～0℃。
混合器下端装有流量控制装置以控制混合液的滴加速度。
滴加完毕后，热的水蒸气通过管道流经反应釜使反应温度升温到25～30℃，继续搅拌反应两小时，然后将反应物加入减压浓缩罐中。
将储物罐中的1mol/L稀盐酸加入减压浓缩罐中以调节体系PH值为2.7，在减压浓缩罐中减压浓缩。
残余物通入过滤干燥机，并将储物罐中的977L甲醇加入过滤干燥机中，再次减压浓缩。
将剩余的甲醇和四氢呋喃残余物通过冷凝器冷凝，并通过回收罐回收。
过滤，滤饼在洗涤、干燥、过滤一体机362L纯化水洗涤3次，得到中间体一140kg。
（2）中间体二的合成：
将140kg中间体一和1243L四氢呋喃混合加入储物罐中，因加料速度比反应速度快，故将混合物分成两份分别加入到两个反应釜中，使两个反应釜同时进行反应，并使冷冻水通过管道流经反应釜以维持反应温度为（-10±5）℃。
将78kg三氯氧化磷和369L四氢呋喃在混合器中混合后缓慢滴加入两个反应釜中，冷冻水通过管道流经混合器以控制滴加温度为（-10±5）℃，滴加完毕后，将67.452kg（2R，4R）-4甲基-2-哌啶甲酸乙酯和355L四氢呋喃在混合器中混合，缓慢滴加入两个反应釜中，用冷冻水通过管道流经混合器以控制滴加温度为（-10±5）℃，30min滴加完毕后，将94.67kg三乙胺滴加入两个反应釜中。
滴加完毕后，冷水通过管道流经反应釜以保持体系温度为0～5℃，继续搅拌反应2h后，反应体系在洗涤、干燥、过滤一体机用2367L饱和食盐水洗涤2次，再收集、合并有机层，得到中间体二178kg。
残余的四氢呋喃通过回收罐回收。
（3）中间体三的合成：
将第一批生产出来的中间体2和1297L无水乙醇加入反应釜。
在25~30℃下搅拌至全溶，滴加氢氧化钠溶液调PH至9~10，室温下继续搅拌10h至反应原料点消失。
然后通过调节热蒸汽的进入控制温度40~45℃，将反应液进行减压浓缩。
加入217L水，NaOH2.4Kg，调PH为9。
加入434L乙酸乙酯萃取两次，弃去有机相，并将有机相通入废
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