制药工艺学综合性实验对氨基苯磺酰胺磺胺的制备.docx

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制药工艺学综合性实验对氨基苯磺酰胺磺胺的制备

制药工艺学开题报告

题目：

磺胺的制备及工艺条件考察

学生：

学号：

25

院（系）：

生命科学与工程学院

专业：

制药工程

指导教师：

2011年3月12日

制药工艺学实验开题报告

一·实验题目：

磺胺的制备及工艺条件的考察

1.1磺胺及磺胺类药物简介

1.1.1发展历程:

磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到了控制。

同时它的作用机制的阐明为药物研究提供了新的思路——代谢拮抗。

早在1908年，磺胺就被合成，但当时仅作为合成偶氮染料的中间体，无人注意到它的医疗价值。

直到1932年Domagk发现了百浪多息，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一病例，引起了世界范围的极大兴趣。

令人奇怪的是“百浪多息”只有在体内才能杀死链球菌，而在试管内则不能。

而由于乙酰化是体内代谢的常见反应，因此推断百浪多息在体内代谢成磺胺，而产生抗菌作用。

然后证明磺胺在体内外均有抑菌作用。

从此之后，磺胺名字很快在医疗界广泛传播开来；磺胺类药物的研究工作发展极为迅速。

1937年制出“磺胺吡啶”，1939年制出“磺胺噻唑”，1941年制出了“磺胺嘧啶”……至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物，并有20余种作为合成抗菌药在临床上使用。

磺胺类药物在细菌性传染的化学治疗上，有卓越的功效。

它的发现以及随之而来的一系列新的磺胺药物合成上的研究成果，是医疗事业上一件有极重要意义的事。

人类依靠了磺胺类药物，在与病菌作战中，取得过空前的胜利。

许多严重的危机人们生命安全的疾病，诸如产褥热、丹毒、猩红热、败血症以及肺炎、骨髓炎、流行性脑膜炎、细菌性痢疾和各种创伤传染及眼耳鼻喉等的化脓性传染等，都纷纷低头；它的治疗功效，在化学治疗学上，写下了光辉的一页。

1.1.2磺胺（对氨基苯磺酰胺）

【结构式】：

【化学名】对氨基苯磺酰胺

【中文通用名称】磺胺

【英文通用名称】Sulfanilamide

【其他名称】磺酰胺、对苯胺磺酰胺、对磺酰胺苯胺。

【性状】从乙醇水溶液中析出者为白色叶片状结晶或结晶性粉末，无臭，味先微苦而后甜，遇光变色。

相对分子质量172.22。

相对密度1.08。

熔点165～166℃。

不溶于苯、乙醚、氯仿，溶于水（g/l）：

10℃时2.6、25℃时7.5、40℃时17.0、60℃时40.0、100℃时477，也溶于乙

醇，每37ml乙醇可溶1g，每5ml丙酮可溶1g，溶于甘油、丙二醇，溶于盐及氢氧化钠（钾）溶液，磺胺水溶液石蕊试纸呈中性。

【药物功效】本品为磺胺类药物中毒性较低者，对婴儿、妊妇、产妇及月经期间均可应用，但不得大量服用。

对溶血性链球菌感染（丹毒、产褥热、扁桃腺炎）、尿道感染（淋病）等均有效;也是合成其他磺胺类药物的中间体（如磺胺脒、磺胺甲嘧啶及磺胺甲氧嗪等）。

现在磺胺药物用

的很少，主要用于降糖和利尿。

与抗菌增效剂联用制成复方新诺明，抗菌效果增强十倍至几十倍。

【药理作用】属于广谱慢效抑菌药，通过干扰敏感的叶酸代谢而抑制其生长繁殖。

该类药物与对氨苯甲酸发生竞增争性抑制所致，对氨苯甲酸是对磺胺类药物敏感的细菌合成叶酸的必须物质，有了叶酸才能逐步合成核酸，直至综合成核蛋白，以保证细菌的生长繁殖。

细菌在利用对氨苯甲酸合成叶酸的过程中，对氨苯甲酸需要与细菌体内二氢叶酸合成酶相结合。

磺胺类药物因化学结构与对氨苯甲酸相似，故亦能与细菌利用对氨苯甲酸的此种酶相结合，于是发生争夺细菌的这种酶，以致细菌不能利用对氨苯甲酸合成叶酸，导致核蛋白不能合成。

二·实验方案

2.1确定药物合成的工艺路线

2.1.1工艺路线的比对

（1）由乙酰苯胺制得：

经典反应以苯胺为原料，经过乙酰化、氯磺化、氨解、水解再酸化而得。

具体反应：

其中，乙酰苯胺由苯胺（新制）经乙酰化而得。

（2）由苯氨基甲酸甲酯制得：

仍是经过氯磺化、氨解、水解而得。

反应原理与上述过程相似。

具体反应：

其中，苯氨基甲酸甲酯的制备：

据文献介绍，上述两种方案国内单位均有用到。

国外资料上则有很多介绍后种方法。

利用苯氨基甲酸甲酯制得磺胺的主要优点避免使用醋酐，醋酐属于管制试剂是可以解决醋酸供应的不足，而光气在化学工业比较发达的地区，是成本低廉且容易获得的。

在中间体处理和成品收率方面第2种方案都较第1种好。

然而制备苯氨基甲酸甲酯必须消耗相当量的甲醇，且用到了有剧毒的光气，对人身是有伤害的。

这就要求有较优的甲醇回收的装备，否则大量甲醇蒸气散入空气中，既造成浪费又有碍于工业生产的安全卫生。

（3）由二苯脲制得：

由二苯脲经氯磺化、氨解、水解三步反应制得。

具体反应：

其中，二苯脲的制备：

制备二苯脲是要用到有剧毒的光气的，会对人有伤，应避免使用。

（4）由二苯脲合成的改进法：

据文献介绍，上述反应后的氨化产物要经过吡碇溶解，脱色，再用热水处理，或用氢氧化钠溶解，盐酸酸化才进行下一步水解反应。

改进后的方法述氨化产物不经提纯，直接水解，简化了操作，总收率由45％一50％提高到65．7％，同时，对二苯脲的合成工艺进行了改进。

上述方法需用大量的醇或苯胺作为溶剂，本法革掉了溶剂，同时加入少量锌粉，采用氮气保护，以防高温下苯胺被氧化．且收率达到94．5％。

具体反应：

同时，该方法制备二苯脲摒弃了光气，虽然在化学工业发达的地方光气的供应不是问题，但光气本身的剧毒性是必须考虑的,应避免使用。

因此，3法不如4法。

但该法用尿素和苯胺合成二苯脲这一步骤时，通入氮气保护，实验更为精细严谨，但是对设备及操作人员的要求较高。

而且反应要求1h后，升至190℃，5h后，达240℃，继续反应1h……反应加热的温度过高时间过长，能耗太大。

（5）氯苯法:

以氯苯、三氧化硫、氯化亚砜、氨水为原料，进行磺化、酰氯化反应和胺化反应，

得到产品对氨基苯磺酰胺。

据文献报告，该反应产品含量达到99.2%。

具体反应：

该法由氯苯制得对氨基苯磺酰胺的途径看似比前几种方法较简捷，而且产物中二氧化硫、氯化氢均为气体，因此反应产物易于分离纯化。

但在磺化酰氯化反应需要四口烧瓶，装置过于繁琐复杂；而且制备对氯苯磺酰胺中间体时，要求在四口瓶中加入浓氨水，搅拌下滴加酰氯化反应液，滴加温度控制在l0C以下，时间l.5h,之后升温至40~42C保温2h。

在粗磺胺的制备时要在钛材高压釜中进行，对设备和人员的操作要求够高。

由于反应所产生的气体均有一定的毒性、刺激性，因此要求反应尾气吸收完全，以防造成环境污染。

2.1.2工艺路线的选择综合上述工艺路线比对、分析，选择第1条合成路线。

2.2合成方案

醋酐乙酰化

2.2.1.工艺路线：

氯磺化

水解

氨解

苯胺乙酰苯胺对乙酰氨基苯磺酰氯

水解

氨解

对乙酰氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺

（1）装置图：

苯胺新制——减压蒸馏

氯磺化反应

（2）主要试剂、中间产物及产物的物理常数

试剂名称

性状

分子量

（M）

密度

（d）

熔点

（mp/℃）

沸点

（bp/℃）

溶解度

水

乙醇

乙醚

苯

硝基苯

淡黄色透明油状液体，有苦杏仁味

123.11

1.20

（水）

5.7

210.9

不溶

溶

溶

溶

苯胺

无色或微黄色油状液体，有强烈气味

93.12

1.02（水）

-6.2

184.4

微溶

溶

溶

溶

醋酸酐

无色透明液体，有刺激气味，其蒸气为催泪毒气

102.09

1.08

（水）

-73.1

138.6

—

溶

溶

溶

乙酰苯胺

白色有光泽片状结晶或白色结晶粉末，在水中重结晶析出呈正交晶片状

135.17

1.22

（15/4℃）

114.3

305

微溶

溶

溶

溶

氯磺酸

无色或淡黄色的发烟液体，有刺激性臭味

116.52

1.753

-80

151-

152

—

溶

溶

溶

对氨基苯磺酰胺

白色颗粒或粉末状晶体。

无臭，味微苦

172.22

1.08

164.5～166.5

—

微溶

微溶

易溶

混容

（3）主要试剂规格及用量

试剂

规格

分子量（M）

用量

备注

g

mL

mol

理论

实际

硝基苯

化学纯

123.11

剧毒

Fe粉

化学纯

55.85

苯胺

化学纯

93.13

4

剧毒

醋酸酐

分析纯

102.09

6

刺激性极强管制试剂

乙酰苯胺

化学纯

93.13

5

氯磺酸

化学纯

116.5

20

腐蚀性极强

2.2.2工艺考察

对乙酰氨基苯磺酰胺主要用于合成磺胺类药物，其传统生产工艺是以乙酰苯胺为原料，经氯磺化得对乙酰氨基苯磺酰氯，产品收率80．00％，再经氨解反应得最终产品．据文献描述，以苯胺为原料，用醋酐为乙酰化剂合成了乙酰苯胺，在氯磺化过程中，以四氯化碳为溶剂，在反应后期加入干燥的氯化钠，产品收率明显提高，废弃物排放量减少，在氨解反应中，反应温度由5℃提高到了13℃，节省了能源，方便了生产。

（1）确定工艺的影响因素、水平

据文献中实验描述，可确定出工艺的三个影响因素：

温度、原料配比（氯磺化反应过程中加入氯化钠有利于对乙酰氨基苯磺酰氯的生成）、反应时间

（2）因素水平表

因素

原料配比

n（乙酰苯胺）：

n（氯磺酸）：

n（氯化钠）A

反应温度

B

反应时间

C

1

1.0：

4.0：

0.2

50℃

1.5h

2

1.0：

4.3：

0.4

55℃

2.0h

3

1.0：

4.6：

0.6

60℃

2.5h

（3）正交试验表

正交表

试验号

A

B

C

1

1

1

1

2

2

1

2

3

3

1

3

4

1

2

2

5

2

2

3

6

3

2

1

7

1

3

3

8

2

3

1

9

3

3

2

正交方案试验表

实验号

水平组合

n（乙酰苯胺）：

n（氯磺酸）：

n（氯化钠）

反应温度（℃）

反应时间（h）

产率（%）

1

A1B1C1

1.0：

4.0：

0.2

50

1.5

2

A1B2C2

1.0：

4.3：

0.4

55

2.0

3

A1B3C3

1.0：

4.0：

0.2

60

2.5

4

A2B1C2

1.0：

4.3：

0.4

50

2.0

5

A2B2C3

1.0：

4.3：

0.4

55

2.5

6

A2B3C1

1.0：

4.3：

0.4

60

1.5

7

A3B1C3

1.0：

4.6：

0.6

50

2.5

8

A3B2C1

1.0：

4.6：

0.6

55

1.5

9

A3B3C2

1.0：

4.6：

0.6

60

2.0

三·产物定性定量方法

定性分析方法：

紫外吸收光谱：

紫外最大吸收波长在257nm和313nm处。

TLC：

在氯仿、正丁醇、石油醚（1：

1：

1）系统为展开剂时，Rf值为0.34