年产1000t青霉素工厂提取车间设计.docx

年产1000t青霉素工厂提取车间设计.docx

《年产1000t青霉素工厂提取车间设计.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《年产1000t青霉素工厂提取车间设计.docx（36页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

年产1000t青霉素工厂提取车间设计

引言

青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。

青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。

］。

1928年英国学者弗莱明首先在抗生素中发现了青霉素，英国谢菲尔德大学病理学家弗洛里实现对青霉素的分离与纯化，并发现其对传染病的疗效，与英国生物化学家钱恩共获1945年诺贝尔奖。

目前所用的抗生素大多数是从微生物培养液中提取的，有些抗生素已能人工合成。

由于不同种类的抗生素的化学成分不一，因此它们对微生物的作用机理也很不相同，有些抑制蛋白质的合成，有些抑制核酸的合成，有些则抑制细胞壁的合成。

　　青霉素G生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。

①菌种发酵：

将产黄青霉菌接种到固体培养基上，在25℃下培养7～10天，即可得青霉菌孢子培养物。

用无菌水将孢子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空气、搅拌，在27℃下培养24～28h，然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中，通入无菌空气，搅拌，在27℃下培养7天。

在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。

②提取精制：

将青霉素发酵液冷却，过滤。

滤液在pH2～2.5的条件下，于萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取，得到丁酯萃取液，转入pH7.0～7.2的缓冲液中，然后再转入丁酯中，将此丁酯萃取液经活性炭脱色，加入成盐剂，经共沸蒸馏即可得青霉素G钾盐。

青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子交换树脂（钠型）而制得。

　　以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应，可制得各种类型的半合成青霉素。

6APA是利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V而得到。

酶反应一般在40～50℃、pH8～10的条件下进行；近年来，酶固相化技术已应用于6APA生产，简化了裂解工艺过程。

6APA也可从青霉素G用化学法来裂解制得，但成本较高。

侧链的引入系将相应的有机酸先用氯化剂制成酰氯，然后根据酰氯的稳定性在水或有机溶剂中，以无机或有机碱为缩合剂，与6APA进行酰化反应。

缩合反应也可以在裂解液中直接进行而不需分离出6APA。

1929年,人们发现了青霉素（Penicillin）,它是应用于临床的第一种抗生素。

几十年来,国内外临床一致证实青霉素具有抗菌作用强、疗效高、毒性低等优点,目前仍广泛应用于临床,而且在治疗很多感染疾病中仍为首先药物。

20世纪90年代初,国内青霉素生产厂的经济效益特别好,因此各地原有青霉素生产厂纷纷扩产,原来不生产青霉素的几家制药厂也转产青霉素,而且还新建了几家生产厂,致使我国年产超千吨外也大量生产青霉素,使得青霉素市场供大于求,产品价格大幅度下降。

结果到1997年,青霉素生产厂的经济效益大幅度下降,有的厂甚至已严重亏损,不得不减产,甚至停产。

引起价格暴跌的主要原因是国内青霉素生产厂家的增多和扩产。

一些制药企业早在几年前就开始了青霉素新菌种、新工艺的研究试验，并用了2～5年的时间完成了这一工作，使得生产成本有较大幅度降低。

但是现在许多公司的青霉素生产已濒于亏损生产的状态。

为了降低成本,除提高发酵单位、加强管理外,降低提炼成本也是重要的一步。

出于此目的本人开始设计，本设计为年产1000吨青霉素发酵工厂提取车间的初步设计。

设计分三个部分，一：

青霉素生产的工艺选择；二：

提取车间工艺计算；三：

提取车间各项设备的设计与选型。

第1章绪论

1.1青霉素的相关性质

青霉素是（6-aminopenicillanicacid,6-APA）苯乙酰衍生物。

侧链基团不同，形成不同的青霉素。

青霉素的结构通式可表示为：

青霉素为白色结晶状粉末，无臭或微有特异性臭；有吸湿性；遇酸、碱、氧化剂、青霉素酶等均能使其β-内酰胺环打开而失效；极易溶于水，溶于乙醇，不溶于脂肪油和液体石蜡。

结晶青霉素钠盐性质稳定，其水溶液在室温放置易失效，不能煮沸。

（一）稳定性：

干燥纯净的青霉素盐很稳定，有效期都在三年以上，并且对热稳定，如结晶青霉素钾盐在150OC加热1.5小时效价不降低。

青霉素水溶液PH=5-7较稳定。

最稳定的PH为6-6.5。

（二）溶解度：

青霉素本身是一种游离酸，能与碱金属或碱土金属及有机氨类结合成盐类。

青霉素游离酸易溶液于醇类、酮类、醚类和酯类，但在水溶液中溶解度很小；青霉素钾、钠盐则易溶于水和甲醇、微溶于乙醇、丙醇、丙酮、乙醚、氯仿，在醋酸丁酯或戊酯中难溶或不溶。

如果有机溶剂中含有少量水分时，则青霉素G碱金属盐在溶剂中的溶解度就大大增加。

1.2青霉素的特点

青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称，由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显，但它不能耐受耐药菌株（如耐药金葡）所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。

青霉素G有钾盐、钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。

青霉素类抗生素的毒性很小，是化疗指数最大的抗生素。

但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5%～10%，为皮肤反应，表现皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。

各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。

过敏反应的发生与药物剂量大小无关。

对本品高度过敏者，虽极微量亦能引起休克。

注入体内可致癫痫样发作。

大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性（如引起抽搐、昏迷等），停药或降低剂量可以恢复。

1.3青霉素的历史发展

20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。

当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。

为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。

亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。

在1928年夏弗莱明外出度假时，把实验室里在培养皿中正生长着细菌这件事给忘了。

3周后当他回实验室时，注意到一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌。

在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现，霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。

这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。

此后的鉴定表明，上述霉菌为点青霉菌，因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。

然而遗憾的是弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法，于是他将点青霉菌菌株一代代地培养，并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里（HowardWalterFlorey）和生物化学家钱恩。

通过一段时间的紧张实验，弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。

之后，弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉调制出了相应的培养液。

弗洛里和钱恩在1940年用青霉素重新做了实验。

他们给8只小鼠注射了致死剂量的链球菌，然后给其中的4只用青霉素治疗。

几个小时内，只有那4只用青霉素治疗过的小鼠还健康活着。

“这真像一个奇迹！

”弗洛里说道。

此后一系列临床实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。

青霉素之所以能既杀死病菌，又不损害人体细胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞则没有细胞壁。

但是青霉素会使个别人发生过敏反应，所以在应用前必须做皮试。

在这些研究成果的推动下，美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。

到了1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。

当时英国和美国正在和纳粹德国交战。

这种新的药物对控制伤口感染非常有效。

到1944年，药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。

1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。

青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。

它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。

它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。

通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。

继青霉素之后，链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗生素不断产生，增强了人类治疗传染性疾病的能力。

但与此同时，部分病菌的抗药性也在逐渐增强。

为了解决这一问题，科研人员目前正在开发药效更强的抗生素，探索如何阻止病菌获得抵抗基因，并以植物为原料开发抗菌类药物。

1.4青霉素的发展状况

抗生素在目前的制药工业中仍占有举足轻重的地位，尤其是下游半合成抗生素的发展。

进一步刺激了上有的工业发酵。

一些抗生素的工厂生产规模非常大，如β-内酰胺类的青霉素、头孢菌素C，大环内酯类的红霉素、利福霉素，氨基环醇类的链霉素、庆大霉素。

在我国，青霉素是医药工业的重量级产品，是抗生素原料药产量最大的品种，目前年产量已达2万多吨，总产量占世界的80%左右。

其生产技术已和国际接轨，生产成本具有很强的竞争力，年出口量达到万吨左右。

青霉素是世界上第一个应用于临床的抗感染类药物。

长期以来，青霉素在抗生素市场上长盛不衰，已成为全球广泛应用的一线抗菌药物。

第二章生产工艺

青霉素的工艺流程：

2.1发酵工艺

2.1.1发酵工艺流程及特点

2.1.1.1发酵工艺流程

2.1.1.2发酵工艺特点

青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。

青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。

但它不能耐受耐药菌株（如耐药金葡）所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主对革兰氏阳性菌有效。

青霉素G有钾盐、钠盐之分。

  青霉素类抗生素的毒性很小，由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显.青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽则链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。

对革兰阳性菌有效，由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。

2.1.2发酵工艺条件

1）原料：

对玉米原料，采用直接粉碎、磨粉、调浆、分批灭菌的处理方法：

以玉米原料生产时，根据我国玉米粗料的特征，发酵工艺要求将玉米从原料仓库运至备料车间，经过磁选装置除去原料中含铁杂质，以保护设备。

然后进入粗粉碎机，将玉米先轧成2~4mm大小的小块，以提高磨粉机的效率，便于物料的输送。

粗碎后，由斗式提升机送至中间粉仓，由粉仓落入磨粉机粉碎，粉碎后进入粉仓再经计量送至配料罐。

配料罐内加水调浆，同时加入其他原料，在进行分批灭菌后送至其它车间。

2）菌种：

产黄青霉P一8。

培养过程中应注意菌体的生长发育情况：

①分生孢子的Ⅰ期；

②菌丝繁殖，原生质嗜碱性很强，有类脂肪小颗粒产生为Ⅱ期；

③原生质嗜碱性仍很强，形成脂肪粒，积累贮藏物为Ⅲ期；

④原生质嗜碱性很弱，脂肪粒减少，形成中、小空泡为Ⅳ期；

⑤脂肪粒消失，形成大空泡为Ⅴ期；

⑥细胞内看不到颗粒，并有个别自溶细胞出现为Ⅵ期。

其中Ⅰ～Ⅳ期称为菌丝生长期，菌丝的浓度增加很多，但产生的青霉素较少，处于该时期的菌丝体适用于做发酵种子。

Ⅳ～Ⅴ期是青霉素分泌期，此时菌丝体生长缓慢，并大量生产青霉素。

2.1.3发酵工艺操作要点及注意事项

2.1.3.1种子培养基：

玉米浆，蔗糖，硫酸铵，碳酸钙，豆油，消沫剂；pH6．2～6．5。

2.1.3.2发酵培养基：

玉米浆，磷酸二氢钾，无水硫酸钠。

碳酸钙，硫酸锰，硫酸亚铁，消沫剂；pH4．7～4．9。