药化总结.docx

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药化总结

药物代谢在药物发现中的作用

优化药物的药动学性质

1.调节药物的作用时间，研究代谢过程，代谢速率

氟奋乃静（治疗精神分裂，作用时间1天）-----R基换成庚酸酯/癸酸酯，作用时间2~4周

2.调节药物的作用部位（转运、分布到特定的部位）

己烯雌酚（治疗前列腺癌，雌激素副作用）-----己烯雌酚磷酸（PC组织磷酸酯酶含量高，定向分布到癌组织，降低副作用）

3.提高药物生物利用度，提高在体内有效成分的利用

氨苄西林（胃肠道离子形式，F=20%~30%）-------匹氨西林（F=95%,体内抗菌作用2~4X，血药浓度高，t1/2长）

4.增加药物稳定性

前列腺素E2-------缩酮类前药，稳定性增加，可口服，体内代谢释放

前药的作用：

1.改善药物吸收、生物利用度

氨苄西林的口服吸收率为40％，其匹氨西林（前药）几乎可以定量吸收（98－99%）

2.延长作用时间

氟奋乃静（治疗精神分裂，作用时间1天）-----R基换成庚酸酯/癸酸酯，作用时间2~4周

3.消除不适宜的制剂性质

氯霉素-（苦味）----氯霉素棕榈酸酯（无苦味）

4.提高化学稳定性

PGE2------羧基与对羟基苯甲酸甲酯酯化。

5.降低毒副作用

消炎痛（对胃肠道的刺激），羧基酯化

6.提高作用部位特异性

己烯雌酚（治疗前列腺癌，雌激素副作用）-----己烯雌酚磷酸（PC组织磷酸酯酶含量高，定向分布到癌组织，降低副作用）

药代动力学PKPD（DMPK）

肝脏：

第一相反应：

官能团反应，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、巯基等

第二相反应：

结合反应，在酶催化下，phaseI产物和体系内源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大，易溶于水和易排出体外的轭合物。

相关的酶

1.氧化酶（脱氢酶）：

氧化烷烃类、芳香化合物；环氧化烯烃、卤代苯；N-氧化胺类；脱氢氧醚硫醚；细胞色素P450双功能氧化酶（氧化-还原）

2.还原酶：

加氢、脱氧、得电子；醛酮还原酶

3.水解酶：

酯、酰胺的水解

4.其他：

芳构化酶、酯酶、胆碱酯酶、脱羧酶、结合酶

生物利用度（bioavailability）：

制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后，进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。

与脂溶性和pKa相关。

•被动扩散：

大多数药物，logP

•主动转运：

转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶

•易化扩散：

葡萄糖、B12,methotrexate

•内吞作用：

脂肪、油滴、蛋白质。

核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体

•模孔扩散：

<100Da

•离子对转运：

磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散

•消化道的吸收：

口腔：

亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环

胃：

弱酸性药物水杨酸，游离酸

小肠：

大多数药物

大肠和直肠

肝肠循环：

门静脉—肝脏---小肠—门静脉

Bronsted-Lowry理论：

产生H+酸，接受H+为碱

药物大多为弱酸或弱碱性，在人体pH7.4环境中可部分解离，解离度由化合物的解离常数pKa和介质的pH决定。

非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收

弱酸性药物在胃液（pH=1）中解离度小，容易被吸收，如Aspirin（pKa=3.5）在胃中99%呈分子型。

弱碱性药物在肠道（pH=7~8）中解离度小，如quinine（pKa=8.4），在胃中几乎100%呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好。

完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入季铵可降低中枢副作用一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性。

根据pKa和解离度，合理设计药物

分布影响因素：

靶位的亲脂性和药物的亲脂性；药物解离度；与血清和组织成分的结合程度，肝脏的首过作用

亲脂性大和解离度小的易在CNS分布。

季铵化合物难以穿过BBB。

依可碘酯----中枢外

消除：

1.药物经肾排出（尿）

肾小球过滤（游离态药物），无特异性，近端小管的主动分泌（和logP相关），弱酸性药物的主动分泌由特定蛋白运载。

远端小管的重吸收（不带电荷的药物，重回血液），取决于脂溶性，pKa和尿液pH，药物浓度差。

2.药物经胆汁排出（粪便）

具有极性基团，较高的分子量（>300Da）

代谢：

氧化：

1.芳环和烯烃的氧化羟化

符合芳环亲电取代反应的原理（给电子邻对位；吸电子间位）;立体位阻较小的部位

两个苯环相同只氧化一个，不同则氧化电子云丰富的芳环

双键----环氧----突变

黄曲霉素---双键----肝癌

2.饱和烃的羟基化

烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（w-1氧化）同时发生-------加羟基----羧基

布洛芬

与sp2碳原子（C=C，C=O）相邻的C------羟基化----地西泮

胺的氧化：

普萘洛尔

含O化合物的氧化：

扑热息痛

生成相应的羰基化合物（醛、羧酸）CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH

乙醛大量积聚和体内大分子生成加成物，引起细胞毒性、肝脏毒性CH3OHHCOOH

甲醇代谢速度比乙醇慢，体内滞留时间长，毒性大于乙醇

含S化合物的氧化：

脱硫（C=SC=O）；S氧化亚砜、砜

还原：

醛氧化成酸比还原成醇反应更容易

R-NO2的还原R-NH2

羟胺，毒性大（致癌，细胞毒）

氮还原N=NNH2

水解：

aspirin------水杨酸

内源性分子：

葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等

PhaseII共同特点：

1）内源性物质活化2）与PhaseI代谢产物结合（转移酶催化）

可被结合的基团：

羟基、羧基、氨基、巯基

葡萄糖醛酸轭合：

大部分轭合物水溶性增加，易排出体外，活性降低。

例外：

吗啡-6-葡醛酸苷镇痛活性45X

硫酸酯化轭合：

哺乳类缺乏硫酸源，轭合反应<葡醛酸；单酯化H,RCONOH轭合物硫酸酯离去C+毒性增加

RN-O成人O-葡醛酸化，新生儿O-硫酸化，猫II相代谢主要硫酸化

与甘氨酸、谷氨酰胺轭合，底物为酸性药物或代谢物，芳香酸主要与甘氨酸轭合

谷胱甘肽Glutathione,GSH轭合：

强亲核试剂（SH），与体内有害的亲电化合物结合

（亲电化合物与DNA/RNA/Protein的亲核基团结合细胞坏死、造血障碍、致癌、致突变、致畸）

亲核取代：

卤化物、硫酸酯、磺酸酯、有机磷酸酯

Michaeladdition：

芳环缺电子的化合物、环氧化合物、a,b-不饱和醛/酮

药物的构效关系

药物的作用靶点:

受体,酶,离子通道,转运蛋白,核酸,免疫系统,基因

生物活性物质包括：

内源性物质—神经递质、激素、抗原、抗体

外源性物质—药物、毒物

药物是受体的配体，分：

激动剂（Agonist），对受体有亲和力，有内在活性，与受体结合产生效应

拮抗剂（antagonist），对受体有亲和力，无内在活性，与受体结合不激活受体

受体

配体门控直接作用的离子通道受体:

跨膜蛋白，4~5个跨膜a螺旋（20~25AA）。

药物与跨膜蛋白结合，影响通道的开关，信号转化为细胞膜电位变化，或离子浓度改变。

如烟碱样乙酰胆碱受体，GABAA受体，谷氨酸受体，5-羟色胺受体，甘氨酸受体

GPCR:

结合GTP,跨膜蛋白，N端膜外，7个ahelix（20~25AAeach）围成疏水腔穴，配体结合位点.结合GTP

激动GPCR的配体：

内源性胺，阿片生物碱，类花生酸，脂质信号分子，肽类，蛋白配体

效应分子：

酶、选择性Ca2+,K+通道

作用于GPCR的药物：

b-肾上腺能受体、组胺H1受体、组胺H2受体、阿片miu受体、5-HT3受体、多巴胺D2受体

蛋白-激酶型受体

将细胞膜内的效应蛋白磷酸化，底物位点是tyrosineresidue,包括胰岛素,细胞因子,EGFR，PDGFR，VEGFR，Bcr-ablkinase

跨膜蛋白，400~700AA，胞外结构域同源性较低，胞内序列保守，膜附近是ATP结合位点，ATP磷酸化蛋白的tyrosine。

受体激活后刺激癌基因（oncogene）的转录和表达，是抗癌药物的重要靶标

Imatinib（GlivecbyNovartisfor10cancerseg.CML,GISTs）,targetingBcr-Ablkinase

LeflonomideforRA,psoriaticarthritis,targetingPDGFR，F=80%t1/2=2weeks

细胞核激素受体

调控DNA转录，包括甾类激素（雌激素、孕激素、雄激素、皮质激素）、甲状腺素、维生素D3、维生素A等受体。

酶

药物酶靶：

人体内固有的酶/侵入体内病原体的酶系

药物对酶产生激活、诱导、抑制、复活等作用是药物的重要靶点，1/3药物是酶抑制剂。

抑制剂通常结合到酶的催化活性中心。

Isozyme（同工酶）结构类似，催化相同的反应，但反应底物和产物不同。

特异性抑制剂，避免off-target副作用

甲氨蝶呤------DHFR

转运蛋白：

去甲肾上腺素摄取蛋白、5-HT重摄取蛋白、神经末梢胆碱转运蛋白、P-糖蛋白。

氯米帕明

核酸：

DNA,RNA。

氮芥

免疫系统：

骨髓、淋巴结、脾、扁桃体、各种淋巴细胞。

机体的正常免疫反应是消除入侵微生物和自身稳定的重要机制;

免疫增强：

疫苗、丙种球蛋白、干扰素;

免疫抑制：

环孢素

基因遗传密码

正常基因或其它有功能的基因导入体内表达而获得疗效，基因治疗，人胰岛素、人生长素、乙肝疫苗

抗癌药物

致癌因素：

内因：

突变/DNA插入或缺失/表观遗传改变/转录或翻译机制失误/遗传

外因：

病毒（EB）/细菌感染/化学污染（氯乙烯，石棉）/a,b,g,X射线，UVC

1.作用于DNA的药物（氮芥）

2.抗代谢药（甲氨蝶呤）

3.抗微管蛋白剂（紫杉醇、长春碱）

4.分子靶向药物（Imatinib）

作用于DNA的药物：

1烷化剂:

用化学性质活泼的化合物亲电中心与DNA亲核中心共价键结合，烷化剂以烷基取代集团中的氢原子，使DNA断裂或使复制时碱基配对错码，DNA结构功能损坏细胞死亡

达卡巴嗪-（Dacarbazine）:

-----黑色素瘤

替莫唑胺---T

2交联剂

不同长度的化学桥连接两个DNA烷化集团，在同一条/两条互补链上碱基烷化。

耐药性：

DNA修复酶识别交联导致的DNA螺旋变形，切除该加和物。

环磷酰胺（Cyclophosphamide）

氮丙啶类

噻替派

丝裂霉素-C，Mitomycin-C

作用基团：

醌、氮丙啶、氨基甲酸酯，DNA小沟G的N2优先形成加合物

肿瘤中心血供不足而含氧量低，可选择性发生醌基还原。

治疗上消化道癌，乳腺癌，浅表膀胱肿瘤，水溶液不稳定，酸碱高温下加速分解

甲磺酸酯类（非氮芥类烷化剂）

白消安

亚硝基脲类（nitrosoureas）

卡氮芥

3铂配合物

活泼离子与DNA分子两个嘌呤碱基络合形成螯合物，嵌在DNA上，使DNA断键，顺式与DNA作用，反式无效

4.DNA嵌入剂

结构形状扁平，由三至四个合并芳香环组成，嵌入DNA分子，平面集团与螺旋的轴线垂直并通过氢键和范德华力与上下碱基对相互作用。

许多优先选择富含GC序列

机制1：

结合DNA，干扰DNA转录等过程

机制2：

结合DNA与拓扑异构酶，片段断裂

机制3：

结合细胞膜，改变膜流动性和离子通道，干扰细胞内生化平衡

毒性：

半醌结构行车导致自由基或羟基产生，螯合Ca2+,Fe2+,DNA和细胞损伤，心脏毒性

Dactinomycin放线菌素D

Doxorubicin阿霉素

5.DNA切割剂

6，DNATopoisomerasesinhibitors

DNA拓扑异构酶抑制剂

TopoIinhibitors

TopoIIinhibitors

抗代谢药

干扰DNA合成药作用于细胞周期（主要S期）

肿瘤细胞合成中所需原料：

purine,pyrimidine,folate（叶酸）

原理：

将正常代谢物结构作细微的改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物

代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死亡，lethalsynthesis

1.嘧啶拮抗物（抑制细胞周期S期DNA合成、阻遏细胞G1/S期进程）

氟尿嘧啶Fluorouracil

代谢活性成分FUdRP是胸苷酸抑制剂，治疗实体癌效果好，副作用严重

Cytarabine阿糖胞苷治疗AML正常代谢产物是核糖苷，阿糖—核糖的差向异构体

t1/2短，胞嘧啶脱氨酶作用下代谢为无活性的尿嘧啶阿糖胞苷

2.嘌呤拮抗物

Mercaptopurine巯嘌呤

6-MP是代谢物次黄嘌呤的生物电子等排体OHSH

3.Dihydrofolatereductaseinhibitors（叶酸拮抗剂）

*MTX：

碱中心为N1，相邻的C2-NH2

嘧啶环处于亲脂性凹槽中，N1/C2-NH2阳离子与DHFRasp26结合。

C4-NH2与Leu4,Ala97形成氢键

Glu的a-COOH与Arg57侧链形成离子键相互作用

对氨基苯甲酰基处于疏水口袋：

Leu27,Phe30,Phe49,Pro50,Leu54

喋啶Pteridine环处于口袋：

Leu4,Ala6,Leu27,Phe30,Ala97

二氢叶酸：

对氨基苯甲酰和谷氨酸结合类似于MTX

N1非结合，C2-NH2和C4-OH与水分子结合，N3与Asp26成氢键

N5非结合，N8与Leu4以VanderWaals结合

结构较为松散

抗微管蛋白剂

G2：

准备原料，包括微管蛋白（丝状结构，有丝分裂、维持形态、输送管道）

微管组装和去组装处于动态平衡，破坏这一平衡状态的化合物能阻断细胞的有丝分裂，

导致细胞死亡

秋水仙碱Colchicine：

抑制细胞核分裂过程中纺锤体的形成

长春碱binblastine：

与微管蛋白有两个结合位点

长春地辛vindesine长春瑞滨Vinorelbine

Paclitaxel/taxol紫杉醇：

抑制纺锤体的降解，促进微管组装，稳定微管复合物，抑制微管蛋白二聚体去组装，降低非聚合的微管蛋白浓度

分子靶向药物

作用在肿瘤细胞中特异/上调的生化途径和蛋白途径。

细胞广泛利用细胞内外机制来传递信号，包括生长、凋亡和蛋白降解。

肿瘤细胞内某些信号通路可上调或依赖性产生，这些信号通路的抑制可产生抗肿瘤作用，信号转导抑制剂/第二信使抑制剂

毒性低，口服给药

1.Kinaseinhibitors（激酶抑制剂）

2.Ras信号通路抑制剂

3.细胞周期抑制剂

4.Ub-Proteasome抑制剂

5.mTOR酶抑制剂

1激酶抑制剂：

磷酸化蛋白的氨基酸残基：

作为分子开关启动细胞活动的级联反应；作为分子连接器结合蛋白分子

1.Serine/threonine-specifickinases

2.Tyrosine-specifickinases

3.Mixedfunctionkinases

Receptorkinases:

疏水跨膜区+胞外配体结合区+位于细胞质的激酶区；erbB（HER）,Platelet-derivedgrowthfactorreceptor;vascularendothelialgrowthfactorreceptor,e.g.,IGF-1R,KIT,mutantFLt-3受体

Nonreceptorkinases:

无跨膜区/胞外区，可能脂质修饰后膜定位到细胞质表面，固定在磷脂双分子层或非共价结合到膜受体，eg.ABL,JAK,FAK,SRC

Receptortyrosinekinase唯一负责跨膜信号传递的激酶，配体结合到RTK，诱导二聚/寡聚，激活激酶

非受体激酶的激活由胞外信号诱导

药物调节激酶活性：

•不同激酶的应用可产生相反的影响，e.g.,TGF-b的激活可抑制细胞生长

•激酶残基中去除磷酸化物，切断激酶信号

•酶活性降低/阻断可调节信号，

•激酶和其相关的细胞内定位

肿瘤蛋白激酶在起始阶段主要起致病作用，促进肿瘤细胞不可控的增殖、生长、转移

蛋白激酶突变：

e.g.,BCR-ABL突变体是CML病原，存在于15%-30%deALL，~100%CML

蛋白激酶Overexpression：

EGFR,ErbB2/Her2/neu,ErbB-3,ErbB-4在BreastCancer中过表达；PDGFR在脑膜瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肺癌前列腺癌中过表达；SRC激酶@结肠癌

药物设计思路：

干扰蛋白质的ATP结合位点，阻断信号传递

Imatinib,Gleevec

经典靶向激酶药物，信号转导抑制剂

染色体易位异常的BCR-ABL激酶白血病细胞不可控增殖CML

Druker发现imatinib治疗CML，~90%患者获得显著的完全缓解的血液疾病反应

EGFRinhibitors

细胞周期抑制剂

Cyclin-dependentkinase,CDK4/6作为细胞外信号的中心整合子，在G1期磷酸化肿瘤抑制蛋白pRb,导致pRb失活。

细胞周期蛋白D1表达被Ras信号通路upregulated

夫拉平度

Ubiquitin-proteasomeinhibitor

硼替佐米

mTOR酶抑制剂

Rapamycin雷帕霉素

心血管药物

1.强心药Cardiotonicagents

2.抗心绞痛药Antianginaldrugs

3.抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs

4.抗高血压药Antihypertensivedrugs

5.抗高脂蛋白血症Antihyperlipoproteinemicdrugs

强心药

抑制膜结合Na+，K+-ATP酶活性的强心苷

b-受体激动剂

PDE抑制剂

加强肌纤维丝对Ca2+敏感性的钙敏化药

强心苷类

地高辛Digoxin