氨基酸多肽及蛋白质类药物.docx

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氨基酸多肽及蛋白质类药物

氨基酸、多肽及蛋白质类药物

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由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，同理类推还有三肽、四肽、五肽等，一直到九肽。

通常由10～100个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫多肽；也有文献把由2～10个氨基酸组成的肽称为寡肽（小分子肽），10～50个氨基酸组成的肽称为多肽，由50个以上的氨基酸组成的肽就称为蛋白质。

通常来说蛋白质具有更复杂的空间结构，蛋白质由一条或两条以上多肽组成的大分子，其结构分为一级、二级、三级、四级。

而多肽只能是一条肽链，通常也就是二级结构。

习惯上将胰岛素（51个氨基酸组成，分子量5733）视为多肽和蛋白质的界限。

目前生物医学在人体中已发现了1000多种具有活性的多肽，仅脑中就存在近40种，它们在生物体内的浓度很低，但生理活性很强，在神经、内分泌、生殖、消化、生长等系统中发挥着不可或缺的生理调节作用。

人们比较熟悉的有谷胱甘肽（3肽）、催产素（9肽）、加压素（9肽）、脑啡肽（5肽）、β-内啡肽（31肽）、P物质（10肽）等。

第二部分氨基酸类药物

一、氨基酸类药物的分类

氨基酸是构成蛋白质的基本单位，是具有高度营养价值的蛋白质的补充剂，广泛应用于医药、食品、动物饲料和化妆品的制造。

氨基酸在医药上主要用来制备复方氨基酸输液，也可用作治疗药物和用于合成多肽类药物。

目前用作药物的氨基酸有100多种。

1.治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物

主要有谷氨酸及其盐酸盐、谷氨酰胺、乙酰谷氨酰胺铝、甘氨酸及其铝盐、磷酸甘氨酸铁等

2.治疗肝病的氨基酸及其衍生物

主要有精氨酸盐酸盐、谷氨酸钠、甲硫氨酸、瓜氨酸等。

3.治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物

主要有谷氨酸钙盐及镁盐、氢溴酸谷氨酸、色氨酸、5-羟色氨酸及左旋多巴等。

4.用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物

主要有偶氮丝氨酸、氯苯丙氨酸、磷天冬氨酸及重氮氧代正亮氨酸等。

5.其他氨基酸药物的临床应用

天冬氨酸的钙、镁盐可用于缓解疲劳，治疗低钾症心脏病、肝病、糖尿病等。

组氨酸可扩张血管、降低血压，可用于心绞痛和心功能不全等疾病的治疗。

二、氨基酸类药物的生产

氨基酸的一般生产方法有水解法、微生物发酵法、化学合成法以及酶合成法等。

除酪氨酸、胱氨酸、羟脯氨酸用水解法外，其他氨基酸已采用产量大、成本低、现代化水平高的发酵法和化学合成法生产，也采用前体发酵和酶合成法。

1.水解法

水解法是最早发展起来的生产氨基酸的基本方法。

它是以蛋白质为原料，经酸、碱或蛋白质水解酶水解后，再分离纯化各种氨基酸的工艺过程，分酸水解法、碱水解法和酶水解法

2.微生物发酵法

最早应用微生物发酵法制造氨基酸始于l956年，采用淀粉作原料，直接发酵获得了谷氨酸。

到了20世纪60年代初期，阐明了氨基酸生物合成路线及其代谢调节机制以后，用营养缺陷型和抗代谢类似物育种新方法，有目的地增育产酸率高的新菌种，是氨基酸发酵的第二个突破。

很多国家都纷纷研究并实现工业化生产，现已有多种氨基酸可以用发酵法生产或试生产，如赖氨破、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、精氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、丙氨酸等。

3.化学合成法

氨基酸都是低分子化合物，采用化学合成手段制造氨基酸占有一定的地位，特别是以石油化工产品为原料时，成本低，适合工业化生产。

但是化学合成制造的氨基酸都是DL型消旋体，需要进行拆分才能得到L型产品。

化学合成方法具有收率高、成本低和周期短的优点，可采用多种原料和多条路线。

生产的品种有甲硫氨酸、甘氨酸、色氨酸、苏氨酸，谷氧酸、赖氨酸、苯丙氧酸、丙氨酸等。

4.酶合成法

酶合成法是以化学合成法配制基质，利用酶促反应（即酶的水解、裂解、合成作用）直接制备各种氨基酸，特别是固定化酶和固定细胞等技术的迅速发展，解决了酶合成法中较为突出的缺点，从而促进了在生产实际中的应用。

三、典型氨基酸类药物

（一）单一氨基酸制剂

1.用于肝脏疾病的氨基酸

治疗肝病的氨基酸有精氨酸盐酸盐、磷葡精氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸钠、蛋氨酸、乙酰蛋氨酸、赖氨酸盐酸盐及天冬氨酸等。

蛋氨酸和乙酰蛋氨酸是体内胆碱合成的甲基供体，可促进磷脂酰胆碱的合成，用于慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝、药物性肝障碍的治疗。

常见药品

甲硫氨酸片

成份：

甲硫氨酸。

功能主治：

用于脂肪肝，以及酒精和磺胺等药物引起的肝损害。

不良反应：

可引起恶心、呕吐及精神障碍。

禁忌：

酸中毒、肝昏迷忌用。

注意事项：

严重肝肾功能不全患者慎用或减少用量.

药理毒理：

氨基酸类药，是体内胆碱生物合成的甲基供体，能放出活性甲基，促进磷酯酰胆碱合成，磷酯酰胆碱与积存在肝内的脂肪作用，变为易于吸收的卵磷脂，故可防治肝脂肪蓄积；具有保肝、解毒的作用。

精氨酸能在人体内参与鸟氨酸循环，促进尿素的形成，使人体内产生的氨经鸟氨酸循环变成无毒的尿素，并通过尿液排出，从而降低血氨浓度。

本品有较高浓度的氢离子，有助于纠正肝性脑病时的酸碱平衡。

2.用于消化道疾病的氨基酸

此类氨基酸及其衍生物有谷氨酸及其盐酸盐、谷氨酰胺、乙酰谷酰胺铝、甘氨酸及其铝盐、硫酸甘氨酸铁、组氨酸盐酸盐等。

谷氨酸、谷氨酰胺、乙酰谷酰胺铝主要通过保护消化道或促进黏膜增生，而达到防治综合性胃溃疡病、十二指肠溃疡、神经衰弱等疾病的作用。

甘氨酸及其铝盐、谷氨酸盐酸盐主要是通过调节胃液酸碱度实现治疗作用。

常见药品

甘氨酸碳酸钙胶囊

成份：

本品复方制剂，其组份为：

每粒含甘氨酸60mg，碳酸钙140mg。

功能主治：

本品为抗酸药。

用于治疗胃酸、胃痛、胃胀、急慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡。

注意事项：

1.心肾功能不全患者慎用；2.与噻嗪类利尿药合用，可增加肾小管对钙的重吸收；3.长期大量用药定期测血钙浓度。

药理毒理：

甘氨酸在体内有着重要的生理机能，即是抗酸剂又是胃粘膜保护剂，作为抗酸剂，甘氨酸的氨基可中和胃酸过多的盐酸而起到快速中和作用；甘氨酸可以在溃疡面形成一层保护膜，有效促进溃疡面的愈合。

碳酸钙可中和或缓冲胃酸，作用缓和而持久，但对胃酸分泌无抑制作用，并可提高胃酸pH而消除胃酸对壁细胞分泌的反馈性抑制；碳酸钙与胃酸作用产生二氧化碳与氯化钙，前者可引起嗳气，后者在碱性液中再形成碳酸钙、磷酸钙而引起便秘。

对肾功能不全继引发甲状旁腺功能亢进，骨病患者的高磷血症，碳酸钙可结合食物中磷酸盐以减轻机体磷酸盐负荷，作磷酸盐结合剂，可防止并发高钙血症。

甘氨酸与碳酸钙合用能发挥甘氨酸快速缓冲作用和碳酸钙的持久中和作用显示良好的效果。

3.用于脑病的氨基酸

谷氨酸可被脑组织氧化，能作为脑组织的“能源”，是脑组织代谢作用较活跃的成分，故用来作为神经衰弱患者的中枢神经及大脑皮质的补剂，有改善神经系统功能的作用。

γ-氨基丁酸（γ-氨酪酸）是中枢神经突触的抑制性递质，能激活脑内葡萄糖代谢，促进乙酰胆碱合成。

恢复脑细胞功能并有中枢性降血压作用，用于治疗记忆障碍、语言障碍、脑外伤后遗症等。

左旋多巴（3-羟基-L-酪氨酸），临床用于震颤性麻痹，亦用于一氧化碳中毒、锰中毒、缺多巴胺的神经传导系统失常症。

另外，由于抑制垂体促乳腺分泌，亦用于晚期乳腺癌。

常见药品

复方氨基丁酸维E胶囊

成份:

本品为复方制剂，其主要组份为γ-氨基丁酸、氯化胆碱、谷维素、维生素E、维生素B、烟酸、三七粉、丹参浸膏、刺五加浸膏、何首乌浸膏、石菖蒲浸膏

适应症:

用于脑动脉硬化症、脑中风后遗症、脑外伤后遗症及脑功能衰退等。

毒理研究:

一次性给予小鼠相当于成人口服剂量1250倍的本品，未见异常反应。

家兔亚急性毒性试验表明，按2.2G/KG剂量每日给药一次，连续灌胃给药2个月，本品对实验动物的血常规无改变，脑、心、肝、肺、肾、胃、十二指肠等重要脏器未见病理性变化。

4.用于心血管病的氨基酸

天冬氨酸又称门冬氨酸，分子中含两个羧基和一个氨基，属酸性氨基酸，广泛存在于所有蛋白质中。

天冬氨酸是草酰乙酸前体，在三羧酸循环、鸟氨酸循环及核苷酸合成中都起重要作用。

它对细胞亲和力很强，可作为载体使钾离子、镁离于易于进入胞浆和线粒体内，以维持神经组织、心肌、平滑肌等细胞的正常兴奋性和内环境的稳定。

向心肌输送电解质，促进肌细胞去极化，维持心肌收缩能力，同时可降低心肌耗氧量，在冠状动脉循环障碍引起缺氧时，对心肌有保护作用。

天冬氨酸参与鸟氨酸循环，促进尿素生成，降低血液中氨和二氧化碳含量，增强肝脏功能。

5.用于呼吸系统的氨基酸

半胱氨酸及其衍生物可作为粘液溶解性祛痰剂。

常见药品

乙酰半胱氨酸颗粒

成份：

本品每包含乙酰半胱氨酸0.1克。

适应症：

适用于慢性支气管炎等咳嗽有粘痰而不易咳出的患者。

不良反应：

1.对呼吸道黏膜有刺激作用，故有时引起呛咳或支气管痉挛。

2.水溶液中有硫化氢的臭味，部分病人可引起恶心、呕吐、流涕、胃炎等。

3.偶可引起咯血。

禁忌：

哮喘患者禁用。

注意事项：

1.老年患者伴有严重呼吸功能不全者慎用。

2.消化道溃疡患者应在医师指导下使用。

3.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。

4.本品性状发生改变时禁止使用。

5.请将本品放在儿童不能接触的地方。

6.儿童必须在成人监护下使用。

7.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。

药物相互作用：

1.本品能增加金制剂的排泄。

2.应避免本品与抗生素在同一个溶液内混合服用。

3.本品不得与糜蛋白酶配伍用药。

4.本品不可与酸性药物同用，否则可降低本品作用。

5.如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

药理作用：

由于其化学结构中的巯基可使粘蛋白的双硫键断裂，降低痰粘度，使痰容易咳出。

6.用于肿瘤治疗的氨基酸

氨基酸衍生物已广泛用作抗肿瘤药物，其应用形式有：

（1）作为抗肿瘤药物的载体增加药物的溶解性，如苯丙氨酸芥子气，L-缬氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸与苯二胺氮芥共结合物。

（2）作为肿瘤细胞所需氨基酸的结构类似物抑制细胞增殖，如S-氨甲酰-L-半胱氨酸。

（3）作为酶抑制剂中断嘧啶核苷酸的合成途径，如N-磷酸乙酰-L-天门冬氨酸是一个天门冬氨酸转氨甲酚基酶的过渡状况抑制剂，利用这个抑制剂可中断嘧啶核苷酸的合成途径达到抗肿瘤目的。

（4）作为使癌细胞逆转的氨基酸衍生物，提高对肿瘤细胞的靶向性等。

现已发现偶氮丝氨酸、E-羟基甘氨酸、N-甲基酪氨酸、N-氮乙基胺基-L-苯丙氨酸等抗肿瘤活性大于自力霉素。

（二）复方氨基酸制剂

成人必需氨基酸的需求量约为蛋白质需求量的20%～37%。

中国肠外肠内营养学分会指南建议健康成人氨基酸基本需要量是一日0.8～1.0g/kg，在严重分解代谢、明显的蛋白质丢失或重度营养不良时需要适当加一些补充量。

如无特殊代谢情况的限制，可选用所含氨基酸种类完整的平衡型氨基酸溶液。

对于需要肠外营养支持的重症患者，推荐在肠外营养配方中添加谷氨酰胺双肽。

目前作为药用的氨基酸有100多种，其中包括构成蛋白质的氨基酸20种和构成非蛋白质的氨基酸100多种氨基酸按照一定比例配成复方氨基酸注射液，可用于维持营养需求和疾病的治疗。

1.平衡型氨基酸制剂（包括成人型和小儿型）

平衡型氨基酸制剂在能量供应充足的情况下，可进入组织细胞，参与蛋白质的合成代谢，获得正氮平衡，并生成酶类、激素、抗体、结构蛋白，促进组织愈合，恢复正常生理功能，临床用于改善外科手术前后病人的营养状态，可行周围静脉输注或经中心静脉输注。

如复方氨基酸注射液（18AA、18AA-I、18AA-II、18AA-III、18AA-IV、18AA—V）、小儿复方氨基酸注射液（18AA-I、18AA-II）等，含有人体所需的大多数氨基酸，包括必需氨基酸和非必需氨基酸，其生物利用度高，适用于肝、肾功能正常的病人。

小儿用氨基酸输液为静脉用完全胃肠外营养输液，能提供足量的必需氨基酸（约占氨基酸总量的40%），同时富含婴幼儿体内不能合成的酪氨酸、胱氨酸（或半胱氨酸）、精氨酸和组氨酸，可为机体提供充足的合成蛋白质的基本物质，临床使用能有效地促使小儿血浆氨基酸组成达到健康生长小儿食乳后的水平，纠正由创伤、手术或消化道疾病引起的负氮平衡，促进伤口愈合，增加体重等。

常见药品

复方氨基酸胶囊（8-11）

成份：

本品为复方制剂，其组分为：

8种人体必需氨基酸和11种维生素

适应症：

用于各种疾病所致的低蛋白血症的辅助治疗，如：

慢性肝病、肝硬化或肾病所致的低蛋白血症；外科术后或恶性肿瘤所致负氮平衡和低蛋白血症；补充膳食中的维生素摄入的不足。

药理作用：

蛋白质是生命的物质基础，氨基酸是合成蛋白质的基本单位。

氨基酸分必需氨基酸和非必需氨基酸，必需氨基酸是人体自身不能合成，必须由体外提供的氨基酸。

必需氨基酸共有8种，即赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸。

必需氨基酸缺乏将导致体内蛋白质合成障碍。

维生素是一类维持机体正常代谢和身体健康必不可少的物质，且大部分在人体内不能合成或合成量不足。

2.治疗型氨基酸制剂

肝病适用型氨基酸制剂，如复方氨基酸注射液（3AA、6AA、20AA）等。

肝病氨基酸输液中富含支链氨基酸，能调节血浆支链氨基酸/芳香族氨基酸的比例。

肝脏是机体分解、转化各种氨基酸最重要器官，除支链氨基酸外，几乎所有其他氨基酸均主要在肝内进行氧化分解，因此对肝功能不良病人的营养支持方面，氨基酸制剂若选择不当，可导致肝昏迷。

目前应用的一些肝病适用型氨基酸制剂，主要用于肝硬化、重症肝炎和肝昏迷的治疗，但用量偏大时仍能加重肝昏迷。

肾病适用型氨基酸制剂，如复方氨基酸注射液（9AA）等。

肾病氨基酸输液系由8种必需氨基酸和组氨酸构成。

在慢性肾衰时，体内大多数必需氨基酸血浆浓度下降，而大多数非必需氨基酸的血浆浓度正常或升高，因此给予必需氨基酸可使下降的必需氨基酸的血浆浓度恢复。

如同时供给足够能量，可使同化作用加强，蛋白质不被作为能源分解利用，不会产生或极少产生氮的终末代谢产物，对减轻尿毒症十分有利。

临床用于急性和慢性肾功能不全患者的肠道外支持治疗；大手术、外伤或脓毒血症引起的严重肾功能衰竭；急慢性肾功能衰竭，纠正因肾病引起的必需氨基酸不足。

应用此类氨基酸输液的病人应给予低蛋白、高热量饮食。

创伤（应激）适用型氨基酸制剂，如复方氨基酸注射液（15AA），富含支链氨基酸，适用于手术前后、严重创伤、烧伤和骨折等。

常见药品

复方氨基酸口服溶液（14AA）

成份：

本品为复方制剂，其组分为每瓶含亮氨酸0.688g，异亮氨酸0.563g，缬氨酸0.525g，甘氨酸0.563g，脯氨酸0.500g，丙氨酸0.481g，赖氨酸（HCl）0.476g，精氨酸（碱）0.375g，丝氨酸0.313g，苏氨酸0.281g，组氨酸（碱）0.150g，蛋氨酸0.063g，苯丙氨酸0.063g，色氨酸0.041g。

适应症：

本品为氨基酸类药，可改善各种肝病引起的支链氨基酸/芳香族氨基酸比例失常，促进血浆中白蛋白的合成，用于病毒性肝炎及其他病因所致慢性肝病及肝硬化的辅助治疗。

药理毒理：

本品含支链氨基酸比例高（占36％），含芳香族氨基酸比例低（约占0.02%），可以调整肝衰竭病人血浆中氨基酸代谢异常，提高支链氨基酸/芳氨基酸比值。

第三部分多肽和蛋白质类药物

一、多肽和蛋白质药物的特点和分类

多肽及蛋白质类药物，主要指用于预防、治疗和诊断的多肽和蛋白质类物质的生物药物。

多肽作为蛋白质水解的中间产物，是α-氨基酸以肽链连接在一起而形成的化合物，多条多肽链按一定的空间结构结合就构成了蛋白质，而大分子蛋白质也可水解生成多肽。

（一）多肽和蛋白质类药物特点

1.基本原料简单易得

多肽和蛋白质类药物主要以20种天然氨基酸为基本结构单元依序连接而得，广泛存在于生命体中。

2.药效高，副作用低

多肽和蛋白质类药物本身是人体内源性物质或针对生物体内调控因子研发而得，通过参与、介入、促进或抑制人体内或细菌病毒中生理生化过程而发挥作用，具有副作用低、药效高、针对性强等优点，且不会蓄积于体内而引起中毒。

3.用途广泛，品种繁多

多肽和蛋白质类药物是目前医药研发领域中最活跃进展最快的部分，将20种基本氨基酸按不同序列相互连接，可得到品种繁多用于治疗各种类型疾病的多肽和蛋白质类药物。

众多新型多肽和蛋白质类药物在治疗艾滋病、癌症、肝炎、糖尿病、慢性疼痛中效果显著。

4.研发过程目标明确，针对性强

借助生命科学领域取得的大量研究成果，包括对各类疾病发病机理的揭示，对体内各种酶、辅酶、生长代谢调节因子的深入认识，可以针对性开展多肽和蛋白质类药物的研发。

（二）多肽类药物的分类

主要的多肽类药物有以下几种。

1．多肽激素

（1）垂体多肽激素促皮质素（ACTH）、促黑激素（MSH）、脂肪水解激素（LPH）、催产素（OT）、加压素（AVP）。

（2）下丘脑激素促甲状腺激素释放激素（TRH）、生长素抑制激素（GRIF）、促性腺激素释放激素（IMRH）。

（3）甲状腺激素甲状旁腺激素（PTH）、降钙素（CT）。

（4）胰岛激素胰高血糖素、胰解痉多肽。

（5）胃肠道激素胃泌素、胆囊收缩素—促胰酶素（CCK—PZ）、肠泌素、肠血管活性肽（VIP）、抑胃肽（GIP）、缓激肽、P物质。

（6）胸腺激素胸腺素、胸腺肽、胸腺血清因子。

2．多肽类细胞生长调节因子

表皮生长因子（EGF）、转移因子（TF）、心钠素（ANP）等。

3．其他多肽类药物

Exendin-d、齐考诺肽等。

4．含有多肽成分的其他生化药物

骨宁、眼生素、血活素、氨肽素、妇血宁、脑氨肽、蜂毒、蛇毒、胚胎素、助应素、神经营养素、胎盘提取物、花粉提取物、脾水解物、肝水解物、心脏激素等。

（三）蛋白质药物的分类

蛋白质药物具体可分为以下几类：

1.蛋白质激素

（1）垂体蛋白质激素，包括生长素（GH）、催乳激素（PRL）、促甲状腺素（TSH）、促黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）等。

（2）促性腺激素，包括人绒毛膜促性腺激素（HCG）、绝经尿促性腺激素（HMG）、血清性促性腺激素（SGH）等。

（3）胰岛素及其他蛋白质激素，包括胰岛素、胰抗脂肝素、松弛素、尿抑胃素等。

2.血浆蛋白质

主要包括：

白蛋白、纤维蛋白溶酶原、血浆纤维结合蛋白（FN）、免疫丙种球蛋白、抗淋巴细胞免疫球蛋白、Veil’s病免疫球蛋白、抗-D免疫球蛋白、抗-HBs免疫球蛋白、抗血友病球蛋白、纤维蛋白原、抗凝血酶Ⅲ、抗凝血因子Ⅷ、抗凝血因子Ⅸ等。

3.蛋白质类细胞生长调节因子

主要包括：

干扰素α、β、γ，白细胞介素（IL），神经生长因子（NGF），肝细胞生长因子（HGF），血小板衍生的生长因子（PDGF），肿瘤坏死因子（TNF），集落刺激因子（CSF），组织纤溶酶原激活因子（tPA），促红细胞生成素（EPO），骨发生蛋白（BMP）等。

4.黏蛋白

如胃膜素、硫酸糖肽、内在因子、血型物质A和B等。

5.胶原蛋白

如明胶、氧化聚合明胶、阿胶、新阿胶、冻干猪皮等。

6.碱性蛋白质

如硫酸鱼精蛋白等。

7.蛋白酶抑制剂

如胰蛋白酶抑制剂、大豆胰蛋白酶抑制剂等。

8.植物凝集素

如植物血球凝集素（PHA）、刀豆蛋白A等。

二、多肽和蛋白质类药物的生产方式

多肽及蛋白质类药物主要来源于动物、植物和微生物，多从天然生物材料中，经提取、纯化等工艺制得。

但随着基因工程技术的发展，已有多种多肽和蛋白质采用基因工程菌或转基因动植物生产。

（一）化学合成法

化学合成法是把氨基酸按一定的顺序排列起来，利用氨基和羧基的脱水形成肽键，进而形成我们所需要的结构。

1953年，人类化学合成了具有生物活性的多肽催乳素，1965年，我国又率先合成了蛋白质——牛胰岛素。

经过半个多世纪的发展，目前已采用专门的化学合成仪，利用多种方式（如液相合成、固相合成、同/液合成相结合以及片段连接等）进行多肽蛋白质类药物的研制开发。

特别是含有非天然氨基酸的蛋白质（如翻译后修饰蛋白质、修饰有探针分子的蛋白质等）难以通过生物表达来获取，必须使用化学方法来合成。

但目前化学合成法步骤麻烦、成本较高，难以工业化生产。

（二）直接提取法

直接提取法是从动物、植物原料中，将多肽或蛋白质提取出来，再进行分离纯化的过程。

该方法是最早使用的方法，也是目前生产多肽蛋白质药物的重要方法。

1.原料

多肽蛋白质药物的主要原料是动物脏器，如丘脑、脑垂体、胰腺、甲状旁腺、甲状腺、胸腺、胃肠道。

原料的种属、发育状态、生物状态等对产品的质量、产量和成本都有着重要的影响。

2.提取与纯化

提取的总体要求是最大限度地把有效成分提出来，关键是溶剂的选择。

提取的溶剂随药物的性质而异，如白蛋白可以用水来提取，为做到重复性较强，以较稀的缓冲液为宜；胰岛素则用50%的乙醇提取。

提取一般都在较低温度下如0℃左右进行，个别的需适当提高温度，但要注意温度高会引起变性。

纯化就是将某种蛋白质与其他蛋白质杂质分离开来。

纯化方法需利用分离形状与相对分子质量大小、电离性质、溶解度及生物功能的专一性差别，使用沉淀、层析、膜分离等多种技术使蛋白质达到药用质量标准。

（三）基因工程法

基因工程技术就是将重组对象的目的基因插入载体，拼接后转入新的宿主细胞，构建成工程菌（或细胞），实现遗传物质的重新组合，并使目的基因在工程菌内进行复制和表达的技术。

基因工程技术是制备多肽和蛋白质药物的重要方法。

利用基因工程技术制备蛋白质类药物的主要程序是：

①发现具有药物作用特性和活性的目的蛋白；②分离或合成相关基因；③将该基因导入合适的载体（质粒、病毒等）中并转人宿主细胞；④构建能表达产生目的蛋白的菌种库或细胞库；⑤扩大规模，应用生物反应器或发酵罐或细胞培养制造目的蛋白。

目前经批准的重组蛋白类药物，按照结构可分为三类：

①与人完全相同的多肽和蛋白质。

②与人密切相关但不同的多肽和蛋白质，在氨基酸序列上或翻译后修饰上有差异。

③与人相关较远或无关的多肽和蛋白质，如具有调节活性，但和已知的人多肽和蛋白质没有同源性的多肽和蛋白质、双功能的融合蛋白、经蛋白质工程改造和模拟的活性蛋白。

三、典型多肽和蛋白质类药物

（一）多肽类典型药物

1.降钙素

降钙素是由甲状腺内的滤泡旁细胞（C细胞）分泌的一种调节血钙浓度的多肽激素，具有抑制破骨细胞活力，阻止钙从骨中释出，降低血钙的功能。

临床用于骨质疏松症、甲状旁腺机能亢进、婴儿维生素D过多症、成人高血钙症、畸形性骨炎等，还用于诊断溶骨性病变、甲状腺的髓细胞癌和肺癌。

最近有报道降钙素还能抑制胃酸分泌，可治疗十二指肠溃疡。

制造降钙素的原料主要有猪甲状腺和鲑、鳗的心脏或心包膜等。

降钙素的生产方法主要是提取法，化学合成法和基因工程技术制备降钙素也已获成功。

临床应用的降钙素可来自鲑鱼（鲑降钙素，密钙息）、鳗鱼（依降钙素为合成鳗降钙素，益钙宁）、猪（猪降钙素）、人等。

来源不同的降钙素，其结构中氨基酸的顺序不同，活性亦异。

鲑鱼中获得的降钙素对人的降钙作用比从其他哺乳动物中分离出的降钙素要高20～50倍。

常见药品

鲑鱼降钙素喷鼻剂

活性成份：

鲑鱼降钙素（32个氨基酸单链组成）

性状：

本品在耐压容器中的药液为无色的澄明液体，揿压阀门，药液即呈雾状喷出。

适应症：

骨质疏松症：

早期和晚期的绝经后骨质疏松症；老年性骨质疏松症；继发性骨质疏松症，例如继发于皮质激素治疗或制动。

为防止进行性骨量丢失，在使用本品的同时应根据个体需要给予适量的钙和维生素D。

由于骨质溶解或骨质减少引起的骨痛。

Paget氏骨病（变形性骨炎），特别是伴有下列情况的患者：

骨痛；神经并发症；骨转换增加，表现为血清碱性磷酸酶升高和尿羟脯氨酸排泌增加；骨损害范围进行性扩大；不完全或反复骨折。

由下列情况引起的高血钙症：

继发于乳腺癌、肺癌、肾癌、骨髓瘤和其它恶性疾病的肿瘤性骨溶解；甲状旁腺机能亢进、制动或维生素D中毒；慢性高血钙症需作长期治疗的患者，应持续到对其基本疾病的特殊治疗见效为止。

神经营养不良症（痛性神经营养不良或sudeck氏病）：

由不