广东省药品上市许可持有人试点品种药品.docx

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广东省药品上市许可持有人试点品种药品

广东省药品上市许可持有人试点品种药品

注册申请办理须知（试行）

根据《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》、《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发﹝2015﹞44 号）、《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发〔2016〕41 号，以下简称41号文）、《药品注册管理办法》（局令第28 号）、《食品药品监管总局关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知》（食药监药化管〔2016〕86 号）、《总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年 第80号）、《食品药品监管总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》（食药监药化管〔2017〕68号，以下简称68号文）、《广东省食品药品监督管理局药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》（粤食药监局注〔2016〕139号）等有关文件要求，以及《药品注册管理办法》（局令第28 号）对药品注册申请的有关程序及要求，为推动全省药品上市许可持有人制度试点工作顺利开展，保证试点工作质量，结合我省实际，制定本办理须知。

一、申报程序

（一）申请分类

1、报国家食品药品监督管理总局审批的申请类别

1.1 按照41号文中试点药品范围第一条、第二条和第三条第一款，在注册申请（报送）、审评过程中或批准后，申请成为持有人。

1.2 按照68号文，已被列入试点单位的药品生产企业集团公司申请将各控股子公司的药品批准文号集中到集团公司持有，以及药品研发机构申请将属下的生产企业的药品批准文号转移至药品研发机构持有，成为持有人；以及未被按照68号文列入试点单位的药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，原企业申请成为持有人。

1.3 情形1.1和1.2，持有人申请自行生产药品或申请首家、变更或增加受托生产企业。

1.4 申请变更持有人

2、报省食品药品监督管理局审批，国家食品药品监督管理总局备案的申请类别

2.1 按照68号文，已被列入试点单位的药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，原企业申请成为持有人。

2.2 情形2.1持有人申请首家、增加或变更受托药品生产企业。

2.3 持有人名称及受托生产企业名称和地址发生文字性变更，申请文字性变更。

2.4 持有人变更自行生产的生产地址或受托生产企业变更生产地址的，持有人申请变更受托生产企业生产地址。

（二）申报路径

  1、报国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）审批的申请类别中第1.1项应按照《药品注册管理办法》规定的新药注册申请或仿制药注册申请程序及要求，提交药品注册申请的同时，申请成为持有人。

其他第1.2至1.4项应根据《药品注册管理办法》附件四的有关要求，按报总局审批的补充申请第18项“其他”申报。

2、报省食品药品监督管理局（以下简称省局）审批，总局备案的申请类别都应按照《药品注册管理办法》附件四的有关要求，通过报省局审批总局备案的补充申请事项申报。

具体为第2.1和2.2项以及第2.3项中持有人名称发生文字性变更的，按补充申请第29项“其他”申报；第2.3项中受托生产企业名称发生文字性变更的，按补充申请第19项“改变国内药品生产企业名称”申报；第2.3项中受托生产企业地址发生文字性变更和第2.4项按补充申请第20项“国内药品生产企业内部改变药品生产场地”申报。

涉及疫苗类生物制品的，须按报总局审批的补充申请第18项“其他”申报。

3、企业在申请为持有人的同时已经确认了生产单位的，可以在报持有人申请的同时，一并申报受托生产企业。

如暂未确定生产单位的，可以先行申请成为持有人，再申报受托生产企业。

试点药品范围内的品种注册生产现场检查可与《药品生产质量管理规范》（药品GMP）认证现场检查合并开展。

    （三）申请流程

　　1、申请

申请人在填写《药品注册申请表》或《药品注册补充申请表》时，应在表中“其他特别申明事项”中明确注明“申请成为药品上市许可持有人及对应的有关情形”，补充申请事项还需在《药品注册补充申请表》第20项中具体说明是否是试点企业以及试点的情形，内容及具体情况，连同注册申报资料一并报送省局行政许可受理中心。

第1.1项中涉及与报送仿制药质量和疗效一致性评价一并申请的，需在总局行政受理服务大厅（地址：

北京市西城区宣武门西大街28号大成广场3门1层，具体地址关注总局网站的定期更新）提交申请及资料。

如多品种进行相同的申请，且情形及具体情况均相同的，可以填写同一份申请表。

（具体以总局的受理要求为准）

　　2、签收与受理

　　省局受理大厅签收后，注册处进行形式审查，符合要求的，予以受理并出具受理通知书；需要补正的，在5日内将需补正的全部内容一次性告知申请人；不符合要求的，出具不予受理通知书，并说明理由。

　　3、现场核查（检查）及抽样

第1.1项根据注册申请事项，按照《药品注册管理办法》、《药品注册核查管理规定》及总局相关的要求一并开展现场核查或检查。

第1.2项如总局无其他特别规定，原则上省局受理后，不进行现场核查或检查。

第2.2项中涉及事项需要开展动态现场检查1批，抽样3批开展注册检验。

如持有人与受托生产企业已存在一年以上委托生产关系，该品种《药品委托加工批件》尚在有效内的，则由省局根据审查情况，组织开展有因核查（检查）或抽样。

存在跨省委托生产情形的申请，申请人应向受托方所在省级药品监管部门提供委托生产品种的相关申报资料，经受托方所在省级药品监管部门审查同意后，由省局组织生产现场检查，并通知受托方省级药品监管部门协同检查。

　　4、技术审评

第1.1、1.2 、1.3和1.4项按照《药品注册管理办法》报总局药审中心开展技术审评。

第2.2项中涉及批件中注明长期未生产品种应进行技术审评。

申报资料由省局注册处受理后转省局审评认证中心进行技术审评，并由审评认证中心组织开展动态现场检查1批，抽样3批注册检验，同时根据审评需要对研制现场开展有因核查，出具审评报告，报省局注册处。

5、注册检验

需要现场核查（检查）或技术审评的事项均在现场核查（检查）或技术审评过程中抽样送注册检验

不需要现场核查（检查）或技术审评的事项均应按照《药品注册管理办法》的对应要求自行送样注册检验。

仅涉及文字性变更的无需现场核查（检查）或技术审评。

　　6、审核与审批

　  由总局审批的申请，由省局注册处起草审查意见，对于符合规定的，上报总局审批。

　　由省局审批的申请，省局审批后报国家总局备案。

7、办理时限

按照《药品注册管理办法》规定的有关时限要求。

二、申报资料一般要求

申请人除按照《药品注册管理办法》、《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》等要求撰写资料外，申请人应根据不同申请事项，按要求提交相应的证明性文件和技术资料，主要包括：

（一）申请成为持有人

1.品种证明文件

申请品种符合41号文中“试点药品范围”的证明性文件或说明。

2.申请人资质证明文件

2.1药品研发机构应当提交合法登记证明文件（营业执照等）复印件。

2.2科研人员应当提交居民身份证复印件、个人信用报告、工作简历（包含教育背景、药品研发工作经历等信息）以及诚信承诺书。

2.3药品生产企业应当提交合法登记证明文件（营业执照等）复印件、《药品生产许可证》复印件。

3.药品质量安全责任承担能力的相关资料

3.1科研人员申请药物临床试验的，应提交《药物临床试验风险责任承诺书》（格式可参考附件1），承诺在临床试验开展前，向省局提交与保险机构签订的药物临床试验保险合同或者与担保人签订的符合《中华人民共和国担保法》的，有公证机构进行公证或者律师事务所进行见证的《担保协议》和《担保函》（格式可参考附件2）。

相关保险金额或担保金额应与产品预期销售金额、质量风险相一致。

3.2药品研发机构或科研人员申请成为药品上市许可持有人的，应提交《药品质量安全责任承诺书》（格式可参考附件3），承诺在临床试验开展以及药品上市销售前，分别向省局提交与保险机构签订的药物临床试验保险合同、上市药品质量责任保险合同或者与担保人签订的符合《中华人民共和国担保法》的，有公证机构进行公证或者律师事务所进行见证的《担保协议》和《担保函》。

对于注射剂类药品，在上市销售前只能提交上市药品质量责任保险合同，不接受《担保协议》和《担保函》。

相关保险金额或担保金额应与产品预期销售金额、质量风险相一致。

4.其他证明文件

4.1药品注册申请审评审批期间，原申请人申请成为药品上市许可持有人的，提供申请品种已申请注册或已批准临床试验的证明文件。

4.2符合41号文中已批准上市的药品，原药品生产企业申请成为持有人的应提供原药品批准证明文件，通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品还应提交相关证明文件。

4.3变更申请人或持有人的，由转让和受让双方共同出具申请报告，并提供转让合同或协议，转让方在外省的提供当地省级药品监管部门签署的意见。

4.4 持有人名称申请文字性变更的须提供持有人批准证明文件，以及持有人名称文字性变更的证明性文件。

4.5 如申请类别为1.2和2.1的，须提供集团公司或整体搬迁的相关政府文件，以及被68号文列为试点单位的申明。

（二）持有人申请受托生产的相关申请

1、证明性文件

1.1药品上市许可持有人批件。

1.2品种注册相关证明性文件，品种档案及工艺信息登记表（参考文本见附件4），如需对工艺信息登记表保密，须提交保密声明，并对资料袋封存后呈送，省局有关人员在审核和检查时拆封资料袋应予以登记注明。

1.3受托生产企业营业执照、具有相应药品生产范围的《药品生产许可证》和《药品GMP证书》等复印件。

原料药和治疗用生物制品委托生产的，可不提交受托药品生产企业相应剂型的《药品GMP证书》。

1.4持有人和受托生产企业签署的《药品上市许可持有人委托生产合同》和《药品质量协议》，其中必须明确持有人负责药品生产销售全链条和药品全生命周期管理，受持有人委托进行生产制造的受托生产企业，承担法律法规规定的责任和协议约定的责任。

持有人负责产品的上市放行，对上市销售的药品质量负全部责任，受托生产企业负责按协议约定的工艺和质量标准生产，负责产品的生产放行，对持有人负相应质量责任。

协议中还应明确双方委托生产中技术要求、质量保证、责任划分等权利义务。

1.5持有人提供对受托生产企业的生产条件、技术水平、质量管理情况的审计报告，并阐述该受托企业与所合作品种的匹配性，以及合作关系确立后的定期审计计划。

2、研究资料

2.1 按照对应的注册申请事项的资料要求以及《国家食品药品监管总局关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（食药监药化管〔2015〕122号）要求提供研究资料。

2.2 在研究过程中如涉及药品处方中药用辅料变更的，需要按照《药品注册管理办法》附件四的补充申请第6项“变更药品处方中已有药用要求的辅料”提交报总局审批的补充申请。

涉及药品工艺变更的，企业应进行自我验证评估，属于改变影响药品质量的生产工艺变更，需要按照《药品注册管理办法》附件四的补充申请第7项“改变影响药品质量的生产工艺”提交报总局审批的补充申请。

企业进行研究验证评估，认为不属于改变影响药品质量的生产工艺变更，需在资料中提供研究验证评估资料。

省局技术审评过程中，认同评估结论的，相关变更及验证评估资料将纳入品种的年度报告中并报总局备案。

2.3如涉及原存在委托生产关系的，应按委托生产的要求提交相关研究资料。

2.3.1企业搬迁前已委托其他药品生产企业生产超过一年以上，此次申请上市许可持有人时受托生产企业不变的，应提供相关《药品委托生产批件》、原接受委托的生产企业连续3批次生产记录、相应全检报告和销售记录等的复印件。

2.3.2企业搬迁前已委托其他药品生产企业生产不足一年，应提供对受托方生产条件、技术水平与质量管理情况的考核报告，包括共线生产风险评估报、省级药品检验所出具的三批产品检验报告书。

2.3.3如委托生产已发生延期申请，需提供对上一次委托生产期间生产、质量情况总结。

2.4需提供连续三批自检报告。

附件：

 1.物临床试验风险责任承诺书（参考文本）

2.担保函（参考文本）

3.药品质量安全责任承诺书（参考文本）

4.工艺信息登记表（样表）

附件1

药物临床试验风险责任承诺书

（参考文本）

广东省食品药品监监督管理局:

为确保药物临床试验顺利开展，保护受试者的权益并保障其安全。

本人作为××药物（药物临床试验批件号）临床试验的申请人，郑重承诺：

一、诚实守信，严格遵守《药品管理法》《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》（GCP）等法律法规的要求。

二、保证本临床试验在符合要求的临床试验机构中开展。

三、建立本临床试验全过程的质量保证，保证该临床试验过程规范，数据真实、准确、可靠，资料完整。

四、保证临床试验用药品为临床试验专用，药品的制备、运输及使用等均符合法规和试验方案。

五、保证对本临床试验过程中出现的药品不良事件和严重不良事件按要求及时上报并妥善处置。

六、保证临床试验过程中已批准的药物信息发生变更时按要求进行申报。

七、对于临床研究中可能出现的与研究相关的受试者损害，本人承诺采用以下方式承担：

□担保协议（编号）

□保险合同（编号）

以上承诺，本人保证严格遵照执行，如有违反，本人愿意承担相应的后果及法律责任。

本承诺书自签字日起生效。

承诺人签字：

身份证号：

签字日期：

        年        月           日

附件2

担    保    函

（参考文本）

担保人：

被担保人/持有人：

依据双方签订的《药物临床试验/上市许可持有人担保协议》，担保人出具如下承诺：

一、担保债权范围

本方所担保的主债权为主要是因被担保人/持有人过失或疏忽造成的药品研制、生产、销售或使用损害责任，不包括合理预期限度内的药品不良反应或当前科学无法预测的风险损害。

二、担保责任范围与额度

担保的范围为以《药品上市许可持有人制度试点方案》中提出的试点药物为限，与被担保人/持有人上市药品的预期销售额相当。

三、担保方式

甲方的保证方式为连带责任保证。

四、保证期间

甲方保证期间为本担保函第一条规定的主债务履行期届满之日起两年。

担保人（公章）：

法定代表人（签字）：

日期：

附件3

药品质量安全责任承诺书

（仅供参考）

广东省食品药品监督管理局：

为严格落实药品上市许可持有人对药品全生命周期的责任，确保上市药品的安全性、有效性和质量可控性，保障消费者的生命健康权益。

本人/机构作为××药品（药品批准文号）的上市许可持有人，郑重承诺：

一、诚实守信，严格遵守药品管理的相关法律法规，对药品全生命周期的安全性、有效性和质量可控性负责。

二、保证严格按照《药品注册管理办法》等相关制度与相关技术指导原则的要求，开展药物研发和注册申报工作，并且对申报资料的真实性、准确性和完整性负责。

三、保证按照国家有关药品生产法律法规等要求生产药品，或者委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业生产批准上市的药品，与其签订书面合同以及质量协议，约定双方的权利、义务与责任；完整移交药品的处方、工艺和关键质量属性，对药品生产全过程进行指导；检查并督促生产企业开展有效的生产控制和质量控制，确保药品生产者在符合药品GMP条件下实施生产。

四、保证按照国家有关药品流通法律法规等要求销售药品，或者选定符合资质要求的药品经营企业代为销售，约定销售相关要求，督促其遵守国家有关法律法规，并落实产品溯源管理责任。

五、保证对药品生命周期全过程实施风险管理，持续考察药品上市后的安全性和有效性，履行不良反应监测、上市后研究、风险获益评估责任；按照《药品召回管理办法》负责药品召回工作，向国家总局及省局提交产品年度质量回顾报告。

六、保证及时向公众提供药品说明书、上市许可信息、药品安全性信息、合理用药信息等；履行因上市药品缺陷对消费者造成损害的侵权赔偿义务。

七、对于药品上市销售后可能出现的与药品质量安全相关的消费者损害，本人/机构承诺采用以下方式承担：

□担保协议（编号）（注射剂类药品不可选）

□保险合同（编号）

以上承诺，本人/机构保证严格遵照执行，如有违反，本人/机构愿意承担国家法律法规关于药品研发申报、生产、流通、使用等规定的相应法律责任。

本承诺书自签字日起生效。

承诺人签字：

身份证号：

承诺单位（公章）：

营业执照：

机构负责人（签名/章/身份证复印件）：

签字日期：

      年    月    日

附件4

工艺信息登记表（样表）

目录

一、中药生产工艺信息登记模板

二、化学药品生产工艺信息登记模板

（一）原料药生产工艺信息登记模板

（二）化学制剂生产工艺信息登记模板

三、生物制品生产工艺信息登记模板

（一）产品基本信息

（二）生产工艺登记信息模板一

（三）生产工艺登记信息模板二

（四）填写说明和注意事项

一、中药生产工艺信息登记模板

1.批准信息

提供药品批准文号。

2.基本信息

提供药品的中文通用名称及汉语拼音。

提供中药的处方药味、用量及制成总量（1000个制剂单位）。

提供药品的剂型、规格及包装规格。

3.生产信息

（1）持有人和生产商

持有人名称（全称）、地址、电话、传真、电子邮箱。

生产商名称（全称）、地址、电话、传真、电子邮箱。

生产场所的地址、电话、传真、电子邮箱。

生产场所负责的生产步骤和职责、检验场所负责的检测类型和职责（如中间体，终产品等的生产/检测在不同地址时，均应说明）。

生产地址应具体到厂房/车间、生产线。

（2）生产工艺和过程控制（商业生产规模）

项目

内容

处方

处方药味名称

1000个制剂单位的处方量

实际生产批处方量

备注

处方药味1

处方药味2

……

原料

药材

药材名称

基原

产地

采收期

加工

处理

药材标准

备注

饮片

饮片名称

基原

产地

规格

饮片标准/炮制规范

生产企业

备注

其他

名称

起始原料

执行标准

生产企业

批准文号

备注

辅料

名称

规格（或型号）

执行标准

生产厂家及批准文号

备注

生产过程所用材料

名称

规格（或型号）

执行标准

生产厂家及批准文号

备注

制剂

处方

名称

1000个制剂单位的制剂处方量

实际生产批

制剂处方量

中间体1

中间体2

……

辅料1

辅料2

……

工艺

流程图

建议以矩形文本框和箭头的形式提供产品的工艺流程图。

工艺流程图应完整、直观、简洁（可以附件形式列于“6.包装系统”之后）。

生产工艺

1.提供完整的生产工艺。

应与实际生产工艺一致，生产工艺描述应符合工艺规程内容，应能使经过培训的专业技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合其质量标准要求的产品。

详细的生产工艺可附后（必要时可以图表的形式表示）。

2.     2.应根据实际生产所用的生产线和生产设备（存在多个生产线的情况应按生产线分别列出），明确实际生产批量范围。

3.根据实际生产情况，明确各步工序的规模范围以及收率范围。

4.生产工艺描述，明确投料量、操作流程、工艺参数及其范围、生产过程中质控的检测项目及限度。

根据剂型特点及具体品种的实际情况撰写，并关注以下内容：

（1）前处理：

明确药材（饮片）前处理的方法和条件，明确处理后饮片（药粉等）的保存时间和条件等。

（2）提取：

明确提取方法及条件，提取溶媒的种类、用量，提取次数，提取温度、时间，提取液过滤的方法及条件等。

（3）浓缩：

明确浓缩的方法、条件，如温度、压力的范围，浓缩过程允许的最长受热时间等。

明确浓缩液的相对密度，明确浓缩液或浸膏的得率范围。

    （4）纯化：

明确纯化的方法及条件，详述相关工艺参数。

    （5）干燥：

明确干燥的方法、条件及设备等，明确得率范围。

（6）制剂工艺：

明确制剂处方，详述成型工艺的方法及参数，包括原辅料的加入方法、条件和投料顺序，以及成型方法及条件等。

5.其他事项

（1）对中间体储存周期有要求的，应注明存放条件及允许存放时间。

（2）对于无菌制剂，应详细描述原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；详细描述除菌/灭菌的工艺过程及参数，包括灭菌温度、灭菌时间和目标F0值，初滤、精滤及终端过滤的滤器（滤芯/滤膜）种类和孔径、过滤方式、滤液的体积、温度、压力，过滤所需时间等信息。

（3）企业需填写实际生产批量，如有多个批量，可增加数据列。

如单个表格无法容纳，可按当前格式新增表格。

主要生产

设备

列明主要生产设备型号、生产厂商、关键技术参数等。

列明所用滤器的材质、孔径、生产厂商。

如为非定型设备，应详细描述其原理、结构、参数等，并提供设备结构图。

备注

生产工艺中如用到特殊仪器设备、操作方法、检验检查方法以及在常规GMP要求之外增加了其他过程控制要求的，应明确阐述、说明。

（3）关键工艺步骤和中间体的控制

提供所有关键工艺步骤及其工艺参数控制范围。

提供中间体的质量标准，包括检测项目、分析方法、可接受标准。

明确中间体保存所用的容器（包括材质）、贮存条件及时间。

（4）生产过程所用材料的控制

中药生产过程中如使用大孔树脂、聚酰胺、硅胶、有机溶剂、试剂等材料的，应提供其质量标准及质控要求，包括检测项目、分析方法、可接受标准等。

必要时应明确预处理方法、残留物（杂质）限量、再生方法、使用次数等。

4.原辅料的控制

提供所有原辅料的质量标准（包括内控质量标准）。

5.制剂的质量控制

提供制剂的质量标准。

说明是否执行《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）标准、部颁标准、药品注册标准或其他药品标准，并提供标准号（如有）。

6.包装系统

项目

包装容器

配件（如有）

包材类型

包材生产商

包材注册证号（如有）

包材注册证有效期（如有）

包材质量标准编号（如有）

填写说明：

1．此表由生产企业针对取得批准文号的中成药制剂，或取得批准文号的有效部位、有效成分、提取物填写。

2．处方药味：

包含饮片、有效成分、有效部位、提取物等。

无批准文号的有效部位、有效成分、提取物作为处方药味的，应在“处方药味”项填写制备有效成分、有效部位及提取物所用的药材/饮片，其生产工艺从药材/饮片开始撰写，同时制剂处方中的“中间体”改以有效成分、有效部位、提取物表示。

无批准文号的有效成分、有效部位及提取物的生产工艺信息应由生产该制剂的制剂生产企业完整填写“3.生产信息”“4.原辅料的控制”“6.包装系统”的所有信息，并以附件形式在“6.包装系统”之后提交。

3．有批准文号的有效部位、有效成分、提取物作为处方药味的，列入原料“其他”项，其生产工艺登记信息由取得批准文号的有效部位、有效成分、提取物的生产企业完整填写。

4．处方：

按照实际处方，参照《中国药典》规范填写。

相应“处方药味”之“备注”中