炎症与胰岛素抵抗关系研究概况.docx

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炎症与胰岛素抵抗关系研究概况

炎症与胰岛素抵抗关系研究概况

　　【关键词】炎症；胰岛素抵抗；综述

胰岛素抵抗是指胰岛素的外周组织及靶器官或靶组织，主要是肝脏、脂肪组织、骨骼肌对胰岛素的敏感性及反应性降低，致正常量的胰岛素产生的生物学效应低于正常水平。

IR是2型糖尿病发病中的主要环节，但形成IR的机制复杂，虽然进行了大量的研究，但至今其分子机制尚未完全阐明。

近年来炎症学说备受关注，认为T2DM是一种自身免疫与慢性低度炎症性疾病，其中，炎症导致胰岛素抵抗是关键因素。

1炎症来源

胰岛素抵抗是一种慢性非特异性炎症，这种炎症由先天免疫所介导，由炎症因子、免疫系统及脂肪组织所共同参与。

目前，胰岛素抵抗所涉及的炎症因子主要包括：

①炎症细胞：

单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等，还有近年来随着脂肪因子的不断被发现，认识到脂肪组织不仅是供能量贮存的器官，而且由于同巨噬细胞具有共同来源，也是一种炎症细胞。

②细胞因子：

TNF-α、IL-1、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1、蛋白纤溶酶原激活抑制物-1、细胞间黏附因子等。

③急性反应蛋白：

主要由肝细胞产生，如CRP、纤维蛋白原、血清淀粉样A蛋白、α-酸性糖蛋白等。

④脂肪细胞因子：

脂联素、抵抗素及瘦素等。

2炎症与胰岛素抵抗的相关性

TNF-α可由多种细胞如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞及肥大细胞等产生、分泌，近来研究表明非免疫细胞如脂肪细胞、骨骼肌细胞也具有合成与分泌GTTNF-α的功能。

TNF-α的生物学效应是通过与细胞膜上的受体结合后实现的，通常认为是由TNF-R1介导的。

TNF-α在胰岛素抵抗形成具有重要作用。

在肥胖与IR的啮齿动物模型中，脂肪组织中的TNF-α水平是升高的。

在饮食诱导加遗传性肥胖的小鼠模型中，其小鼠存在有TNF-α信号遗传缺陷，但能显着改善胰岛素受体信号转导能力，改善胰岛素敏感性[1]。

以及在一些动物模型中，用可溶TNF-α受体中的TNF-α之后，发现可使胰岛素信号转导增强，从而提高胰岛素敏感性。

国内也有研究探讨了T2DM患者中TNF-α与胰岛素抵抗的关系，结果显示TNF-α水平在患者中明显升高，是胰岛素抵抗中的重要的危险因素之一，它能加重患者的胰岛素抵抗。

以下证据均证明了TNF-α与肥胖、IR及T2DM三者之间直接相关。

CRP为急性期反应蛋白，主要由肝细胞在前炎性细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6等刺激下所分泌的炎症介质。

研究认为在T2DM患者中，CRP呈低度的慢性炎症，并且是T2DM患者独立的危险因素。

同时在一项日本的前瞻性研究中，也证实了在排除多项混杂因素之后，随着hsCRP含量的增加，发生糖尿病的风险显着提高，可成为T2DM发生的预测因子。

IL-6主要来源于单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、T细胞等，活化的单核细胞是其主要来源。

脂肪细胞也可分泌，人体总IL-6的30%来自脂肪组织，故肥胖产生的IL-6可明显增加。

国内一项研究表明，在T2DM肥胖中，存在更严重的胰岛素抵抗，IL-6水平显着升高，IL-6与胰岛素抵抗指数、BMI、颈动脉中层厚度成正相关，在用TZDs治疗后，患者中胰岛素抵抗、IL-6水平明显改善，特别是在肥胖组中，说明了IL-6参与了T2DM胰岛素抵抗的发生。

李伟民研究也证实了IL-6与胰岛素抵抗相关，并且在控制了BMI、体脂含量后，IL-6仍然于ISI相关。

3胰岛素信号转导通路

胰岛素与靶细胞的胰岛素受体结合导致受体激活，然后启动细胞内的信号转导通路，产生一系列细胞内转导分子与酶促级联反应，将信号在胞内逐级传递并放大，最终将信号传至靶器官而产生一系列生物学效应。

胰岛素信号传导通路主要有两条：

A.IRS-1-PI3-K-PKB/Akt途径：

①胰岛素与IR结合，激活IR的酪氨酸蛋白激酶。

②PTK除使IR自身磷酸化，还使胰岛素受体底物酪氨酸残基磷酸化，主要为IRS-1，③IRS是一种接头蛋白，IRS磷酸化的酪氨酸残基可与胞内中含有肉瘤同源区段2蛋白质结合，磷脂酰肌醇-3激酶含有SH2，与IRS-1结合后，PI3-K磷酸化。

④PI3-K活化蛋白激酶B或Ser/Thr蛋白激酶Akt，该途径主要是调节糖原、脂肪与蛋白质合成。

B.经促分裂原活化蛋白激酶途径：

胰岛素与IR结合，激活的PTK通过接头蛋白与鸟苷酸交换因子SOS、Ras形成复合物，活化的Ras-GTP启动了Ras-Raf-MAPK途径，该通路主要与细胞的增殖分化相连。

4炎症致胰岛素抵抗的分子机制

IR或IR后缺陷都可导致胰岛素信号转导障碍，使靶细胞对胰岛素的敏感性及反应性降低产生胰岛素抵抗，研究表明对于大多数T2DM患者，靶细胞的IR后通路传导障碍是导致胰岛素抵抗主要机制。

炎症干扰了IR受体后信号转导通路IRS-1-PI3-K-PKB/Akt途径是致胰岛素抵抗主要分子机制。

炎症介质通过诱导IRS-1丝氨酸与苏氨酸残基磷酸化，IRS-1丝氨酸307磷酸化不仅影响到IRS-1与胰岛素受体的相互作用，而且抑制了IRS-1正常的酪氨酸残基磷酸化，减弱了IRS-1激活其下游的PI3-K磷酸化过程，减少了骨髂肌细胞、脂肪细胞葡萄糖转运体的表达，从而降低了胰岛素的生物功能，使得胰岛素在外周组织中不能被充分利用，最终导致IR的发生。

同时，研究发现炎症介质还能导致IRS-1降解。

因此IRS-1Ser/Thr磷酸化则是炎症致胰岛素信号转导障碍的关键所在。

目前在炎症致胰岛素抵抗信号转导障碍方面研究较多的有3条途径，包括IKK/NF-kBJNK、SOCS-3。

　IKK/NF-κB途径

IKK为NF-κB抑制因子激酶，在正常情况下，NF-κB与抑制因子I-κB结合，以无活性的形式在与胞浆内，但在炎症状态时，炎症介质刺激IKK活化，使得NF-κB与Ⅰ-κB解离进入细胞核内，调节炎症介质的基因转录与蛋白合成，产生炎症反应。

同时IKK还是Ser激酶，可使IR与IRS-1Ser磷酸化，阻碍IRS-1正常的酪氨酸磷酸化。

　JNK途径

c-Jun氨基末端激酶也是一种Ser激酶，可使IRS-1Ser磷酸化，影响IRS-1正常的酪氨酸磷酸化，阻碍了胰岛素信号转导产生胰岛素抵抗。

　SOCS3途径

细胞信号抑制因子能被许多细胞因子刺激表达，是作为负相调节蛋白下调细胞因子信号转导。

SOCS家庭包括8个成员，共同特点是在中心有SH2区，C末端有SOCS盒，SOCS蛋白SH2区能直接与JAK酪氨酸磷酸化位点或活化的细胞因子受体结合，抑制信号转导。

在SOCS家庭中，研究较多的是SOCS3，在介质胰岛素抵抗中扮演着重要的作用。

TNF-α能使肥胖小鼠白色脂肪组织的SOCS表达持续上调，反之，在TNF-α受体缺失的ob/ob小鼠中，白色脂肪组织的SOCS3表达是降低的，胰岛素敏感性得到改善。

同时，如果SOCS3表达不足，能阻断TNF-α对胰岛素信号转导的抑制，这可能是大大抑制了TNF-α对IRS1和IRS2蛋白降解。

5抗炎治疗改善胰岛素抵抗

随着胰岛素抵抗的炎症学说被大家认可，抗炎成为治疗胰岛素抵抗，降低血糖的新的治疗方向。

研究证实，具有抗炎作用的中药或西药，具有不同程度的改善胰岛素抵抗的作用。

　　　中药治疗

糖尿病属祖国医学“消渴”范畴，其病理基础为气阴不足、脾肾双亏、阴阳两虚兼有燥热、湿热、血瘀等实邪，在临床运用中，多根据中医理论遣方组药，中药复方可通过抗炎达到改善胰岛素抵抗，提高胰岛素的敏感性，降低血糖的目的。

范冠杰[10]运用以健脾补肾，养阴清热为组方原则的补肾降糖方，观察对T2DM相关炎症因子的影响，经过4周治疗，治疗组的FINS、IL-6、TNF-α、CRP含量较治疗后均显着下降，ISI明显升高，且优于对照组，提示补肾降糖方能改善胰岛素抵抗，其作用机理可能是通过调节炎症因子的产生，抑制炎症反应有关。

张红敏[11]以自发性糖尿病动物模型GK大鼠作为研究对象，观察益气养阴、清热生津、活血化瘀为组方原则的参芪复方对炎症标志物的影响，探讨其作用机理，结果显示，参芪复方低剂量、高剂量组的CRP、TNF-α含量的显着低于模型组，且NF-κBp65的表达与活性均降低，提示参芪复方通过降低NF-κBp65的表达与活化来降低炎症因子。

刘得华[12]针对76例阴虚热盛的T2DM患者，在常规治疗基础上加用黄连阿胶汤，疗程1月，结果为治疗组的血糖、血糖、CRP均明显低于对照组，有显着性差异，提示黄连阿胶汤具有较好的降糖，改善胰岛素抵抗，其机理可能与抗炎有关。

高树荣[13]采用益气养阴为主，配合泻热化瘀的芪连汤治疗T2DM，治疗组在降糖药基础上加用芪连汤，经4周治疗，治疗组的胰岛素、C肽、IL-6、TNF-α、CRP比治疗前明显下降，且优于对照组，提示芪连汤通过降低炎症因子改善胰岛素抵抗。

　西药治疗

目前具有抗炎作用的西药包括双胍类、噻唑烷二酮类、他汀类、肾素血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等，随着这些药的抗炎机理被认识，它们被越来越多的运用到改善胰岛互抵抗，预防糖尿病发生中。

　双胍类在临床中被常用于肥胖型糖尿病患者，可通过降低体重，减少肝糖输出和增加外周组织对葡萄糖的利用率，改善胰岛素抵抗。

研究发现双胍类药物不仅改善胰岛素抵抗，同时也有抗炎作用。

　噻唑烷二酮类它作为PPARγ选择性配体，主要通过与PPARγ结合后从转录水平参与机体糖、脂肪代谢，增加外周组织对葡萄糖的摄取，降低游离脂肪酸，因而改善胰岛素抵抗，被视为胰岛素增敏剂。

研究发现TZDs具有抗炎作用，能抑制巨噬细胞活化，降低巨噬细胞和单核细胞中炎症因子的释放和表达。

在活体试验中，用TZDs治疗能降低单核细胞表达的NF-κB含量，同时增加IκB含量而发挥抗炎活性[14]。

还能抑制TZDs诱导的JNK活化。

匹格列酮能抑制TZDs所诱导的SOCS3水平[15]。

在一项动物炎症模型中，也证实了罗格列酮具有潜在的抗炎活性，其分子机制可能为刺激糖皮质激素受体核易位，抗炎活性能被GR拮抗剂Ru486逆转[16]。

　他汀类他汀类药物属羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，传统用于降血脂治疗，但目前研究证实了他汀类药物不仅能改善血脂水平，而且还具有抗炎作用。

它能降低CRP、IL-6、TNF炎症因子的水平，这些炎症介质在胰岛素抵抗以及心血管疾病发展中起到重要作用。

研究发现他汀类药物可能通过抑制炎症过程中重要的调节蛋白，即NF-κB来发挥抗炎活性，从而达到以改善胰岛素敏感性的目的。

　肾素血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂血管紧张素Ⅱ是一种促炎因子和促氧化剂，主要与其受体AT1R结合，使炎症因子如IL-8、MCP-1表达上调，ACEI类药物不仅降低AT1R的表达，而且还通过下调NF-κB活性来降低AngⅡ诱导的单核细胞的IL-8、MCP-1表达。

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