cellsearch前列腺癌临床实验部分自译中文版.docx
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cellsearch前列腺癌临床实验部分自译中文版
3转移性前列腺癌(MPC)患者
多中心前瞻性临床试验以确定CTC的数量可以进行预测疾病进展和存活率。
本研究中血清标志物前列腺特异性抗原(PSA)有两次连续超过基线水平的增加被认为是转移性前列腺癌患者。
这些患者通常被描述为拥有雄性激素非依赖性,雄性激素抵抗性或去势难治性前列腺癌者。
共有231例PSA显著进展的转移性前列腺癌患者,这些患者使用标准的激素治疗和开始新的化疗疗程。
临床数据使用intent-to-treat进行分析。
病人统计信息如表22.
表22转移性前列腺患者信息统计
分类
平均值±标准偏差(中位数)
受试人数
基线期年龄(年)
70±9(70)
231
先期治疗
PSA(ng/mL)
547±1616(144)
231
血红蛋白(g/dL)
12.3±1.6(12.4)
221
碱性磷酸酶(IU/mL)
235±271(144)
223
乳酸脱氢酶(IU/mL)
293±228(224)
219
白蛋白(g/dL)
3.9±2.6(3.8)
214
类别描述
受试人数(占总人数百分比%)
种族
白人
黑人
其他
209(90%)
17(7%)
5(3%)
基线期ECOG评分
0
1
2
未知
101(44%)
100(43%)
21(9%)
9(4%)
Gleason评分
≥5
6
7
8
≥9
未知
18(8%)
28(12%)
63(27%)
45(20%)
54(23%)
23(10%)
初步诊断阶段
1
2
3
4
未知
14(6%)
30(13%)
58(25%)
19(8%)
110(48%)
治疗疗程
1st
2nd
>3rd
154(67%)
38(16%)
39(17%)
是否使用泰索帝
否
是
未知
67(29%)
162(70%)
2(1%)
骨转移
阴性
阳性
未知
20(8%)
207(90%)
4(2%)
可预测疾病
否
是
未知
142(62%)
88(38%)
1(0%)
内脏转移
否
是
未知
141(61%)
89(39%)1
(0%)
CTC计数应在开始新化疗之前,以下时间表为评估标准:
基线(准备化疗前),化疗后的2-5周(基线后的14-41天),6-8周(基线后的42-62天),9-12周(基线后的63-90天),及13-20周(基线后的91-146天)。
如果超过一个血液样本抽取落在指定时间段内,则离基线时间点最远的血液样本作为每个时间段的结果。
3.1CTC频率
所有231个MPC患者均有基线期抽取血液。
其中221例患者在首次治疗后有一次或多于一次随访抽血,10例患者只有在基线期抽血检测。
3例患者因死亡未得到其随访抽血,1例患者有所改善并送往收容所,1例患者个因髋骨骨折结束化疗,1例患者离开,3例患者拒绝进一步抽血,1例患者退出研究。
化疗2-5周、6-8周、9-12周后抽血检测的患者分别有214例、171例、158例、149例。
医学临床领域的baseline即基线,主要是指临床研究中,患者已经过筛选加入研究但还未开始用药治疗的这一段时间,又称baselineperiod(基线期),此期间获得的临床数据成为baselinevalue/data(基线值)。
转移性前列腺癌疾病进展情况主要依据PSA的变化。
在这项研究中,疾病进展情况由PSA、影像学、和/或临床症状及标志物来判断。
基线期分析,无进展生存期(progressionfreesurvival,PFS)是指从基线期开始抽血到病情恶化或死亡,总生存期(overallsurvival,OS)是指从基线抽血到死亡日期或最后接触患者的日期。
为了后续分析,PFS定义为从抽血开始到病情恶化或死亡的时间段,OS定义为从抽血开始到死亡或最后接触患者时间段。
在抽血日期之前,如果患者出现进展,那么在那个时间段以及之后所有的抽血检测均排除PFS分析。
超出抽血时间,没有后续存活的患者也排除在那个时间段进行的PFS&OS分析。
表23显示每个时间段排除PFS分析或PFS&OS分析的患者人数,以及排除原因。
表23排除PFS和OS分析的MPC患者
抽血时间
没有评估的MPC患者人数
评估的MPC患者总人数
PFS和OS
PFS
未抽血检测
化疗后1-7天抽血检测
超出日期未抽血检测
无效的CTC结果
疾病进展期后抽血检测
PFS
OS
基线期
0
6
6
6
0
219
219
2-5周
17
0
0
11
4
199
203
6-8周
60
0
0
8
22
141
163
9-12周
73
1
1
8
15
134
149
13-20周
82
0
0
5
27
116
143
CTC结果从基线时间段抽血和在首次治疗后2-5周,6-8周,9-12周,和13-20周随访抽血获得,分为良性(<5CTC)或恶性(≥5CTC)。
表中所总结并分析PSA、碱性磷酸酶、和LDH水平值,由一个研究中心在相同的时间内收集血液样本测得,并同时测定了CTC。
表中也总结分析了患者的血红蛋白和白蛋白水平,这由网点和查询患者CTC基线期检测前后30天的医疗记录获得。
3.2MPC患者的无进展生存期(PFS)分析
3.2.1应用基线期CTC结果分析无进展生存期(PFS)
231例患者样本中有219例拥有基线期有效的CTC结果。
在Kaplan-Meier分析中,根据基线期患者CTC值将样本分为两组:
1 良性组(N=94),绿色线表示,由CTC<5的患者组成。
2 恶化组(N=125),红色线表示,由CTC≥5的患者组成。
与恶化组(CTC≥5)相比,良性组(CTC<5)的PFS中位值时间更长,良性组为5.8个月、恶化组为4.2个月。
如图21,表24所示。
图21.219例MPC患者在基线CTC<5或CTC≥5的无进展生存期(PFS)
3.2.2应用后续CTC结果分析PFS
Kaplan-Meier分析,根据每次随访抽血检测的CTC结果将患者分为两类。
图22显示两类首次治疗后为无进展期的患者,在后续不同时期抽血检测的结果。
图中显示初次治疗后,2-5周(n=199),6-8周(n=141),9-12周(n=134),13-20周(n=116)抽血检测的CTC值(<5及≥5)可预测MPC患者的临床进展或死亡。
1 良性组由橄榄绿、蓝色、紫色、青绿色表示,分别为治疗后2-5周、6-8周、9-12周、13-20周后检测CTC<5的患者。
2 恶化组由棕色、黑色、灰色、橙色表示、分别为治疗后2-5周、6-8周、9-12周、13-20周后检测CTC≥5的患者。
图22后续不同时间段CTC<5或CTC≥5的MPC患者无进展生存期
表24总结了在不同时间段抽血检测及阀值≥5个CTC/7.5mL的PFS分析结果
表24不同时间段CTC<5或CTC≥5的MPC患者无进展生存期
1
2
3
4
5
6
采样时间(AfterTxInitiation)
数量
CTC≥5
PFS中位值(以月为单位)(95%CI)
Log-rankp-value
CTC<5
CTC≥5
基线期
219
12(57%)
5.8(5.0-7.9)
4.2(3.1-4.9)
0.0008
2-5周
199
77(39%)
6.5(4.9-7.4)
2.1(1.4-3.3)
<0.0001
6-8周
141
38(27%)
5.9(4.2-7.0)
1.9(1.3-2.7)
<0.0001
9-12周
134
39(24%)
4.9(3.8-6.2)
1.6(0.9-2.6)
<0.0001
13-20周
116
27(23%)
4.1(3.3-5.8)
1.2(0.5-1.5)
<0.0001
如图22、表24所示,任一时间点抽血检测有较高CTC数量的(≥5个CTC/7.5ML全血)MPC患者比CTC<5的患者发生快速变化的可能性更高。
表24中第4列显示CTC<5的患者其中位无进展生存期时间比CTC≥5的患者时间长很多,前者为4.1-6.5个月,后者为1.2-4.2个月。
3.2.3CTC的减少与增加预测PFS的减少与增加
从基线期抽血检测计算PFS时间。
如图23,应用Kaplan-Meier分析,根据MPC患者从基线期抽血检测及治疗后2-5周、6-8周、9-12周、13-20周检测的CTC数量将患者分为4类。
分类1(绿色线)所有时间点CTC检测<5的患者88名(38%),5名(6%)患者只有基线期CTC≥5,7名(8%)患者在第一次抽血及最后一次抽血之间只有一次CTC≥5。
分类2(蓝色线)45名(20%)患者治疗前CTC≥5,治疗后CTC<5。
分类3(橙色线)26名(11%)患者早期(基线期,2-5周,和/或6-8周)CTC<5,但最后一次抽血CTC≥5。
分类4(红色线)71名(31%)患者所有时间点CTC≥5,8名(11%)基线期CTC<5,2名(3%)在第一次抽血及最后一次抽血CTC<5。
图23治疗后CTC<5预测MPC患者的PFS时间长
图23显示,所有时间点测得CTC≥5的MPC患者(分类4)其无生展期(PFS)的中位时间最短,且与另三组明显不同。
分类2的MPC患者治疗后CTC减少,分类3患者CTC增加,前者比后者有更长的PFS中位时间。
3.3MPC患者总生存期(OS)分析
3.3.1基线期CTC值分析总存期
231例MPC患者中119例(52%)死亡,仍然存活者112例(48%),其随访时间为16.1±4.9个月(中位数为16.5个月,范围从1.9个月到25.7个月)。
在此分析中,94例良性组(基线CTC<5)中的28(30%)例患者和125例恶化组(基线CTC≥5)中的83(66%)例患者死亡。
应用Kaplan-Meier分析,根据基线期CTC值将231例患者中有评估结果的219例分为两组:
良性组94例,绿色线表示,CTC<5
恶化组125例,红色线表示,CTC≥5
良性组总生存期的中位时间明显要比恶化组长,前者为21.7个月,后者为11.5个月。
如图24。
图24.基线期CTC<5或CTC≥5的MPC患者总生存期
3.2.2CTC随访结果分析总生存期
图25表示Kaplan-Meier分析两组MPC患者治疗后不同时期抽血检测的结果。
根据MPC患者治疗后2-5周(n=203)、6-8周(n=163)、9-12周(n=149)、13-20周(n=143)的CTC值可预测患者死亡时间。
由每个时间点的抽血检测来计算总生存期。
良性组,橄榄绿、蓝色、紫色、青绿色,CTC<5,
恶化组,棕色、黑色、灰色、橙色,CTC≥5。
图25不同时期CTC<5或CTC≥5的MPC患者总生存期
表25总结了在不同时间节点,利用7.5ml全血中CTC数量(CTC<5或CTC≥5)分析MPC患者的总生存期(OS)。
表25.不同时间节点CTC<5或CTC≥5的MPC患者总体生存期
1
2
3
4
5
6
治疗后采血时间
人数
CTC≥5
中位总生存期时间(月数)
Log-rankp-value
CTC<5
CTC≥5
基线期
219
125(57%)
21.7(21.3-NR)
11.5(9.3-13.7)
<0.0001
2-5周
203
80(39%)
20.7(20.5-NR)
9.5(5.8-1.7)
<0.0001
6-8周
163
53(33%)
19.9(17.9-NR)
8.5(5.0-10.2)
<0.0001
9-12周
149
49(33%)
19.6(18.5-NR)
7.6(6.2-8.6)
<0.0001
13-20周
143
44(31%)
19.8(17.1-NR)
6.7(4.9-7.6)
<0.0001
如图25及表25中第4列和第5列,任一时间点抽血检测的CTC≥5的MPC患者比CTC<5的患者早死亡的可能性大。
CTC<5的患者总生存期明显比CTC≥5的患者长,前者为19.6-21.7个月,后者为6.7-11.5个月。
3.3.3CTC值的增加与减少预测总生存期的长短
总生存期从基线期开始计算。
图26,Kaplan-Meier分析,根据MPC患者从基线期抽血检测及治疗后2-5周、6-8周、9-12周、13-20周检测的CTC数量将患者分为4组:
第1组,绿色,88例(38%)所有时期CTC检测值<5。
其中5例(6%)只有基线期CTC≥5,7例(8%)从第一次到最后一次中只有一次CTC≥5;
第2组,蓝色,45例(20%)治疗前CTC≥5,治疗后的每个时间段最后一次抽血检测CTC下降<5;
第3组,橙色,26例(11%)早期CTC<5,但每个时间段的最后一次检测CTC≥5;
第4组,红色,71例(31%)所有时期CTC≥5,其中8例(11%)只有基线期CTC<5,2例(3%)从第一次到最后一次中只有一次CTC<5。
图26.治疗后CTC<5的MPC患者总生存期比CTC≥5的长
图26显示,任何检测时间段CTC≥5的患者,其死亡越早。
第4组患者在任何时间段检测CTC≥5,总体生存期(OS)中位时间最短,与第1组、第2组相比,OS存在显著性差别,但与第3组差异不显著。
第1组患者在所有检测时间段CTC<5,OS中位时间最长,与第4组、第3组相比,OS存在显著性差别,但与第2组差异不显著。
图26也说明了患者CTC数量的下降(第2组)会使其生存期增加,与CTC<5的良性组(第1组)有着近似的OS中位时间。
而治疗后CTC的数量的增加,会显著的减少患者总体生存期(第4组、第3组)。
3.3.4MPC患者的单变量Cox线型回归分析
3.3.5MPC患者的多变量Cox线型回归分析
3.4CTC用于监测临床MPC患者
3.4.1PSA和CTC评估存活、病情间的关系
目前,前列腺特异型抗原(PSA)的减少是监测MPC患者病情的主要手段。
为了建立CTC与PSA之间在临床上的关系,将PSA减少量≥30%或50%与治疗2-5周、6-8周、9-12周、13-20周后CTC量相比较,以评估总体生存期。
Kaplan-Meier分析,以抽血时间来计算总生存期时间。
将CTC<5和PSA减少量≥30%的患者分为良性组(绿色线),将CTC≥5和PSA减少量<30%的患者分为恶化组(红色线)。
图27表示治疗2-5周后的分析结果,图28表示治疗6-8周后的分析结果。
图29表时治疗9-12周后的分析结果,图30表示治疗13-20周后的分析结果。
表28表示MPC患者在不同治疗时间段CTC值,PSA减少30%和减少50%,其总体生存期中位值的比较。
根据图27到图30及表28数据显示,良性组与恶化组的总生存期在任一时期的CTC检测都显著不同,而PSA在6-8周后才发生显著变化。
尽管在良性组与恶化组中,PSA反应的总生存期的中位值存在差异,但CTC在良性组与恶化组之间的任一时期均有更大的差异。
3.4.2MPC患者的CTC数量与PSA变化的一致性
目前,PSA减少量≥30%或≥50%都应用于MPC患者进展监测中。
因此,建立了比较治疗后CTC变化与PSA变化两者之间的一致性与不一致性的相关性。
尽管对CTC与PSA两种数量变化都进行了比较,但只报道了CTC与PSA减少量≥30%的对比。
这个减少量数值的确定依据文献(JNatCaInst.98(8):
p.516-521,2006),文中提到3个月内PSA减少30%比减少50%更易死亡。
此外,对PSA降低30%和50%与CTC的patient-wise和observation-wise结果进行比较,发现其并不能表明阳性一致性(%)、阴性一致性(%)和总体一致性在任何的检测时间段存在显著差异。
在不同时期(治疗后2-5周、6-8周、9-12周、13-20周)分别分析了197、159、146及138名患者血清样本的有效CTC结果。
为了监测治疗效果,测试了基线期及治疗后其它时期PSA变化值。
PSA减少量≥30%认为良性组,减少量<30%变为是恶化组。
每7.5ml血液中CTC<5为良性组,CTC≥5为恶化组。
表29及表30分别表示治疗后2-5周及13-20周降低≥30%的PSA与CTC的patient-wise结果一致性和不一致性的比较。
表29.MPC患者治疗2-5周后CTC与PSA减少30%的Patient-Wise比较
从基线期到治疗2-5周后的PSA减少量%
治疗2-5周后CTC
共计
<5CTC/7.5ml
≥5CTC/7.5ml
PSA减少量≥30%
50
11
61
PSA减少量<30%
69
67
136
共计
119
78
197
表30.MPC患者治疗13-20周后CTC与PSA减少30%的Patient-Wise比较
从基线期到治疗13-20周后的PSA减少量%
治疗13-20周后的CTC
共计
<5CTC
≥5CTC
PSA减少量≥30%
72
9
81
PSA减少量<30%
23
34
57
共计
95
43
138
表31表示治疗2-5周、6-8周、9-12周、13-20周后的CTC与PSA减少量≥30%的observation-wise比较。
表31.MPC患者治疗后CTC与PSA减少30%的observation-Wise比较
从基线期到治疗后的PSA减少量
治疗13-20周后的CTC
共计
<5CTC
≥5CTC
PSA减少量≥30%
243
41
284
PSA减少量<30%
175
181
356
共计
418
222
640
3.4.3CTC水平和PSA减少量相结合预测MPC患者的总生存期
为了判断哪种结果对病人的预后评估更准确,治疗2-5周、6-8周、9-12周、13-20周后的CTC与PSA变化预测总生存期的比较。
总生存期从基线期开始计算。
Kaplan-Meier分析,如图31,将患者分为四类:
分类1绿色基线期CTC<5,PSA减少量≥30%
分类2蓝色基线期CTC<5,PSA减少量<30%
分类3橙色基线期CTC≥5,PSA减少量≥30%
分类4红色基线期CTC≥5,PSA减少量<30%
图31治疗2-5周(A)、6-8周(B)、9-12周(C)、13-20周(D)后的CTC与PSA变化相结合预测总生存期
图31显示,治疗后任何时期CTC≥5的患者更易死亡,且与PSA的变化无关。
任一时期CTC≥5的患者(分类3和分类4)总生存期最短。
且图31可看出治疗后PSA的减少有时可为病情预,然而任一时期CTC结果比PSA水平更准确。
应用CTC分析MPC患者存活期具有实际意义,当CTC检测与PSA变化结果不一致时,CTC更能提供准确预后评估。