自然科学基金申报书.docx

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自然科学基金申报书

顺序号

项目类别

广东省自然科学基金

自由申请

项目

重点

博士启动

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申请书

项目名称：

Sorafenib联合放疗对肝癌的不同时效作用（体内研究）

申请人姓名：

李巧巧

依托单位：

中山大学肿瘤防治中心

邮政编码：

510060

通讯地址：

广州东风东路651号

申请人电话：

137********

单位联系人：

李巧巧

单位电话：

87343385

申请日期：

2011年3月31日

广东省自然科学基金管理委员会

二0一0年制

填报说明

一、填写申请书前，请先查阅广东省自然科学基金有关项目申请办法及规定。

申请书各项内容，应实事求是，逐条认真填写。

表达要明确、严谨，字迹清晰易辩。

外来语要同时用原文和中文表达。

第一次出现的缩写词，须注出全称。

二、申请书请用A4复印纸，于左侧装订成册。

第三页起各栏空格不够时，请自行加页。

一式一份（原件），由所在单位审查签署意见后，按申报通知送广东省自然科学基金管理委员会办公室。

三、封面右上角“顺序号”由广东省自然科学基金管理委员会办公室填写；“项目类别”栏由申请者填写,填写“自由申请”、“重点项目”或者“博士启动”。

一、简表

研

究

项

目

情况

名称

Sorafenib联合放疗对肝癌的不同时效作用（体内研究）

类别

研究

类型

申

报

学

科

名称1

代码1

名称2

代码2

申请金额

5.000万元

研究期限

2011年10月至2014年10月

所用

实验室

实验室全称

华南肿瘤学国家重点实验室

实验室类别

申

请

者

情况

姓名

李巧巧

性别

女

身份

号码

440508************

民族

名称汉

职

称

主治医师

学位

博士

最终学位授予国

所

在

单

位

全称

中山大学

学院（所）

肿瘤防治中心

项

目

组

情况

主

要

成

员

（

不

含

申

请

者）

姓名

身份证号码

职称

所在单位全称

项目中的分工

签章

习勉

411381************

主治医师

中山大学肿瘤防治中心放疗科

实验协助

何立儒

450202************

主治医师

中山大学肿瘤防治中心放疗科

实验协助

王莉

460022************

讲师

中山大学肿瘤防治中心实验研究部

实验指导与辅助

叶燕丽

440102************

讲师

中山大学肿瘤肿瘤防治中心动物实验中心

动物实验指导与辅助

刘孟忠

440102************

教授

中山大学肿瘤防治中心放疗科

研究指导

人

员

统计

总人数

高级

中级

初级

在站博士后

在读博士生

在读硕士生

参加单位数

5

1

4

研

究

内

容

和

意

义

摘

要（400字以内）

我国原发性肝癌发病率高、死亡率高，严重威胁国人健康。

对于70%不能手术切除的肝癌患者，放射治疗和口服Sorafenib都是重要的治疗手段。

早期的研究发现Sorafenib可以增加放射对肿瘤的生长抑制作用，但是对肝细胞癌的作用不清。

本人完成的体外实验研究发现，Soraefenib可以通过抑制放射后DNA损伤修复增加放射对肝癌细胞的作用，作用结果与不同联合方式相关，放射24小时后加入的Sorafenib使放射作用增加，放射后30分钟加入的Sorafenib对放射作用影响不大，与早期在肠癌的研究结果相似，但是缺乏体内研究的证据。

本研究通过裸鼠的肝癌移植瘤模型，观察不同联合方式对肿瘤的作用，确定放射联合Sorafenib在体内的作用、对血管生成和DNA损伤修复的影响，并寻找放射联合Sorafenib最佳的联合方式，为进一步临床应用提供理论基础。

主题词

（主题词应反映研究内容，主题词数量不多于三个，各主题词之间以逗号分隔）

肝癌Sorafenib放射治疗

简表填写要求

一、简表内容必须逐项认真填写，采用国家公布的标准简化汉字。

学科代码由系统自动生成。

二、凡选择性栏目，将相应提示符Ａ、Ｂ等之一填入该栏的右下角。

三、部分栏目填写要求：

项目名称──应确切反映研究内容和范围，最多不超过２５个汉字（包括标点符号）。

基础研究──指以认识自然现象、探索自然规律为目的，不直接考虑应用目标的研究活动。

应用基础研究──指有广泛应用前景,但以获取新原理、新知识、新方法为主要目的的研究。

申报学科──申请项目所属的最基础学科。

如涉及多学科可填写两个，先填写主学科。

申请金额──以万元为单位，用阿拉伯数字表示。

研究期限──从申请的当年１0月算起。

终止时间为完成时间的１0月。

所用实验室──系指研究项目将利用的实验室。

留学回国人员--指在国外取得学位或访问学者一年以上的回国人员。

所在单位名称及代码──按单位公章填写全称。

首次申请广东省自然科学基金的单位，尚未编入单位代码，其代码应向广东省自然科学基金管理委员会办公室申请后填写。

参加单位数──指研究项目组主要成员所在单位数，包括主持单位和合作单位（合作者所在单位），以阿拉伯数字表示。

项目组主要成员──指在项目组内对学术思想、技术路线的制订与理论分析及对项目的完成起重要作用的人员，本人应在申请书上亲自签

二、立论依据

请按以下提纲填写：

1、研究意义（对基础研究，着重结合国际科学发展趋势，论述项目的科学意义；对应用基础研究，着重结合学科前沿、围绕国民经济和社会发展中的重要科技问题，论述其应用前景）

原发性肝细胞癌（以下简称肝癌）是世界发病率第6位的常见恶性肿瘤，由于预后不良，在各种恶性肿瘤致死原因中居第3位，总体5年生存率只有3～5％【1】。

肝癌的高发区位于亚太地区（中国、日本以及东南亚各国）和撒哈拉以南非洲，我国2002年我国新发病例占全世界的55％【2】，死亡率达到20.4/10万，高居我国各种恶性肿瘤死亡率第2位【3】，严重威胁国人健康。

肝癌起病隐匿，出现症状后的临床期病情进展迅速，患者就医时大多已经界于晚期，因此总体治疗效果不理想。

外科手术虽然是肝癌根治性治疗的首选，但是多数患者就诊时肿瘤分期较晚，且80％患者合并慢性病毒性肝炎、肝硬化，导致根治性手术率不足30％。

并且，肝癌还具有高复发、高转移的特性，复发或转移后的治疗缺乏确切的手段。

因此，多学科、多手段的综合治疗模式是延长肝癌患者生存的主要途径。

放射治疗是恶性肿瘤治疗的主要手段之一，近十年研究显示，肝癌是一种放射敏感的肿瘤，放射治疗可以有效的治疗肝癌。

首先，对不能手术的肝癌，放疗的有效率达到17%~68%，2年生存率达到5～30％（表1）。

其次，对于不能手术切除的肝癌患者，TACE联合放射治疗的近期疗效和远期生存均优于单纯TACE（表2）。

再次，曾昭冲等发现：

合并门脉癌栓或下腔静脉癌栓肝癌患者使用放射治疗，34％患者在放疗后癌栓完全消失，放疗组的中位生存时间8个月，1年生存率35％，而使用其他方法治疗（包括TACE或手术）的患者中位生存时间只有4个月，1年生存率11％（P<0.001）【14】。

放射治疗为临床上棘手的癌栓病例提供了有效的治疗方法。

目前放射治疗已经作为不能手术切除的肝癌患者的推荐治疗手段写入临床指引【15】，国内的肝癌规范化治疗专家共识也推荐不能手术切除、术后病灶残留的肝癌选择放射治疗【16】。

同时，在肝癌放射治疗中，我们也发现肝内肿瘤治疗要求剂量高和周围正常肝组织耐受剂量低限制了放射治疗在肝癌的应用的推广。

放射治疗的剂量是影响肝癌放疗疗效的独立因素：

HeeChulPark等【17】观察158例行放射治疗的HCC患者，发现照射剂量<40Gy、40-50Gy和>50Gy的患者放疗后的有效率分别为29.2%、68.6%和77.1%。

WonPark等【18】的研究发现，照射剂量>50Gy和≤50Gy的患者放疗后有效率分别为72.8%和47.6%，患者总生存率随肿瘤放疗剂量提高而改善。

EdarBrn-Josef等【4】发现，接受大于75Gy照射的患者生存时间明显高于其他患者，照射剂量>75Gy和<75Gy的患者中位生存时间分别20.7个月和10.9个月（P<0.05）。

Yu-JieHuang等【19】使用放射治疗处理门脉癌栓的研究也发现，照射>50Gy和<50Gy患者生存明显差异，1年生存率分别为21.5%和8.6（P<0.01）。

以上研究均表明，提高照射剂量可以提高肝癌放射治疗的疗效。

然而，提高剂量同时可能增加放射性肝炎和上消化道出血的的发生：

HeeChulPark等【17】的研究中照射剂量<40Gy、40-50Gy和>50Gy的患者放疗后RILD的发生率分别为4.2%、5.9%和8.4%，RILD的发生率直接与正常肝受照射剂量相关。

Kim等【20】发现正常肝组织受30Gy照射的体积（V30）<60%时，RILD的发生率为2.4%，而>60%时的RILD发生率达到55％。

照射剂量<40Gy、40-50Gy和>50Gy的患者放疗后胃肠毒性发生率分别为4.2%、9.9%和13.2%【17】。

同时，不能手术切除的肝癌分期较晚，易出现肝内及远处转移，而放射治疗作为局部治疗，无法解决转移的问题，导致放疗后短期内出现转移。

综上所述，我们需要寻找既可以增加放疗局部疗效又可以控制微小转移病灶的药物提高晚期不能手术切除肝癌的综合治疗疗效。

表1.肝癌三维适形放射治疗疗效报道

作者/

发表时间

例数

病例特点

放疗剂量

分割方式

有效率

总生存率

中位生存时间

（月）

EdgarB/

2005【4】

128

肝癌81例

肝转移癌47例

40～90Gy

1.5GyBID/天

肝癌32.1%

肝转移癌59.6%

17％（3年）

（无进展生存）12.0个月

JinsilSeong/

2003【5】

158

HCC

StageIVa91例

40.3~56.1Gy

1.8Gy/次/天

67.1%

30.5%（2年）

9％（5年）

10个月

WonPark/

2005【6】

59

HCC

30~55Gy

（BED39~70.2Gy）

2~3Gy/次/天

66.1%

27.4%（2年）

10个月

YujieHuang/

2008【7】

326

HCC

合并PVT

60Gy

2~3Gy/次/天

25.2%

16.7%（1年）

5.5%（2年）

（CR）13.3个月

（PR）11.6个月

（NR）4.53个月

梁世雄/