氯烟酸的生产基本工艺.docx

氯烟酸的生产基本工艺.docx

《氯烟酸的生产基本工艺.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《氯烟酸的生产基本工艺.docx（9页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

氯烟酸的生产基本工艺

第一章绪论

近年来随着农药和医药科学发展,烟酸系列化学品越来越受到广泛地关注和应用。

其中2-氯烟酸作为农用和医用中间体被用于制备新型高效除草剂烟嘧磺隆（Nicosulfuron）、非甾体抗炎症药物高效消炎镇痛药尼氟灭酸（Niflumicacid）、普拉洛芬（Pranoprofen）和HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平（Nevirapine）等,这些产品在国内外供不应求。

因而,对2-氯烟酸制备研究具备重要意义。

第二章2-氯烟酸简介

中文名

　　2-氯烟酸；2-氯-3-吡啶羧酸；2-氯尼酸；2-氯-3-吡啶甲酸；2-氯吡啶-3-甲酸

英文名

　　2-chloro-3-pyridinecarboxylicacid；2-chloronicotinicacid；2-Chloronicotinicacid；2-Chloropyridine-3-carboxylicacid　　分子式（Formula）：

C6H4ClNO2分子量（MolecularWeight）：

157.56　　CASNo.：

2942-59-8

理化性质

　　熔点176-180°C。

白色干净粉末、不溶于冷水、稍溶于热水。

　　储运（Storeage）　　密闭保存，储存于阴凉通风处。

远离火源、氧化剂、酸类、碱类。

用途（Useage）

　　医药中间体。

农药中间体。

它可应用于高效低毒农药烟嘧磺隆（Nicosulfuron）和吡氟草胺（Diflufenican）制备，其衍生物2-氯烟酸甲酯、2-氯-N，N-二甲基烟酰胺和2-巯基烟酸是重要医药和农药中间体。

由它们出发，可合成许多医用抗菌素、治疗心血管病药物以及农用杀菌剂、杀虫剂和除草剂等。

第三章2-氯烟酸合成工艺研究

2.12-氯烟酸合成办法

以２－氯－３－甲基吡啶为原料，通过高锰酸钾氧化来制备２－氯烟酸，对影响产率高锰酸钾和水用量，反映时间，相转移催化剂等作了探讨。

通过轮换变量法调优实验，找到了最佳工艺条件，使产率由文献报道５０％提高到６５％。

〔核心词〕２－氯－３－甲基吡啶；氯烟酸；２－高锰酸钾..２－氯烟酸又名２－氯尼古丁酸，化学名称为２－氯－３－吡啶甲酸，分子式为Ｃ６Ｈ４ＣｌＮＯ２，白色针状结晶，熔点为１９０－１９１℃〔１〕。

２－氯烟酸是一种重要医药中间体，可以用来合成２－烷氧基吡啶等，也可以用来合成某些抗生素。

因其广泛生物化学作用，已经引起人们广泛兴趣。

办法其重要合成路线有４种：

１以烟酸为原料经烟（酸－Ｎ－氧化物合成，当吡啶－Ｎ－氧化物３－位有一种吸电子基团时，其与ＰＯＣｌ３反映可以较高选取性生成２－位氯代物。

例如，烟酸－Ｎ－氧化物在Ｃ２Ｈ５）ＮＨＣｌ存在下被ＰＯＣｌ３（３·氯化，然后蒸出未反映ＰＯＣｌ３，反映混合物水溶后（不溶物用ｐＨ＝８－９氨水溶解），用盐酸调ｐＨ＝５．２－５．４将所得副产物过滤除去，继续用盐酸调ｐＨ＝１－２过滤得２－氯烟酸。

该办法产率可达８０％，并且产品纯度较高.

２以２－氯－３－氰基吡啶为原料合成.５．５ｇ２－氯－３－氰基吡啶，ｇＢａ（ＯＨ）２，３０ｍＬ水,回流反映４ｈ，冷却，然后用盐酸酸析，可得到产率为〔１２〕６０％２－氯烟酸。

３以２－氯－３－甲基吡啶为原料合成。

由于吡啶环难以氧化，当有侧链烷基时，侧链烷基氧化得到相应羧酸，因此用氧化剂氧化２－氯－３－甲基吡啶可以得到较纯２－氯烟酸。

４２－氯新烟碱，２－羟基烟酸为原料合成２－氯烟酸办法。

2.2工业生产2-氯烟酸办法选取

通过文献比较，其她几种路线或成本较高，或对设备规定较高，或工艺复杂而不利于小型化工厂间歇式生产，唯有高锰酸钾氧化法可以减少成本、简化工艺路线。

故选取了此路线来作为研究对象，通过轮换变量法调优实验，对合成中高锰酸钾和水用量，反应时间进行了摸索，找到了最佳工艺条件。

并且就相转移催化剂对该反映影响作了初步探讨。

实验某些2.2.1原理将２－氯－３－甲基吡啶用高锰酸钾氧化，吡啶环侧链烷基化被氧化成羧酸钾，用浓盐酸酸化到等电点，ｐＨ＝１－２，调有白色２－氯烟酸析出。

试剂与仪器２－氯－３－甲基吡啶工业级，（含量９８．５％），高锰酸钾工业级）浓盐酸工业级）

２－氯烟酸含量用日本岛津ＬＣ－１０Ａ型高效液相色谱仪测定，熔点用双浴式熔点测定装置测定。

实验操作向带有温度计、机械搅拌器四口圆底烧瓶中，一次性加入２５．２ｇ（０．１９８ｍｏｌ）２－氯－３－甲基吡啶，ｇ（０．５１９ｍｏｌ）高锰酸钾和８００ｍＬ水，于搅拌下用电加热套加热到８０℃，撤去电加热套，反映物自动经飞温过程到达９９℃左右，浮现明显回流，等回流减慢，温度开始下降时，继续加热保持稳定回流反映５．５ｈ，然后向反映混合物中加入少量用水调成。

搅拌下蒸出未反映２－氯－３－甲基吡啶和约１００ｍＬ水后，将反映液冷却到７０－７５℃，抽滤，除去ＭｎＯ２和活性炭。

滤液冷却至２０－２５℃，用约４５ｍＬ质量分数为３０％盐酸调ｐＨ＝１－２，抽滤，烘干，得很纯白色针状２－氯烟酸。

实验成果和讨论

反映条件选取影响本实验成果重要因素是高锰酸钾和水用量及反映时间，通过轮换变量法调优实验找到最佳配比。

先将影响产率重要因素如本实验中高锰（酸钾和水用量）中某一变量Ｘ固定如水量先固（定）调换另一变量Ｙ（如高锰酸钾量）找到最优反映，，点时Ｙ量。

然后以此点为基本固定Ｙ量，调换Ｘ量，又可以找到此外一种最长处，再次以此点为基础，固定Ｘ量而调换Ｙ量找最长处，如此循环直到找到对于两个变量都合用最佳配比。

调换水量

水用量对产率有一定影响，水量太大则高锰酸钾浓度太小，不利于氧化进行，产率太低，而水量小高锰酸钾浓度大则也许引起深度氧化浮现较多副产品使产率下降，实验时以２５．２ｇ２－氯－３－甲基吡啶作为基准，固定高锰酸钾投料量为７４．４ｇ，变化水量，得如下几种成果。

见表一

表一调换水量对产率影响

加水量/m650700750800850

2-氯烟酸产率/％51.458.459.552.149.1

调换高锰酸钾量

调换高锰酸钾量通过以上调换，可以看出以２５．２ｇ２－氯－３－甲基吡啶为基准，固定高锰酸钾量７４．４ｇ，水量为８００ｍＬ时产率最高。

现固定水量８００ｍＬ还是以２５．２ｇ２－氯－３－甲基吡啶为基准，换高锰酸钾量，果见表调结２。

表二高锰酸钾对产率影响

高锰酸钾用量g74.482.286.990.0

2-氯烟酸产率/％59.469.264.463.6

从实验成果来看，随着高锰酸钾用量增长，产率增长，用量太多产率反而下降，考虑也许引起了深化氧化，从成本角度这是不容许因此选着了高猛酸钾82.2克。

对水再次调换

通过以上分析为了选取工业化生产最佳方式咱们选取固定高锰酸钾82,2克。

并再次调换水量。

成果见表三

表三调换水量对产率影响

水用量/ml7008009001000

2-氯烟酸产率/％5964.469.363

实验显示，水量对高锰酸钾浓度影响导致２－氯烟酸产率不同，当水量为高锰酸钾量１０．９倍时产率最高。

然后固定水量９００ｍＬ，再分别调试几种高锰酸钾量，对成果影响不大，此外当水量为高锰酸钾量１０．７５倍时产率最高。

故以２５．２ｇ２－氯－３－甲基吡啶为基准，高锰酸钾和水量分别为８２．２ｇ和９００ｍＬ，即高锰酸钾∶水＝１∶１０．９（质量比）产率最高。

反映时间影响

;高锰酸钾与２－氯－３－甲基吡啶反映是在有机相与无机相之间进行，两相间分子接触几率决定反应与否完全，恰当延长反映时间是可以提高产率，变化反映时间，成果见表４。

反映时间对产率影响

反映时间/h3455.56

2-氯烟酸产率/％61.062.164.264.564.4

注：

反映中吡啶２５．２ｇ，高锰酸钾８２ｇ，水８００ｍＬ。

可以看出随时间反映增长，产率增长。

最佳时间为5.5h

相转移催化剂对反映影响

高锰酸钾与２－氯－３－甲基吡啶在水中反映是有机相和无机相之间反映，咱们在反映液中加入了少量四丁基溴化铵０．１％）保持８０℃反映３ｈ，（，得产率为５１％２－氯烟酸，且纯度仅为９３％，故相转移催化剂效果不明显。

结论

综上所述，２－氯－３－甲基吡啶氧化制备２－氯以烟酸，最佳投料比为２－氯－３－甲基吡啶∶高锰酸钾∶水＝１∶２．６∶２５２（摩尔比），反映时间为５．５ｈ。

第三章2-氯烟酸合成工艺改进

摘要：

以1，1-二乙氧基乙烷为起始原料，与Vilsmeier试剂反映制得3一二甲胺基丙烯醛（3）；3与氰基乙酸乙酯

缩合制得1．氰基4．二甲氨基．1一乙氧酰基-1，3-丁二烯（4）；4经一锅法环合及水解两步反映合成了2-氯烟酸，

总收率62％。

其构造经HNMR表征。

核心词：

2-氯烟酸；1，I-二乙氧基乙烷；Vilsmeier试剂；合成；工艺改进。

2一氯烟酸

（1）是重要药物中间体，其合成路线重要有两种：

（1）直接在吡啶环上氯化或引入有关官能团。

该办法缺陷是产品纯度欠佳⋯，中间体吡啶过氧化物易爆炸有安全隐患。

（2）以适当活性直链化合物通过接枝和闭环反映合成。

该办法是此后1重要合成研究方向。

在直链环化合成中，以l一氰基4一二甲氨基一1一乙氧酰基．1，3．丁二烯（4）直链环化制备2一氯烟酸乙酯，然后水解合成1是一条非常抱负途径，操作简朴、废水少、收率较高J。

对于4合成，当前文献办法均以丙炔醇为原料，经氧化得丙炔醛；丙炔醛与Ⅳ，Ⅳ-二甲胺反映得3一二甲胺基丙烯醛（3）；3再与氰基乙酸乙酯缩合合成4。

该办法原料丙炔醇毒性大、易爆炸、价格昂贵、工艺操作难度较高。

本文在文献办法基本上，设计以1，1．二乙氧基乙烷

（2）与新型Vilsmeier试剂反映制得3；3与氰基乙酸乙酯缩合得到4；4经环合及水解得1（SchemeI）合成路线。

改进工艺具备操作简便、原料价廉易得、反映总收率（62％）较高、生成安全等特点，更有助于工业化生产。

1实验某些

I．1仪器与试剂

Varian-400MHz型核磁共振仪（CDC1为溶剂，TMS为内标）。

所用试剂均为市售分析纯，用前未经纯化解决。

1．2合成

（1）3合成

在三颈烧瓶中依次加入双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）20．8g（70mmo1），1，2一二氯乙烷4OmL，搅拌下于0oC滴加DMF15．4g（210mmo1），滴毕，于室温反映30min得Vilsmeier试剂。

于0cC一5℃滴加211．8g（100mmo1）1，2一二氯乙烷（20mL）溶液，滴毕，于7O℃反映2h。

冷却至0℃，加入饱和碳酸钾溶液80mL，搅拌4h后静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，收集132o（：

／2．7kPa馏分得淡黄色液体38．3g，产率83％。

（2）4合成

在三颈瓶中依次加入37．9g（80mmo1），氰基乙酸乙酯9．0g（80mmo1），哌啶0．34g（4mmo1）冰乙酸0．96g（16mmo1）及甲苯40mL，搅拌下回流分水1．5h。

冷却至室温，析出黄色固

体，抽滤，滤饼用少量甲苯冲洗，干燥得黄色晶体413．8g，产率89％。

（3）1合成

在三颈瓶中加入413．6g（70rnmo1）A[（二氯甲烷）：

V（乙醇）=1：

1]溶液（50mE），搅拌下于3O℃通HC1气体至饱和；保温（30℃）反映10h。

减压蒸馏回收溶剂至干得黄色油状物，加人2mol·L—NaOH20mL，回流水解2h。

冷却至室温，用浓盐酸调至pH2—3，析出白色固体。

抽滤，滤饼烘干得白色固体19．3g，产率84％。

2成果与讨论

BTC参加反映条件温和，收率较高，既安全又以便，因而作为光气、草酰氯、三氯氧磷等抱负代替品在医药化工中间体合成中有极为广泛应用。

本文以BTC与DMF制成新型Vils—meier试剂与2制备核心中间体3，反映条件温和，收率高，且环境和谐。

重点考察了Y[n（Vilsmeier试剂）：

／7,

（2）]对反映影响，成果见表1。

由表1可见，当Y=2．3时，3产率最高。

在4环合反映中用混合溶剂A代替文献【6中二氯甲烷或乙醇单一溶剂时，反映收率明显提高，无需纯化即可直接进行水解反映，实现了一锅法合成1。

表1y对3收率影响

Y1.72.02.32.63.0

收率/‰6280857965

第四章2-氯烟酸用途

3.1农药方面

在众多农药物中，杂环特别是稠杂环新农药居多，世界农药中90％是杂环化合物。

吡啶取代杂环新农药除草剂，不但增强其在植物中吸取和传导作用，处草活性也比相应苯环取代除草剂有明显提高，并且毒性大大减少。

因而成为化学农药最活跃研究领域之一。

2-氯烟酸重要用于合成高效除草剂吡氟草胺和烟嘧磺隆（一种除草剂）

医药方面

合成奈书拉平，是一种能有效抑制人体免疫陷得抗艾滋病药物，与其他抗艾滋病药物相比，奈书拉平抗病毒性强，半衰期长，生物运用度高，耐用性好，不良反映少，费用低。

从国内国情看，奈书拉平时实际最有效和费用较少抗艾滋病药物。

其合成环节：

氯乙酰胺和乙酰乙酸乙酯缩合、环化、氯化、霍夫曼降解、氢解脱氯、选取性氯化制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，再与2-氯烟酸氯反映进行酰胺化反映、环丙烷亲核取代反映，得到闭环成奈书拉平，总产率39％。

合成米氮平，米氮平化学名称为1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基吡嗪基［2,1-a］吡啶并［2,3-c］氮卓，是由荷兰欧加农公司开发新一代抗抑郁药，是当前市场上唯一去甲肾上腺素和5-羟色胺双重抑制抗抑郁药，在临床上有良好治疗效果。

合成尼氟灭酸，尼氟灭酸化学名称为2-[（3-三氟甲基）苯基]氨基-3-吡啶羧酸，为非甾体消炎镇痛药，具备抗炎、镇痛和消肿作用，治疗效果良好、毒性小、耐药性好、不会引起钠潴留，可用于老年患者，国内外市场辽阔，当前，国内二氯烟酸年产量约700t，大某些出口。

合成普拉洛芬和二苯基哌嗪-烟酸酯，前者是良好消炎镇痛药，后者可以用于治疗中枢神经系统疾病。

此外表白，2-氯烟酸还是一种用途非常广泛精细化工中间体，它衍生物如2-氯烟酸甲酯、2-氯-N，N-二甲基烟酸胺和2-巯基烟酸等是重要农药和医药中间体。

当前国内已有2-氯烟酸生产厂家，重要采用烟酸路线，也有采用丙烯醛环和路线。

回顾和展望

纵观当前国内外2-氯烟酸研究开发状况，其合成路线重要有两大类：

1）基于已有吡啶母体，直接在吡啶环上氯化或引入有关能团来合成目产物；2）选取适当活性直链化合物，通过接枝和闭环来合成目产物。

它们各有有缺陷：

第一类路线工艺简朴、成本低、但产品纯度欠佳；第二类产品纯度高，符合医药原料规定，但工艺复杂，成本也高。

总之，对2-氯烟酸及其有关产品链研究开发存在很大空间，同步具备潜在市场前景。

当今，寻找易于实现工业化生产、优化反映条件、高收率和减少成本合成工艺路线具备重要意义。