cellsearch前列腺癌临床实验部分自译中文版.docx
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cellsearch前列腺癌临床实验部分自译中文版
3转移性前列腺癌（MPC）患者
多中心前瞻性临床试验以确定CTC的数量可以进行预测疾病进展和存活率。
本研究中血清标志物前列腺特异性抗原（PSA）有两次连续超过基线水平的增加被认为是转移性前列腺癌患者。
这些患者通常被描述为拥有雄性激素非依赖性，雄性激素抵抗性或去势难治性前列腺癌者。
共有231例PSA显著进展的转移性前列腺癌患者，这些患者使用标准的激素治疗和开始新的化疗疗程。
临床数据使用intent-to-treat进行分析。
病人统计信息如表22.
表22转移性前列腺患者信息统计
分类
平均值±标准偏差（中位数）
受试人数
基线期年龄（年）
70±9（70）
231
先期治疗
PSA（ng/mL）
547±1616（144）
231
血红蛋白（g/dL）
12.3±1.6（12.4）
221
碱性磷酸酶（IU/mL）
235±271（144）
223
乳酸脱氢酶（IU/mL）
293±228（224）
219
白蛋白（g/dL）
3.9±2.6（3.8）
214
类别描述
受试人数（占总人数百分比%）
种族
白人
黑人
其他
209（90%）
17（7%）
5（3%）
基线期ECOG评分
0
1
2
未知
101（44%）
100（43%）
21（9%）
9（4%）
Gleason评分
≥5
6
7
8
≥9
未知
18（8%）
28（12%）
63（27%）
45（20%）
54（23%）
23（10%）
初步诊断阶段
1
2
3
4
未知
14（6%）
30（13%）
58（25%）
19（8%）
110（48%）
治疗疗程
1st
2nd
>3rd
154（67%）
38（16%）
39（17%）
是否使用泰索帝
否
是
未知
67（29%）
162（70%）
2（1%）
骨转移
阴性
阳性
未知
20（8%）
207（90%）
4（2%）
可预测疾病
否
是
未知
142（62%）
88（38%）
1（0%）
内脏转移
否
是
未知
141（61%）
89（39%）1
（0%）
CTC计数应在开始新化疗之前，以下时间表为评估标准：
基线（准备化疗前），化疗后的2－5周（基线后的14－41天），6－8周（基线后的42－62天），9－12周（基线后的63－90天），及13－20周（基线后的91－146天）。
如果超过一个血液样本抽取落在指定时间段内，则离基线时间点最远的血液样本作为每个时间段的结果。
3.1CTC频率
所有231个MPC患者均有基线期抽取血液。
其中221例患者在首次治疗后有一次或多于一次随访抽血，10例患者只有在基线期抽血检测。
3例患者因死亡未得到其随访抽血，1例患者有所改善并送往收容所，1例患者个因髋骨骨折结束化疗，1例患者离开，3例患者拒绝进一步抽血，1例患者退出研究。
化疗2－5周、6－8周、9－12周后抽血检测的患者分别有214例、171例、158例、149例。
医学临床领域的baseline即基线，主要是指临床研究中，患者已经过筛选加入研究但还未开始用药治疗的这一段时间，又称baselineperiod（基线期），此期间获得的临床数据成为baselinevalue/data（基线值）。
转移性前列腺癌疾病进展情况主要依据PSA的变化。
在这项研究中，疾病进展情况由PSA、影像学、和/或临床症状及标志物来判断。
基线期分析，无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）是指从基线期开始抽血到病情恶化或死亡，总生存期（overallsurvival，OS）是指从基线抽血到死亡日期或最后接触患者的日期。
为了后续分析，PFS定义为从抽血开始到病情恶化或死亡的时间段，OS定义为从抽血开始到死亡或最后接触患者时间段。
在抽血日期之前，如果患者出现进展，那么在那个时间段以及之后所有的抽血检测均排除PFS分析。
超出抽血时间，没有后续存活的患者也排除在那个时间段进行的PFS&OS分析。
表23显示每个时间段排除PFS分析或PFS&OS分析的患者人数，以及排除原因。
表23排除PFS和OS分析的MPC患者
抽血时间
没有评估的MPC患者人数
评估的MPC患者总人数
PFS和OS
PFS
未抽血检测
化疗后1－7天抽血检测
超出日期未抽血检测
无效的CTC结果
疾病进展期后抽血检测
PFS
OS
基线期
0
6
6
6
0
219
219
2－5周
17
0
0
11
4
199
203
6－8周
60
0
0
8
22
141
163
9－12周
73
1
1
8
15
134
149
13－20周
82
0
0
5
27
116
143
CTC结果从基线时间段抽血和在首次治疗后2-5周，6-8周，9-12周，和13-20周随访抽血获得，分为良性（＜5CTC）或恶性（≥5CTC）。
表中所总结并分析PSA、碱性磷酸酶、和LDH水平值，由一个研究中心在相同的时间内收集血液样本测得，并同时测定了CTC。
表中也总结分析了患者的血红蛋白和白蛋白水平，这由网点和查询患者CTC基线期检测前后30天的医疗记录获得。
3.2MPC患者的无进展生存期（PFS）分析
3.2.1应用基线期CTC结果分析无进展生存期（PFS）
231例患者样本中有219例拥有基线期有效的CTC结果。
在Kaplan-Meier分析中，根据基线期患者CTC值将样本分为两组：
1 良性组（N=94），绿色线表示，由CTC<5的患者组成。
2 恶化组（N=125），红色线表示，由CTC≥5的患者组成。
与恶化组（CTC≥5）相比，良性组（CTC<5）的PFS中位值时间更长，良性组为5.8个月、恶化组为4.2个月。
如图21，表24所示。
图21.219例MPC患者在基线CTC<5或CTC≥5的无进展生存期（PFS）
3.2.2应用后续CTC结果分析PFS
Kaplan-Meier分析，根据每次随访抽血检测的CTC结果将患者分为两类。
图22显示两类首次治疗后为无进展期的患者，在后续不同时期抽血检测的结果。
图中显示初次治疗后，2-5周（n=199）,6-8周（n=141）,9-12周（n=134），13-20周（n=116）抽血检测的CTC值（<5及≥5）可预测MPC患者的临床进展或死亡。
1 良性组由橄榄绿、蓝色、紫色、青绿色表示，分别为治疗后2－5周、6－8周、9－12周、13－20周后检测CTC<5的患者。
2 恶化组由棕色、黑色、灰色、橙色表示、分别为治疗后2－5周、6－8周、9－12周、13－20周后检测CTC≥5的患者。
图22后续不同时间段CTC<5或CTC≥5的MPC患者无进展生存期
表24总结了在不同时间段抽血检测及阀值≥5个CTC/7.5mL的PFS分析结果
表24不同时间段CTC<5或CTC≥5的MPC患者无进展生存期
1
2
3
4
5
6
采样时间（AfterTxInitiation）
数量
CTC≥5
PFS中位值（以月为单位）（95%CI）
Log-rankp-value
CTC<5
CTC≥5
基线期
219
12（57%）
5.8（5.0－7.9）
4.2（3.1－4.9）
0.0008
2－5周
199
77（39%）
6.5（4.9－7.4）
2.1（1.4－3.3）
<0.0001
6－8周
141
38（27%）
5.9（4.2－7.0）
1.9（1.3－2.7）
<0.0001
9－12周
134
39（24%）
4.9（3.8－6.2）
1.6（0.9－2.6）
<0.0001
13－20周
116
27（23%）
4.1（3.3－5.8）
1.2（0.5－1.5）
<0.0001
如图22、表24所示，任一时间点抽血检测有较高CTC数量的（≥5个CTC/7.5ML全血）MPC患者比CTC<5的患者发生快速变化的可能性更高。
表24中第4列显示CTC<5的患者其中位无进展生存期时间比CTC≥5的患者时间长很多，前者为4.1-6.5个月，后者为1.2－4.2个月。
3.2.3CTC的减少与增加预测PFS的减少与增加
从基线期抽血检测计算PFS时间。
如图23，应用Kaplan-Meier分析，根据MPC患者从基线期抽血检测及治疗后2－5周、6－8周、9－12周、13－20周检测的CTC数量将患者分为4类。
分类1（绿色线）所有时间点CTC检测<5的患者88名（38%），5名（6%）患者只有基线期CTC≥5，7名（8%）患者在第一次抽血及最后一次抽血之间只有一次CTC≥5。
分类2（蓝色线）45名（20%）患者治疗前CTC≥5，治疗后CTC<5。
分类3（橙色线）26名（11%）患者早期（基线期，2－5周，和/或6－8周）CTC<5，但最后一次抽血CTC≥5。
分类4（红色线）71名（31%）患者所有时间点CTC≥5，8名（11%）基线期CTC<5，2名（3%）在第一次抽血及最后一次抽血CTC<5。
图23治疗后CTC<5预测MPC患者的PFS时间长
图23显示，所有时间点测得CTC≥5的MPC患者（分类4）其无生展期（PFS）的中位时间最短，且与另三组明显不同。
分类2的MPC患者治疗后CTC减少，分类3患者CTC增加，前者比后者有更长的PFS中位时间。
3.3MPC患者总生存期（OS）分析
3.3.1基线期CTC值分析总存期
231例MPC患者中119例（52%）死亡，仍然存活者112例（48%），其随访时间为16.1±4.9个月（中位数为16.5个月，范围从1.9个月到25.7个月）。
在此分析中，94例良性组（基线CTC<5）中的28（30%）例患者和125例恶化组（基线CTC≥5）中的83（66%）例患者死亡。
应用Kaplan-Meier分析，根据基线期CTC值将231例患者中有评估结果的219例分为两组：
良性组94例，绿色线表示，CTC<5
恶化组125例，红色线表示，CTC≥5
良性组总生存期的中位时间明显要比恶化组长，前者为21.7个月，后者为11.5个月。
如图24。
图24.基线期CTC<5或CTC≥5的MPC患者总生存期
3.2.2CTC随访结果分析总生存期
图25表示Kaplan-Meier分析两组MPC患者治疗后不同时期抽血检测的结果。
根据MPC患者治疗后2-5周（n=203）、6－8周（n=163）、9－12周（n=149）、13－20周（n=143）的CTC值可预测患者死亡时间。
由每个时间点的抽血检测来计算总生存期。
良性组，橄榄绿、蓝色、紫色、青绿色，CTC<5，
恶化组，棕色、黑色、灰色、橙色，CTC≥5。
图25不同时期CTC<5或CTC≥5的MPC患者总生存期
表25总结了在不同时间节点，利用7.5ml全血中CTC数量（CTC<5或CTC≥5）分析MPC患者的总生存期（OS）。
表25.不同时间节点CTC<5或CTC≥5的MPC患者总体生存期
1
2
3
4
5
6
治疗后采血时间
人数
CTC≥5
中位总生存期时间（月数）
Log-rankp-value
CTC<5
CTC≥5
基线期
219
125（57%）
21.7（21.3－NR）
11.5（9.3-13.7）
<0.0001
2－5周
203
80（39%）
20.7（20.5-NR）
9.5（5.8-1.7）
<0.0001
6－8周
163
53（33%）
19.9（17.9-NR）
8.5（5.0-10.2）
<0.0001
9－12周
149
49（33%）
19.6（18.5-NR）
7.6（6.2-8.6）
<0.0001
13－20周
143
44（31%）
19.8（17.1-NR）
6.7（4.9-7.6）
<0.0001
如图25及表25中第4列和第5列，任一时间点抽血检测的CTC≥5的MPC患者比CTC<5的患者早死亡的可能性大。
CTC<5的患者总生存期明显比CTC≥5的患者长，前者为19.6－21.7个月，后者为6.7－11.5个月。
3.3.3CTC值的增加与减少预测总生存期的长短
总生存期从基线期开始计算。
图26，Kaplan-Meier分析，根据MPC患者从基线期抽血检测及治疗后2－5周、6－8周、9－12周、13－20周检测的CTC数量将患者分为4组：
第1组，绿色，88例（38%）所有时期CTC检测值<5。
其中5例（6%）只有基线期CTC≥5，7例（8%）从第一次到最后一次中只有一次CTC≥5；
第2组，蓝色，45例（20%）治疗前CTC≥5，治疗后的每个时间段最后一次抽血检测CTC下降<5；
第3组，橙色，26例（11%）早期CTC<5，但每个时间段的最后一次检测CTC≥5；
第4组，红色，71例（31%）所有时期CTC≥5，其中8例（11%）只有基线期CTC<5，2例（3%）从第一次到最后一次中只有一次CTC<5。
图26.治疗后CTC<5的MPC患者总生存期比CTC≥5的长
图26显示，任何检测时间段CTC≥5的患者，其死亡越早。
第4组患者在任何时间段检测CTC≥5，总体生存期（OS）中位时间最短，与第1组、第2组相比，OS存在显著性差别，但与第3组差异不显著。
第1组患者在所有检测时间段CTC<5，OS中位时间最长，与第4组、第3组相比，OS存在显著性差别，但与第2组差异不显著。
图26也说明了患者CTC数量的下降（第2组）会使其生存期增加，与CTC<5的良性组（第1组）有着近似的OS中位时间。
而治疗后CTC的数量的增加，会显著的减少患者总体生存期（第4组、第3组）。
3.3.4MPC患者的单变量Cox线型回归分析
3.3.5MPC患者的多变量Cox线型回归分析
3.4CTC用于监测临床MPC患者
3.4.1PSA和CTC评估存活、病情间的关系
目前，前列腺特异型抗原（PSA）的减少是监测MPC患者病情的主要手段。
为了建立CTC与PSA之间在临床上的关系，将PSA减少量≥30%或50%与治疗2－5周、6－8周、9－12周、13－20周后CTC量相比较，以评估总体生存期。
Kaplan-Meier分析，以抽血时间来计算总生存期时间。
将CTC<5和PSA减少量≥30%的患者分为良性组（绿色线），将CTC≥5和PSA减少量<30%的患者分为恶化组（红色线）。
图27表示治疗2－5周后的分析结果，图28表示治疗6－8周后的分析结果。
图29表时治疗9－12周后的分析结果，图30表示治疗13－20周后的分析结果。
表28表示MPC患者在不同治疗时间段CTC值，PSA减少30%和减少50%，其总体生存期中位值的比较。
根据图27到图30及表28数据显示，良性组与恶化组的总生存期在任一时期的CTC检测都显著不同，而PSA在6-8周后才发生显著变化。
尽管在良性组与恶化组中，PSA反应的总生存期的中位值存在差异，但CTC在良性组与恶化组之间的任一时期均有更大的差异。
3.4.2MPC患者的CTC数量与PSA变化的一致性
目前，PSA减少量≥30%或≥50%都应用于MPC患者进展监测中。
因此，建立了比较治疗后CTC变化与PSA变化两者之间的一致性与不一致性的相关性。
尽管对CTC与PSA两种数量变化都进行了比较，但只报道了CTC与PSA减少量≥30%的对比。
这个减少量数值的确定依据文献（JNatCaInst.98（8）:
p.516-521,2006），文中提到3个月内PSA减少30%比减少50%更易死亡。
此外，对PSA降低30%和50%与CTC的patient-wise和observation-wise结果进行比较，发现其并不能表明阳性一致性（%）、阴性一致性（%）和总体一致性在任何的检测时间段存在显著差异。
在不同时期（治疗后2－5周、6－8周、9－12周、13－20周）分别分析了197、159、146及138名患者血清样本的有效CTC结果。
为了监测治疗效果，测试了基线期及治疗后其它时期PSA变化值。
PSA减少量≥30%认为良性组，减少量<30%变为是恶化组。
每7.5ml血液中CTC<5为良性组，CTC≥5为恶化组。
表29及表30分别表示治疗后2-5周及13－20周降低≥30%的PSA与CTC的patient-wise结果一致性和不一致性的比较。
表29.MPC患者治疗2－5周后CTC与PSA减少30%的Patient-Wise比较
从基线期到治疗2-5周后的PSA减少量%
治疗2－5周后CTC
共计
<5CTC/7.5ml
≥5CTC/7.5ml
PSA减少量≥30%
50
11
61
PSA减少量<30%
69
67
136
共计
119
78
197
表30.MPC患者治疗13－20周后CTC与PSA减少30%的Patient-Wise比较
从基线期到治疗13－20周后的PSA减少量%
治疗13－20周后的CTC
共计
<5CTC
≥5CTC
PSA减少量≥30%
72
9
81
PSA减少量<30%
23
34
57
共计
95
43
138
表31表示治疗2－5周、6－8周、9－12周、13－20周后的CTC与PSA减少量≥30%的observation-wise比较。
表31.MPC患者治疗后CTC与PSA减少30%的observation-Wise比较
从基线期到治疗后的PSA减少量
治疗13－20周后的CTC
共计
<5CTC
≥5CTC
PSA减少量≥30%
243
41
284
PSA减少量<30%
175
181
356
共计
418
222
640
3.4.3CTC水平和PSA减少量相结合预测MPC患者的总生存期
为了判断哪种结果对病人的预后评估更准确，治疗2－5周、6－8周、9－12周、13－20周后的CTC与PSA变化预测总生存期的比较。
总生存期从基线期开始计算。
Kaplan-Meier分析，如图31，将患者分为四类：
分类1绿色基线期CTC<5，PSA减少量≥30%
分类2蓝色基线期CTC<5，PSA减少量<30%
分类3橙色基线期CTC≥5，PSA减少量≥30%
分类4红色基线期CTC≥5，PSA减少量<30%
图31治疗2－5周（A）、6－8周（B）、9－12周（C）、13－20周（D）后的CTC与PSA变化相结合预测总生存期
图31显示，治疗后任何时期CTC≥5的患者更易死亡，且与PSA的变化无关。
任一时期CTC≥5的患者（分类3和分类4）总生存期最短。
且图31可看出治疗后PSA的减少有时可为病情预，然而任一时期CTC结果比PSA水平更准确。
应用CTC分析MPC患者存活期具有实际意义，当CTC检测与PSA变化结果不一致时，CTC更能提供准确预后评估。
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