含有明胶处方药物剂型溶出性质变化.docx
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含有明胶处方药物剂型溶出性质变化
含有明胶处方药物剂型的溶出性质的变化
对存在问题、实验方法及解决方法的回顾
药品生产厂家有责任保证他们生产的药品在药品标签中所注明的贮藏条件下符合溶出度的规定，这样做不仅是出于市场竞争及伦理的观点，也是为了符合法律。
这很有必要，因为溶出度可以度量药品的吸收和生物利用度。
但是很不幸，对于一些药品，最后的溶出度发生变化是一个很普遍的问题。
而配方中在外层含有明胶（软胶囊或者硬胶囊）或者糖包衣的片剂是其中的典型。
这个问题被归咎于随时间延长而发生的明胶交联结合。
由于这个趋势，人们对明胶的使用曾经产生质疑。
然而，尽管曾经有很多尝试用别的材料来取代明胶，明胶目前依然广泛应用。
本文回顾了有关含明胶处方广泛存在的溶出度降低的文献和有关体内体外临界观察值的文献。
包括对明胶的简介，以及一些报道的溶出度降低的例子，还有一些报道的解决方法。
明胶——简介
明胶是胶原水解后得到的水溶性蛋白质的混合物
（1）。
蛋白质片段几乎全部以氨基酸形式存在（见表I）这些氨基酸以氨基联结形成分子量从15，000到25，000的线性聚合物。
表I氨基酸及明胶中氨基酸的成分
氨基酸
百分含量
氨基乙酸
25.5
脯氨酸
18.0
羟（基）脯氨酸
14.1
谷氨酸
11.4
丙氨酸
8.5
精氨酸
8.5
天（门）冬酰胺酶
6.6
赖氨酸
4.1
亮氨酸
3.2
缬氨酸
2.5
苯基丙氨酸
2.2
苏氨酸
1.9
异亮氨酸
1.4
甲硫氨酸
1.0
组氨酸
0.8
酪氨酸
0.5
丝氨酸
0.4
胱氨酸
0.1
半胱氨酸
0.1
明胶的类型。
明胶的的两种类型是以制造方式不同划分的。
A型明胶（pH3.8-6.0；等电点6-8）是用酸水解猪皮得到的，可塑性和弹性较好。
B型明胶（pH5.0-7.4；等电点4.7-5.3）是水解骨头及动物皮肤得到的，硬度较好。
尽管有时候单独使用A型明胶或者或者B型明胶，但是大多数药用明胶是以上两种类型明胶的混合物
（2）。
市场上有不同等级、不同颗粒大小及不同分子量的明胶出售，它们是半透明的薄片或者颗粒状或者是粉末。
明胶通常是以冻力划分等级的，冻力是以勃鲁姆强度（bloomstrength）表示的，就是用6.66%（w/w）的明胶水溶液灌入冻容器中，并使用12.7mm直径的活塞，当形成精确的4mm深的凹槽时的克数。
性质实际上明胶既没有气味也没有味道。
它在丙酮、氯仿、乙醇、乙醚、甲醇中不可溶。
它可溶于甘油、酸和碱中，尽管强酸和强碱可以使蛋白质变性（precipitation）。
在水中蛋白质膨胀，软化，逐渐吸收5-10倍于自身重量的水分。
在热水中，它的溶解度增大。
冷却至35-40℃蛋白质形成凝胶或胶冻。
大于40℃时，以溶胶形式存在。
与酸性介质相比，在碱性介质中形成的凝胶粘性较大。
（3）
由于明胶是蛋白质，明胶也表现出蛋白质的化学性质（如明胶可被大多数蛋白质水解系统水解产生氨基酸组分）。
明胶可以和酸、碱、乙醛、醛酸、阴离子及阳离子聚合物、电解液、金属离子、可塑剂、防腐剂和表面活性剂反应。
应用在制药工业中明胶具有巨大价值，因为很多处方都要用到明胶，它也是软胶囊和硬胶囊中唯一用于定形的成分。
它可广泛应用于溶液剂、糖浆剂、片剂、糖衣片、吸入剂和牙科用药、阴道用药、局部用药以及注射液的制备。
它的其它应用还包括制备糊剂、锭剂、栓剂。
此外，它还可以作为非肠道用药的赋形剂、片剂的粘合剂和包衣片的包衣材料。
低分子量明胶因为有提高口服药物溶出度的作用，而一直被研究。
明胶也被用来将药物制备成微囊，就是将有活性的药物包封在微小的囊状物中，最后可能处理成粉末状物质。
在脱水剂（如乙醇或7％硫酸钠）的作用下，当温度大于40℃时明胶可以形成单凝聚层。
Peteretal.研究了复凝聚法形成过程中明胶的性质（4）。
明胶胶囊还可以被包衣用于某些用途（5）。
明胶软胶囊还可以包薄膜衣和糖衣。
在胶囊烘干前后的明胶交联作用可以使药物延缓释放（8）。
甲醛也用来将软胶囊和硬胶囊包肠溶衣（2，9，10）。
也有报道在甲醛和明胶相互作用的胶囊上钻孔以控制药物的释放（11）。
有人观察过通过这种方式制成的维拉帕米胶囊的药物达到零级（zero-order）释放。
也有一些报道描述明胶的微球配方及与微球戊二醛交联作用后可以达到控制药物释放的目的（12）。
交联作用后明胶凝胶因为具有生物附着性以及延缓药物的释放可以用于活体组织中（15）。
以盐诱导通过明胶的复杂凝聚过程可制成DNA-明胶乳酸纳米粒，在此基础上用于基因传递的新系统和质粒DNA已经得到了开发。
它由200－700nm的球形微粒组成，其中含有25－30％（w/w）的DNA。
这些微粒可以通过明胶的交联作用变得稳定。
（16）
在医疗方面，明胶可以作为血浆的代用品，及伤口上的敷料。
明胶制成的胶囊中装入放射性标记的药物进行过放射性追踪研究（17）。
明胶还广泛应用于食品工业和照相用的乳液中。
一般说来，在口服药处方中，明胶被认为是一种无毒性，没有刺激性的材料。
然而，少数文章报道明胶胶囊可以在食道内粘着，而这可以引起局部疼痛。
也有文章报道在非口服应用明胶材料后出现了包括过敏反应在内的超敏反应（21）。
官方状态（Officalstatus）明胶被收录于FDA的非活性成分目录之中。
在英国它可以作为合法药物使用，在各国药典中也都对明胶有所描述。
明胶交联作用及溶出度变化的问题
以明胶为主的处方出现一个最主要的问题就是在很长时间之后溶出度会有明显的下降，这个问题被归咎于明胶的交联作用。
交联作用可以使整个处方变成膨胀的、薄的坚韧而有弹性的水溶性膜，也可以称作薄膜。
薄膜作为一层屏障，限制了药物的释放。
而且在轻微搅拌下，薄膜也不容易破裂，溶出度值常常会降低到零点（rejectionpoint）。
有些文献报道了对明胶溶出度发生变化的各种研究。
本部分讨论一下各种不同处方的实例。
糖衣片（SCTs）在糖衣片中，明胶的作用主要是粘合剂、膜赋形剂及包衣材料，它可以用于片剂的打底。
在打底过程中，应在片芯上交替使用包衣液和粉衣层（dustingpowder），并作适当干燥。
这样的程序会形成粘合剂与粉末层层交错的层积式结构或薄三明治结构。
通过对原本凹凸不平的片芯的包衣，可以使片剂表面光滑，以方便最后着色剂的包衣。
Khaliletal.的研究中很早就强调了糖衣片溶出度降低的问题。
他们制成由蔗糖、葡萄糖、果糖、碳酸钙组成的明胶薄膜（castgelatinfilm）所构成的糖衣片打底系统。
将薄膜分别在70℃，80℃，90℃，110℃温度下储藏不同时间，从中发现在储藏温度与薄膜的溶解度值间存在重要的相关性。
随着储藏温度的提高，明胶的崩解和溶出能力下降了。
后来Barrett和Fell报道了老化对保泰松糖衣片溶出度的影响（24）。
保泰松糖衣片分别被保存在20℃、37℃、50℃温度下。
最终明胶的崩解及溶出度的下降与片芯外明胶底层包衣层的粘附有关。
存放时间较长的片剂（5年时间）其溶出度及崩解的降低与在37℃存放的片剂情况相似。
而在20℃和37℃保存的糖衣片其分解时间几乎没有受到影响，仅仅是在37℃保存14周后的片剂其分解时间受到了影响。
据Warren和Rowe报道环噻嗪和利血平的糖衣片在不同温度下保存一年其溶出时间延长（25）。
同样也发现溴化普洛盘舍啉的糖衣片其溶出度降到很低（26）。
El-fattah和Khalil检测了14批盐酸氯丙嗪的溶出度，结果发现所有批次在0.1N盐酸中的分解试验均符合美国药典的规定，却没有一个批次溶出度符合不低于80％的规定（27）。
Ondarietal.观察了市售氯丙嗪糖衣片在等温条件下（30℃）及循环条件（30℃下12小时，室温12小时，30℃及湿度90％下12小时）下保存4周之后其溶出时间的延长（28）。
在另一项研究中，将八种市售品牌的布洛芬片剂在37℃和湿度75％条件下保存四周对它们的溶出度进行了研究（29）。
在接近四周的时候发现糖衣片的溶出度有明显的下降，而薄膜衣片却没有受到影响。
糖衣片溶出度的降低会造成临床药效的下降。
在对核黄素的研究中，将两个品牌十批的核黄素保存在不同的密封容器内，容器内的温度从18℃到28℃，容器外的温度为45℃。
结果发现，底层衣中含有明胶的那个牌子与另一个牌子相比其溶出度明显下降（30）。
Dahletal.经研究发现明胶包衣的扑热息痛片在室温条件下保存7个月或不到7个月后其体外的溶出度没有变化（31）。
而把这些药品在高湿度下分别保存3.5和7个月后，发现其药物溶出均有明显下降，而且在任意时间点均可看到标准偏差。
Shah和Parsons比较了丙戊酸的薄膜衣片、糖衣片及未包衣片在加速保存后的体外溶出行为（32）。
在40℃、75％湿度下加速保存至少3个月后，未包衣片和薄膜衣片的溶出度没有下降。
在加速一个月后，糖衣片中丙戊酸的溶出百分量没有明显变化。
然而在加速两个月，三个月后，丙戊酸在第一个小时的溶出量明显下降了。
溶出度的下降被归咎于糖衣层的崩解出了问题，然而事实上在溶出度试验的最后阶段片芯依然是干燥的，这表明片剂的密封衣层或是底衣层发生了粘附。
在最近的一项研究中，Singhetal.将磷酸氯喹糖衣片分别在25℃60％湿度、40℃75％湿度、25℃60％湿度有光照以及40℃75％湿度有光照四种条件下保存，然后对药物释放量进行研究（33）。
在25℃60％湿度有光照条件下保存16天后，溶出度明显减少。
在40℃75％湿度有光照条件下保存8天溶出效果更差。
明胶硬胶囊硬胶囊的囊皮一般含有13％－16％的水分，在40％到60％湿度下硬胶囊可以保存而不影响质量。
水分在13％到16％变化不会削弱囊皮的完整性。
当囊皮含有少于12％水分时，囊皮会变脆而易断裂；当囊皮所含的水分大于18％时囊皮变潮、软、发生变形，而且如果胶囊内容物有吸湿性的话，囊皮具有将其中的水分转移到内容物中去的倾向（34）。
受贮存环境影响的囊皮水分含量主要影响硬胶囊的溶出稳定性。
胶囊的明胶囊皮中水分可作为增塑剂使硬胶囊有韧性。
在不同贮藏条件下引起的不同的囊皮水分含量会造成硬胶囊发生糟糕的物理变化，如变脆，胶囊粘着。
内容物中的水分可转移至囊皮，这将引起潜在的软化和粘着问题。
例如，内容物中含有风化性成分就会出现这种问题。
相反，当内容物中含有溶解性和吸湿性成分时囊皮中的水分也可转移进入胶囊内容物。
在40℃、50℃以及40℃75％湿度条件下保存时水分在囊皮和内容物之间发生转移可能是明胶性质改变的原因之一。
（35）
Langenbucher观察了处方中含有乳糖的胶囊在11％－67％的湿度条件下保存2－8周后溶出度的下降。
Khaliletal.研究了老化对四种品牌的氯霉素硬胶囊的崩解性和溶出度的影响（23）。
所有这些药品在25℃不同湿度条件下在敞口的容器中保存32周。
在49％和66％湿度条件下保存的样品其溶出度没有发生变化。
而保存在80％湿度条件下的胶囊在第一个小时内没有药物溶出。
在另一项研究中，将四环素和氯霉素的市售胶囊在30℃和75％湿度条件下在敞口容器中保存1个月，其体外药物溶出比保存前有明显减慢。
在实验条件下囊皮并不崩解（37）。
Mohamadetal.在将盐酸四环素胶囊保存48个月之后也发现明胶囊皮具有局部不溶解性（38）。
Georgarakisetal.研究了保存在不同湿度条件下（50％－90％）三水苄青霉素胶囊其储藏条件对药效的影响，并且发现胶囊的溶出有明显的减慢（39）。
这被归咎于水分从囊皮转移进入内容物而引起的内容物凝聚并且稍后结块。
Murthyetal.用三种药品作为模型系统评估了加速贮藏条件对硬胶囊溶出性质的影响（40，41）。
在这项研究中，所使用的硬胶囊了含有不同色素如FD&C3号红、40号红、5号黄、28号红、1号蓝。
使胶囊的囊体和囊帽中均含有着色剂以及在双色胶囊的囊帽中含有着色剂，对光、湿度以及二者共同的因素所造成的影响进行了评价。
在荧光、80％湿度条件下保存2天后，FD&C5号黄、3号红、1号蓝的胶囊释放药物完全。
在环境光和80％湿度条件下保存2周或在紫外光和80％湿度条件下保存2天后发现药物的全部释放量有明显下降。
而将同样药物装入透明胶囊后在高强度荧光80％湿度条件或环境光80％湿度条件下保存4周后，发现胶囊的溶出及分解性质没有变化。
因此可以推断胶囊所发生的变化是由色素引起的，而光线和高湿度则加速了这种变化。
这项研究强调了在贮藏囊皮含FD&C色素的胶囊时避免高湿度及使用避光容器的必要性。
Deyetal.指出没有外包装包装或用PVC或PVC－聚三氟氯乙烯包装的etodolac胶囊（200或300mg）在加速条件下（40℃75％湿度）保存后，30min的溶出度均不符合80％的规定，而用高密度聚乙烯（HDPE）的瓶子做外包装的胶囊在同样条件下保存溶出度却符合规定（42）。
在另一项研究中对布洛芬硬胶囊保存在高温高湿及有光和无光条件下的溶出度进行了研究。
结果发现在有光及高温高湿的条件下药物的溶出度明显减少。
明胶软胶囊软胶囊的溶出度问题也是一个普遍存在的问题，尽管有关这方面的文献并不是很多。
药物在软胶囊中以溶液或分散液形式存在。
软胶囊的囊皮中含有增塑剂（主要是甘油或山梨醇）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯糖醚（ethersofpolyethylenatedglycosides）和明胶、水。
高湿度可以使胶囊变软、粘、膨胀并可能引起囊皮中水分进入内容物中。
这种水分的转移潜在的影响药物化学和溶出的稳定性（43－45）。
由于软胶囊中明胶使用量更大，软胶囊和硬胶囊的囊皮厚度经常不同。
经研究Chafetzetal.发现吉非罗齐软胶囊的溶出度明显下降（47）。
这些胶囊分别在37℃、37℃80％湿度和45℃，并在保存1、2、3个月后进行测定。
所有含有吐温－80的胶囊在37℃80％湿度保存1个月后胶囊表面形成一层膜。
Bottometal对两个批次的硝苯吡啶软胶囊进行溶出度试验，结果均不合格（48）。
在最近的一项研究中，将市售的nimcsulide软胶囊在40℃、75％湿度有光照条件下保存不同时间，对其溶出度进行试验。
结果表明溶出度变化明显，而在第8天和8天后取出的样品根本不溶出。
以明胶作为粘合剂的片剂目前对以明胶为粘合剂的片剂存在不同的报道。
Askeretal.进行的一项研究中，对以明胶作为粘合剂的可的松片剂分别在50℃83%湿度和70℃96％湿度条件下保存7周（49）。
两种条件下保存的片剂分解和溶出时间均延长。
但是最近对氯奎片剂（同样含有明胶作为粘合剂）进行的一项研究中，却没有显示出这样的结果。
将所有的片剂在40℃75％湿度、光下保存3周，与外层含明胶的药物不同的是，这些片剂分解完全，溶出时间也是几乎没有延缓。
交联作用的明胶处方的生物利用度及胃肠道酶的作用
Johnsonetal.对地高辛的软胶囊进行了生物利用度的研究，将其在37℃下保存10个月（50）。
尽管溶出率下降了，但是吸收程度却没有下降。
同样，Chafetzetal.也没有发现体内体外的结果存在相关性。
他们的结果表明吉菲罗齐胶囊当外面已经形成一层膜时生物利用度与易溶出的药物等同。
然而Martinetal.发现苯妥英胶囊暴露在高湿下会破坏它的临床药效（51）。
后来，Mohamadetal.也报道了对四环素胶囊保存42个月后，尽管体外溶出度下降了，但是体内的生物利用度没有发生变化（38，52）。
胃肠道酶的作用由于在体外溶出度下降的配方在体内并不引起溶出下降，可以得出结论是体内的胃肠道酶消化了变性的明胶。
也许是这个原因，在60年代以前当使用模拟胃液和肠液作为溶出介质验证胃肠道酶的作用时，几乎没有关于含明胶处方药物在贮存后溶出度下降的报道。
Rather指出胃液中的蛋白酶加速了溶出缓慢胶囊的溶解。
因此Murthyetal.进行了一项更大规模的研究以确证溶出介质中的酶对加速条件下储存的两种处方药物其药物释放的特性的影响。
他们的研究表明湿度、光照加速条件所造成的溶出度的下降程度会被含酶的溶出介质所降低。
Dahletal.进行了同样的实验，表明对乙酰氨基酚的明胶包衣片在湿度箱中保存7个月后，以1％的胰酶水溶液作为溶出介质，其溶出度与新制得的对乙酰氨基酚的明胶包衣片相同（31）。
同样，Deyetal.证明了加速保存的（40℃75％湿度）含有200或300mgetodolac明胶硬胶囊在体外以磷酸盐缓冲液（pH7.5）为溶出介质时测定的溶出度下降，而以含有1％w/v胰酶的磷酸盐缓冲液为溶出介质时（pH7.5）测定的溶出度却符合规定（30分种内溶出度不低于80％）。
此外，加速保存的200或300mg依托度酸胶囊在狗体内的吸收程度与室温保存的而且体外溶出度合格的胶囊等同。
同样，加速的300－mg胶囊溶出度不符合规定而在一项24例成人人体的研究中其生物利用度却与控制胶囊（新包装的）等同。
最新研究在最近的一项研究中，将两批的硝苯地平明胶软胶囊在10－20ppm和80ppm甲醛环境中保存（48）。
在保存1.5年后第一批胶囊与新胶囊生物等效，而第二批在保存1年后即生物不等效。
在另一项研究中，将维生素的明胶软胶囊在40℃、75％湿度条件下保存6个月，25℃、60％湿度条件下保存1年，然后研究其崩解时间（54）。
在缺酶的崩解介质中该药物结果不合格，而在含有酶的介质中结果符合规定。
尿检结果显示两种条件保存的药品体内崩解率都正常。
Brownetal.使用微克闪烁扫描法比较了未处理及适度处理的扑热息痛硬胶囊（用甲醛处理）的崩解行为。
结果两组胶囊崩解性质均没有发生变化。
Digenisetal进行了相同而且更深层次的研究，他用微克闪烁扫描法研究了经甲醛处理的阿莫西林硬胶囊在体内的破裂和GI转移，同时该胶囊进行了6例（six-way）单剂量的生物等效性研究（55）。
研究表明发生严重交联作用的明胶胶囊在体内的分解时间延迟，接着又导致胶囊的吸收和Tmax延迟。
然而，AUC（0-α）或Cmax却没有发生变化。
在更新的一项研究中用甲醛对对乙酰氨基酚软胶囊和硬胶囊进行不同程度的交联作用，发现Cmax和Tmax均增大。
尽管严重交联和适度交联的胶囊AUC（0-α）相同，但是从Cmax上看，两者不具有生物等效性。
美国药典关于含酶的双级溶出实验
由于在溶出液中添加胃肠酶（胃蛋白酶或胰液酶）后溶出效果好，因此建议在美国药典中对特定检测含明胶药品的溶出介质中增加酶（22）。
这项建议是以酶可以消除高度交联的明胶胶囊外壁对药物分子所形成的阻碍屏障为基础的，溶出液加酶后会降低实验时间和实验成本。
因此，1993年7月美国药典溶出度及生物利用度分委员会（DBA）建议制定第二实验方法，对按照第一实验方法不符合规定的老化胶囊使用含有酶的介质。
同时此项建议也声明胶囊的生物利用度不能因此变化而降低这一条件。
1994年年初这项建议被提交到美国药典论坛。
几乎同时，FDA的工业明胶胶囊生产组成立，美国药典委员会也是其中参与者之一。
因此DBA决定推迟这一建议的正式化，直至生产组完成他们关于生物利用度－生物等效性问题的研究。
1997年初，美国药典论坛对按照正式实验方法不合格的硬胶囊推出了双级（two-tier）实验。
最初曾建议在每个药物的各论中增加第二实验方法的使用条件。
而在1997年九十月间出版的美国药典中，第二溶出实验介质被写入总论<711>“溶出度”中，这一双溶出液实验方法最终出现在美国药典25版上（57）
双级实验（Thetwo-tiertest）
双级实验包括药物的各论中规定的最初溶出液中不含酶的方法。
第二溶出试验是在含有酶的介质中进行的。
在不同pH条件下，推荐使用两种酶。
各论中规定的水或介质pH＜6.8时推荐使用纯胃蛋白酶，它可以引起≤750000单位／1000ml的活性；而介质pH≥6.8时，在介质中不应加入超过0.05g/1000mL的胰酶。
将本实验扩大到可溶性药物中最近人们试图使含可溶性药物的处方其溶出度测定也可以使USP双级实验。
为了得到应用目的，人们考虑使用非离子表面活性剂配合胃蛋白酶（58）。
造成问题的化学过程（Thechemistryoftheproblem）
Digenisetal.的一篇极好的综述中描述了相关制药环境所造成的明胶交联作用的合理机制（mechanisticrationalizations）。
因此本文并没有详细讨论这种机制。
假定的化学过程下面三种化学过程被假定涉及相互交联作用。
●明胶与三氨基酸赖氨酸的反应性增高。
彼此邻近的赖氨酸残基氧化脱氨产生最终的乙醛集团。
一部分乙醛集团被相邻的赖氨酸的自由ε－氨基集团攻击产生亚胺，随后经过醛醇浓缩反应产生了含有吡啶环的交联作用的产品。
●当杂质中含有乙醛时，赖氨酸的自由ε－氨基集团与乙醛反应。
反应产生羟基甲氨酸（hydroxymethylamino）衍生物，然后脱水形成阳离子亚胺。
后者与其他羟基甲氨酸（hydroxymethylamino）赖氨酸的残余物质反应形成乙烯醚（dimethyleneether），并最终重排形成彼此以亚甲基联接的两个赖氨酸自由ε－氨基集团，导致随后的交联作用。
●明胶交联作用的第三种形式是自由氨基集团与阳离子亚胺中间体（见前面黑体字）反应产生的氨化形式和乙缩醛的胺形式。
这种类型的反应中外界的pH值发挥着很大的作用。
●葡萄糖或药物配方中常用的其它醛糖会发生与之类似的反应。
这些糖类的醛基与游离氨基集团反应，形成亚胺，并且通过重排产生酮糖。
随后酮糖的羰基集团与另一个胺反应，形成交联明胶。
不仅仅有赖氨酸-赖氨酸交联，赖氨酸-精氨酸交联和精氨酸-精氨酸交联也有报道。
总而言之，明胶多肽的交联能够以以下两种方式进行：
●同一多肽链内部发生架桥（链内，分子内交联）
●两个相邻肽链上的氨基酸可桥联（链间，分子间交联），这一过程增加了明胶的分子量（39）。
交联导致在最初分子间排列紧密时形成的粒子间键脱去，代之以新键形成，最终形成了一种具有不同的多孔性和多孔结构的剂型，因此体外释放模式也会与原来不同（34）。
导致交联的几个原因
人们发现：
一些化学物质，高湿，高温和光照对于外层含明胶的配方的体外溶出时间延长起到了单独或协同影响。
本节将讨论一些已有报道的例子。
化学物质：
普遍知道的可引起明胶变性的化学物质已列在表II中。
在列出的化学物质中，甲醛研究的最为深入（9）。
在剂型中，它从增塑剂、防腐剂、脂肪和聚乙烯化合物中释放出来，如PEG、PEG和脂肪醇或苯酚形成的酯，聚乙烯甘油酯（polyehtylenatedglyceride）非离子型表面活性剂（聚山梨酸酯，不饱和脂肪酸酯）以及含六亚甲基四胺为稳定剂的玉米淀粉（9，38，47，52，59）。
为了在甲醛浓度和含明胶制剂的溶出度降低程度之间寻找相互关系已经做了大量工作（60-64）。
相反，人们已利用明胶与甲醛的交联反应生产肠溶胶囊（2，9-11，65）。
表II已报道的引起明胶交联的物质
物质
参考文献
醛（糠醛，丙烯醛，甲醛，戊二醛，glycery（乙醛）
2，47，48，52，65，81，86
亚胺
22
酮
22
糖类（葡萄糖和醛糖）
2
色素（FD&C,3号红，40号红和1号蓝
2
磺酸和对甲基苯磺酸
41，86
碳二酰亚胺（1-乙烯基-3-（3-二甲胺基-丙基）碳二酸亚胺盐酸盐，盐酸胍）
81，86
苯
86
对苯二酰氯
8
也已知道色素，特别是FD&C3号红和FD&C40号红在明胶结构特性的变化及导致其溶解性降低方面起到了重要作用（66，67）。
色素与明胶通过疏水键合或氢键键合的方式相互作用（9，66）。
Murthy等人发现当含有FD&C3号红的胶囊在高湿和光照下贮藏时，其溶出度明显下降。
Ray-JohnsonandJachson报道了明胶与碳酸钙和其它水不溶性化
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