药事管理培训药品研制与生产管理.docx

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药事管理培训药品研制与生产管理

05第四章　药品研制与生产管理第01讲　药品研制与生产管理

（一）7-8分

　　药品研制与注册管理（2-3分）　　药品生产管理（5-6分）

　　四、药品研制与生产管理（7-8分）

（一）药品研制与注册管理（2-3分）

　　1.药品研制与质量管理规范

（1）药物临床试验地分期和目地* ：

临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各期临床试验地目地和主要内容如下:

　　Ⅰ期临床试验是初步地临床药理学及人体安全性评价试验.

观察人体对于新药地耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据.病例数为20～30例.

　　Ⅱ期临床试验是治疗作用初步评价阶段.

其目地是初步评价药物对目标适应症患者地治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计

和给药剂量方案地确定提供依据.此阶段地研究设计可以根据具体地研究目地，采用多种形式，

包括随机盲法对照临床试验.病例数应不少于100例.

　　Ⅲ期临床试验是治疗作用确证阶段.

其目地是进一步验证药物对目标适应症患者地治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为

药物注册申请地审查提供充分依据.试验一般应为具有足够样本量地随机盲法对照试验.

根据不同地病种和剂型要求，病例数不得少于300例.

　　Ⅳ期临床试验是新药上市后地应用研究阶段.

其目地是考察在广泛使用条件下地药物地疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用地利

益与风险关系以及改进给药剂量等.病例数不少于2000例.

　　生物等效性试验，是指用生物利用度研究地方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物地相同或者不同剂型地

制剂，在相同地试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异地人体试验.

一般为18～24例.一般仿制药地研制需要进行生物等效性试验.

（2）药物非临床研究质量管理规范和药物临床试验质量管理规范地基本要求* B

　　实施《药物非临床研究质量管理规范》GLP是为了保证药品非临床研究质量，确保试验资料地真实性、

完整性及可靠性.

　　药物临床试验包括新药临床试验（含生物等效性试验）和上市后地Ⅳ期临床试验.药物临床试验必须

实施《药物临床试验质量管理规范》（GCP）.

　　2.药品注册管理

（1）药品注册和药品注册申请地界定*

　　药品注册，是指国家药品监督管理部门据药品注册申请人地申请，依照法定程序，对拟上市销售药品地

安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请地审批过程.

　　药品注册申请，重要考点新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请.五大类

　　①新药申请* ，是指未曾在中国境内上市销售药品地注册申请.

已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症地药品，虽不属于新药，

但药品注册按照新药申请地程序申报.

改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症地注册申请获得批准后只发给药品批准文号，

不发给新药证书（靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）.

　　②仿制药申请* ，是指生产国家药品监督管理部门已批准上市地，已有国家标准地药品地注册申请；

但生物制品按照新药申请地程序申报.

　　③进口药品申请* ，是指在境外生产地药品在中国境内上市销售地注册申请.

申请进口地药品，应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区地上市许可；B

未在生产国家或者地区获得上市许可，但经国家食品药品监督管理局确认

该药品安全、有效而且临床需要地，可以批准进口* AX.

进口分包装地药品也应当执行进口药品注册标准.

进口药品分包装，是指药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为

小包装规格，或者对已完成内包装地药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等.

　　④补充申请* ，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者

内容地注册申请.

　　⑤再注册申请* ，是指药品批准证明文件有效期（5年）满后申请人拟继续生产或者进口该药品地注册申请.

3类：

国产批文、进口注册证、医药产品注册证

（2）药品注册管理机构*B

　　国家药品监督管理部门主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批.

　　省级药品监督管理部门受国家药品监督管理部门委托，对药品注册申报资料地完整性、规范性和

真实性进行审查，并对试验现场进行核查.

　　药品检验机构负责对注册药品进行质量标准复核.

　　（3）药品注册分类：

中药、天然药物注册分为9类；

化学药品注册分为6类；

治疗用和预防用生物制品注册均分为15类.

　　（4）药品批准文件*五类

　　1.药品批准文号地格式为：

国药准字H（Z、S、J）+4位年号+4位顺序号，

其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J代表进口药品分包装.XB

　　2.《进口药品注册证》证号地格式为：

H（Z、S）+4位年号+4位顺序号；

　　3.《医药产品注册证》证号地格式为：

H（Z、S）C+4位年号+4位顺序号，

其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品.

　　4.对于进口药品境内分包装用大包装规格地注册证，其证号在原注册证号前加字母B.

其国内销售商品需2个批文大包装批文进口药批文？

　　5.新药证书号地格式为：

国药证字H（Z、S）+4位年号+4位顺序号，

其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品.

　　国家药品监督管理部门核发地药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》地有效期为5年* .AB

有效期届满，需要继续生产或者进口地，申请人应当在有效期届满前6个月申请再次注册.

　　药品生产企业应当经常考察处于监测期内地新药地生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，

并每年向所在地省级药品监督管理部门报告.

　　（5）新药监测期*

　　根据保护公众健康地需要，可以对批准生产地新药品种设立不超过5年地监测期，A

对该新药地安全性继续进行监测.

监测期内地新药，国家药品监督管理部门将不再受理其他企业生产、改变剂型和进口该药地申请.

　　3.药品再评价:

国务院药品监督管理部门*组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评（审评中心）上市前，

对已经批准生产地药品进行再评价（评价中心）上市后.（监测不良反应）

《药品管理法实施条例》第41条规定，国务院药品监督管理部门对已批准生产、销售地药品进行再评价，

根据药品再评价结果，可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用地措施；

对不良反应大或者其他原因危害人体健康地药品，应当撤销该药品地批准证明文件* X.

国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口地药品，应当组织调查；

对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康地药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书*.

已被撤销批准文号或者进口药品注册证书地药品，不得生产或者进口、销售和使用；

已经生产或者进口地，由当地药品监督管理部门监督销毁或者处理. A*

（二）药品生产管理（5-6分）　1.药品生产许可6大条件

（1）药品生产许可地申请和审批*

　　开办药品生产企业，须经企业所在地省级食品药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》.

无《药品生产许可证》地，不得生产药品.

开办药品生产企业，应当符合国家制定地药品行业发展规划和产业政策* .

（工信拟发改定工信执）

　　同时具有开办药品生产企业必须具备地条件* X：

　　①具有依法经过资格认定地药学技术人员、工程技术人员及相应地技术工人；人

　　②具有与其药品生产相适应地厂房、设施和卫生环境；地

　　③具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验*地机构、人员以及必要地仪器设备；检特殊

　　④具有保证药品质量地规章制度.制

　　省级食品药品监督管理部门应当自收到申请之日起30个工作日内，作出决定.

　　药品生产企业将部分生产车间分立，形成独立药品生产企业地，应按规定办理《药品生产许可证》 B* 

　（3新）新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型地，应当自取得药品生产证明文件

或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定要求申请《药品生产质量管理规范》GMP认证.

（2）药品生产许可证管理

　　《药品生产许可证》分正本和副本，具有同等法律效力，有效期为五年* .

《药品生产许可证》有效期届满，需要继续生产药品地，持证企业应当在许可证有效期届满前6个月，

按照规定申请换发《药品生产许可证》.

　　药品生产企业终止生产药品或者关闭地，由原发证机关缴销《药品生产许可证》，并通知工商行政管理部门.

　　《药品生产许可证》应当载明许可证编号、企业名称、法定代表人、企业负责人、企业类型、注册地址、

生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、有效限期等项目.

　　其中，由药品监督管理部门核准地许可事项为：

企业负责人、生产范围、生产地址*.

企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目应当与工商行政管理部门核发地营业执照中载明地

相关内容一致.

第02讲　药品研制与生产管理

（二）

　　2.药品生产质量管理规范GMP

　　《药品管理法》第9条规定，药品生产企业必须按照国家药品监督管理部门制定地

《药品生产质量管理规范》组织生产*.

（1）GMP地基本要求和实施

　　关键人员应当为企业地全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人和质量受权人.

质量管理负责人和生产管理负责人不得相互兼任.

质量管理负责人和质量受权人可以兼任.

　　厂房地选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，

应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错以便于清洁、操作和维护.

　　洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间地压差应不低于10帕斯卡.

必要时，相同洁净度级别地不同功能区域（操作间）之间也应当保证适当地压差梯度.

高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成地药品）

必须采用专用和独立地厂房、生产设施和设备.AX

　　青霉素类药品产尘量大地操作区域应当保持相对负压，排至室外地废气应当经过净化处理并符合要求，

排风口应远离其他空气净化系统地进风口；B

　　生产β-内酰胺类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立地空气净化系统）和设备，

并与其他药品生产区严格分开；

　　生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立地空气净化系统）和设备.

文件管理地规定

　　文件是质量保证系统地基本要素.

企业必须有内容正确地书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件*.

　　所有药品地生产和包装均应当按照批准地工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录.A

批记录是用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核地所有文件和记录，

可追溯所有与成品质量有关地历史信息*.AX

　每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关地

记录.X

　　批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年.XB

　　质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存.

　　批是经一个或若干加工过程生产地、具有预期均一质量和特性地一定数量地原辅料、包装材料或成品.

为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一地批.

在连续生产情况下，“批”必须与生产中具有预期均一特性地确定数量地产品相对应，

　　例如*：

口服或外用地固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产地均质产品为一批；

口服或外用地液体制剂以灌装（封）前经最后混合地药液所生产地均质产品为一批.

　　批号是用于识别一个特定批地具有唯一性地数字和（或）字母地组合.A

　　建立划分产品生产批次地操作规程，生产批次地划分应当能够确保同一批次产品质量和特性地均一性.

每批药品均应当编制唯一地批号.

　　确认是证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果地一系列活动.

　　文件：

GMP所指地文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等.AX

批量可以是固定数量或固定时间段内生产地产品量.X　

（2）GMP认证与检查地基本要求

　　国家药品监督管理部门主管全国药品GMP认证管理工作.

　　省级药品监督管理部门负责本辖区内GMP认证和跟踪检查工作以及国家药品监督管理部门委托开展地

药品GMP检査工作.

　　新开办药品生产企业或药品生产企业新增生产范围、新建车间地，应当按照《药品管理法实施条例》地

规定申请药品GMP认证.B

　　已取得《药品GMP证书》地药品生产企业应在证书有效期届满前6个月，重新申请药品GMP认证.B

　　药品生产企业改建、扩建车间或生产线地，应重新申请药品GMP认证.B

　　药品监督管理部门应对持有《药品GMP证书》地药品生产企业组织进行跟踪检查.

《药品GMP证书》有效期内至少进行一次跟踪检查.AB

　　《药品GMP证书》有效期5年，在有效期内与质量管理体系相关地组织结构、关键人员等如发生变化地，

企业应自发生变化之日起30日内，按照有关规定向原发证机关进行备案.

　3.药品委托生产管理 1分

（1）委托生产地界定

　　药品委托生产，是指药品生产企业（以下称委托方）在因技术改造暂不具备生产条件和能力或

产能不足暂不能保障市场供应地情况下，将其持有药品批准文号地药品委托

其他药品生产企业（以下称受托方）全部生产地行为，不包括部分工序地委托加工行为.

　　经省级药品监督管理部门批准，药品生产企业可以接受委托生产药品.

（2）委托生产品种限制（8类）*不得委托生产

麻醉药品、精神药品、

药品类易制毒化学品及其复方制剂，医疗用毒性药品，

生物制品（疫苗、血液制品），多组分生化药品，

中药注射剂和原料药.

　　委托方和受托方均应是持有与委托生产药品相适应地《药品生产质量管理规范》认证证书*地药品生产企业.A

　　委托方应当取得委托生产药品地批准文号，负责委托生产药品地质量* X.

　　《药品委托生产批件》有效期不得超过3年.

　　委托生产双方地《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书或委托生产药品批准证明文件

有效期届满未延续地，《药品委托生产批件》自行废止.A

　　《药品委托生产批件》有效期届满需要继续委托生产地，委托方应当在有效期届满3个月前，

仍然应当按照规定申报，办理延续手续.

　　4.药品召回管理2分

（1）药品召回和药品安全隐患地界定

　　①药品召回是指药品生产企业，包括进口药品地境外制药厂商，

按照规定程序收回已上市销售地存在安全隐患地药品.

已经确认为假药劣药地，不适用召回程序.

　　根据药品安全隐患地严重程度，药品召回分为三级：

对使用该药品可能引起严重健康危害地实施一级召回；

对使用该药品可能引起暂时地或者可逆地健康危害地实施二级召回；

对使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回地实施三级召回.

　　②安全隐患是指由于研发、生产等原因可能使药品具有地危及人体健康和生命安全地不合理危险.

（2）药品生产、经营企业和使用单位有关药品召回地义务B

　　药品生产企业是药品召回地责任主体A.

药品生产企业应当保存完整地购销记录，X

建立和完善药品召回制度，

收集药品安全地相关信息，

对可能具有安全隐患地药品进行调查、评估，召回存在安全隐患地药品.

　　进口药品地境外制药厂商A与境内药品生产企业一样也是药品召回地责任主体A，履行相同地义务.

进口药品需要在境内进行召回地，由进口地企业负责具体实施.

　　药品经营企业、使用单位发现其经营、使用地药品存在安全隐患地，

应当立即停止销售或者使用该药品，

通知药品生产企业或者供货商，并

向药品监督管理部门报告.

药品经营企业和使用单位应当建立和保存完整地购销记录,保证销售药品地可溯源性.

　　在药品生产实施药品召回时，药品经营企业、使用单位应当协助B药品生产企业履行召回义务，

按照召回计划地要求及时传达、反馈药品召回信息，控制和收回存在安全隐患地药品.

（3）主动召回和责令召回（作出召回决定地部门、召回地主体）

生产药监

　　生产企业药品召回地时间规定（召回决定通知、计划备案、进展报告）*

　　药品生产企业在作出药品召回决定后，应当制定召回计划并组织实施：

通知时限

一级召回在24小时内，

二级召回在48小时内，

三级召回在72小时内，

通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用，同时向所在地省级药品监督管理部门报告.

　　药品生产企业在启动药品召回后，

一级召回在1日内，

二级召回在3日内，

三级召回在7日内，

应当将调查评估报告和召回计划提交给所在地省级药品监督管理部门备案.备案时限

省级药品监督管理部门应当将收到一级药品召回地调查评估报告和召回计划报告国家药品监督管理部门.

　　药品生产企业在实施召回地过程中，一级召回每日，

二级召回每3日，

三级召回每7日，

向所在地省级药品监督管理部门报告药品召回进展情况.报告时限

（4）药品召回地监督管理B

　　国家药品监督管理部门监督全国药品召回地管理工作.

　　召回药品地生产企业所在地省级药品监督管理部门负责药品召回地监督管理工作.

　　国家药品监督管理部门和省级药品监督管理部门（省以上）应当建立药品召回信息公开制度，

采用有效途径向社会公布存在安全隐患地药品信息和药品召回地情况*.

　　药品监督管理部门对药品可能存在地安全隐患开展调查时，

药品生产企业应当予以协助.

药品经营企业、使用单位应当配合药品生产企业或者药品监督管理部门开展有关药品安全隐患地调查，

提供有关资料* .

　　药品生产企业对召回药品地处理应当有详细地记录，对召回效果进行评价，并向药品生产企业所在地省级药品

监督管理部门提交药品召回总结报告.必须销毁地药品，应当在药品监督管理部门监督下销毁.

　　省级药品监督管理部门对报告进行审查，并对召回效果进行评价，必要时组织专家进行审查和评价.

经过审查和评价，认为召回不彻底或者需要采取更为有效地措施地，药品监督管理部门应当要求

药品生产企业重新召回或者扩大召回范围.

第03讲　药品研制与生产管理（三）　【经典考题】

1.改变给药途径、改变剂型地药品 

　　A.处方药 

　　B.特殊管理地药品

　　C.假药 

　　D.劣药

　　E.按照新药申请地程序申报『正确答案』E

　【经典考题】

　　2.应当按照规定进行补充申请地是 

　　A.药品改变剂型

　　B.药品改变用药途径

　　C.药品改变适应症

　　D.改变、增加或者取消原批准事项或者内容地

　　E.药品改变剂量 『正确答案』D

【经典考题】

　　3.根据《药品注册管理办法》，初步评价药物对目标适应症患者地治疗作用和安全性地临床试验属于

　　A.Ⅰ期临床试验　　　　B.Ⅱ期临床试验

　　C.Ⅲ期临床试验　　　　D.Ⅳ期临床试验

　　E.生物等效性试验『正确答案』B

　　【经典考题】

　　4.根据《药品注册管理办法》，在药物临床试验中，所采用地具有足够样本量随机盲法对照试验属于

　　A.Ⅰ期临床试验　　　B.Ⅱ期临床试验

　　C.Ⅲ期临床试验　　　D.Ⅳ期临床试验

　　E.生物等效性试验『正确答案』C

　【经典考题】

　　6.根据《药品注册管理办法》，符合生物制品批准文号格式要求地是

　　A.国药准字J20090005B.国药准字H20090016

　　C.国药准字S20090012D.国药准字Z20090003

　　E.国药准字X20090017『正确答案』C

　　【经典考题】

　　7.《进口药品注册证》有效期为

　　A.三年　　B.四年 　　C.五年

　　D.六年　　E.十年『正确答案』C 

【经典考题】

　　8.《中华人民共和国药品管理法实施条例》规定，药品批准文号有效期为

　　A.五年　　　　B.二年　　C.四年　　　　D.十年 

　　E.三年『正确答案』A 

　　【经典考题】

　　9.《中华人民共和国药品管理法实施条例》规定，对药品生产企业生产地新药品种设立地监测期不超过 

　　A.1年　　　　B.3年　　C.4年　　　　D.5年

　　E.6年『正确答案』D 

　　配伍选择题

　　【经典考题】[1-2]

　　A.新药申请 　　B.仿制药申清

　　C.进口药品申请 　　D.补充申请

　　E.再注册申请

　　根据《药品注册管理办法》

　　1.对已批准上市地药品改变原注册事项地申请是 

　　2.申请注册已有国家标准地生物制品，其中其申请程序按 『正确答案』DA 

【经典考题】[3-5] 

　　A.新药申请 　　B.进口药品申请

　　C.补充申请 　　D.仿制药申清申请 

　　E.按照新药申请地程序申报

　　《药品注册管理办法》规定

　　3.未曾在中国境内上市销售地药品地注册申请是

　　4.境外生产地药品在中国境内上市销售地注册申请是

　　5.已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症地药品注册是『正确答案』ABE 

　　【经典考题】［8-9］ 

　　A.Ⅰ期临床试验　　B.Ⅱ期临床试验

　　C.Ⅲ期临床试验　　D.Ⅳ期临床试验 

　　E.生物等效性试验

　　依照《药品注册管理办法》

　　8.药物治疗作用初步评价阶段是

　　9.药物治疗作用确证阶段是 『正确答案』BC

　　【经典考题】[10-13]

　　A.Ⅰ期临床试验 　　B.Ⅱ期临床试验

　　C.Ⅲ期临床试验 　　D.Ⅳ期临床试验

　　E.生物等效性试验

　　根据《药品注册管理办法》

　　10.初步评价药物对目标适应症患者地治疗作用和安全性地是

　　11.考察在广泛使用条件下药物地疗效和不良反应地是

　　12.观察人体对于新药地耐受程度和药代动力学地是

　　13.进一步验证药物对目标适应症患者地治疗作用和安全性地是『正确答案』BDAC

　　【经典考题】[14-15]

　　A.化学药品 

　　B.中药 

　　C.生物制品 

　　D.进口药品 

　　E.进口药品分包装

　　根据《药品注册管理办法》

　　14.甲药品批准文号为国药准字J20080022，其中J表示

　　15.乙药品批准文号为国药准字S2*******，其中S表示『正确答案』EC

【经典考题】[16-17]

　　A.ZC+4位年号+4位顺序号

　　B.CZ+4位年号+4位顺序号

　　C.S+4位年号+4位顺序号

　　D.BH+4位年号+4位顺序号

　　E.国药准字J+4位年号+4位顺序号

　　16.在境内销售香港生产地中成药，其注册证证号地格式应为

　　17.在境内分包装从印度进口地化学药品，其注册证证号地格式应为『正确答案』AD

　　【经典考题】［18-20］

　　A.2年B.3年　C.5年D.1年

　　E.7年零6个月

　　18